Eficacia y seguridad de heparina de bajo peso molecular en hemodiálisis

Víctor Koga Cotillo*, Boris Medina Santander**, Gregorio Chanamé Carpio*** Ernesto Valencia Valz***, Jenny Fernández Vígil.

RESUMEN

La anticoagulación en hemodiálisis está dirigido a prevenir la trombosis en el circuito con el riesgo de hemorragia en el paciente. Una variedad de métodos se han utilizados para minimizar el riesgo de hemorragia. La heparina de bajo peso molecular (enoxaparina) ha sido usada como anticoagulante en hemodiálisis con resultados favorables.

Se analiza el comportamiento de la enoxaparina usada en 47 hemodiálisis a la dosis de 1 mg/kg. Siendo administrada al inicio de la diálisis por la línea arterial.

Todos los pacientes fueron evaluados siguiendo las determinaciones de: hematocrito, plaquetas, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTP); a] inicio y 4 horas después de diálisis. También se evaluó la presencia y dimensiones de fibrina y coágulos en el circuito extracorpóreo y el volumen residual del dializador al finalizar la diálisis. Así como el tiempo de compresión de la fístula arteriovenosa.

Se encontró que con el uso de Enoxaparina se alteró el TP (13.13 ± 0.5 ves 13.75 ± 1.01, t=3.43, P=0.001) y el TPT (30.38 ± 4.11 ves 35.06 + 4.00, t=8.24, P=0.000).

Se observó depósitos de fibrina en 40.42%, siendo este >3 mm. En 4.25% de estos. La presencia de coágulo en 14.88% (<5 mm 8.5%; 5 - 10 mm. 4.25%; > 10 mm 2.13%). Con una variación del volumen <5% del dializador en 8.5% de las hemodiálisis (85.14 ± 18.02, t=1.26, P=0.25). El Tiempo de compresión en arteria X: 8.54' rango 5'-10' y en vena X: 4.00' rango 3'-5'. No se encontró evidencia de complicaciones hemorrágicas ni alteración en el número de plaquetas. Se concluye que la enoxaparina es una buena alternativa como anticoagulante en hemodiálisis.

SUMMARY

Anticoagulation is indicated for prevention of trombotic complications related to hemodyalisis therapy. Several methods have been employed for this purpose, having hemorrhage as a consequence of excessive anticaogulation. Low molecular weight heparin (enoxaparin) has been used as anticoagulant in hemodyalisis with good results.

We evaluated effects of enoxaparin on 47 patients in which hemodyalisis was perfomed.

The dose was 1 mg/kg. It was administered at the beginning of dyalisis and throug arterial line. Hematocrit, platelet count, protrombin time (PT), partialtrornboplastin activated time (PTAT) was perfomed at the beginning and 4 hours post-dyalisis. We also evaluated presence and dimensions of fibrin and coagulus iin extracorporeal circuit and the residual volurne of the dialisator at the end of the procedure. Time of compresions of arteriovenous fistula was also measured.

Our results showed that with Enoxaparin, PT was alterated (13.13 + 0.5 vs. 13.75 + 1.01 (t=3.43 and p=0.001), PTAT (30.38 + 4.11 vs. 35.06 + 4.00) (t=8.24 and p=0.000).

We observed fibrin depositts in 40.42% cases, greater than 3mm in 4.25% of these. The presence of coagulus was detected in 14.88% cases (<5mm 8.5%, 5-10 mm 4.25%, > 10 mm 2.13%). Volume variation was less than 5% of dialisator in 8.5% of cases (85.14 + 18.02) (t=1.26; p=0.25). The meantime of arterial compresion was 8.54 minutes (range 5-10 minutes) and venous cornpresion mean was 4 minutes (range 3-5 minutes). There was no evidence of hemorrhage nor platelet count alterations.

We concluded enoxaparin as safe good alternative as anticoagulant as in hemodyalisis wards.


La Hemodiálisis crónica ha probado ser un tratamiento eficaz para la insuficiencia renal crónica (IRC) en fase terminal (1,2) ya sea como terapia de mantenimiento permanente o como tratamiento mientras se instaura otro tipo de modalidad (Diálisis peritoneal continua ambulatoria o Trasplante Renal) (3). Hemodiálisis esta asociada a efectos no deseables, causadas por interacción entre los elementos sanguíneos y membranas de hemodiálisis, como desencadenar la activación de la coagulación por la vía intrínseca de la sangre (4,5,6,7). La práctica clínica de la hemodiálisis requiere de una anticoagulación eficaz, para lo cual el fármaco de elección ha sido durante mucho tiempo la heparina estándar o heparina sin fraccionar, que se obtiene de la mucosa intestinal de cerdo o de pulmón de bovino; que consiste en una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos, con un peso molecular medio de aproximadamente 20,000 daltons unido a una proteína central. La eliminación de esta proteína y la degradación de las cadenas determinan una mezcla heterogénea de fragmentos con efecto anticoagulante (8,2,9,10) pudiendo presentar numerosos efectos adversos como hemorragias (4,8,9), trombocitopenia (11, 12), Osteopenia (13), alteraciones del metabolismo lipídico (9,14) y reacciones alérgicas (9).

La prevención de la coagulación del circuito extracorpóreo en hemodiálisis está dirigido a los dos problemas principales: trombosis en el circuito y hemorragia en e paciente (15). El sangrado es la complicación común en Insuficiencia renal y la mayor causa de morbilidad y mortalidad de pacientes con uremia (4, 17,18).

Una variedad de métodos han sido emprendidos para minimizar el riesgo de hemorragia:
a)    Hemodiálisis sin heparina,
b)    Heparinización mínima,
c)    Heparinización regional,
d)    Citrato de sodio, y
e)    prostaciclina (3,4,9,15).

Todos estos métodos se asocian a numerosos problemas, la heparina de bajo peso molecular (Enoxaparina) cuyo peso molecular promedio es 4,000 daltons presenta una alta afinidad con la antitrombina III y no tiene, efecto sobre la función plaquetaria, difiere de la heparina sin fraccionar y de otras heparinas de bajo peso molecular en que posee un doble impacto en la cascada de la coagulación, inhibe la protrombina e inactiva la propia trombina (19, 20,2 1).

Es así, como debido a las experiencias clínicas del uso de heparinas de bajo peso molecular (Enoxaparina) en diálisis; especialmente en aquellos pacientes con alto riesgo hemorrágico, se observaron resultados satisfactorios y bajos índices de complicaciones relacionados con la anticoagulación, demostrando su eficacia y seguridad (22,23,24,25,26). Teniendo en cuenta estos reportes y la posibilidad de obtener resultados similares, el presente estudio tuvo como objetivo comprobar la eficacia y seguridad de heparina de bajo peso molecular en los pacientes en programa de hemodiálisis y pacientes con alto riesgo de sangrado y hemodiálisis.

MATERIAL Y MÉTODOS.

Se estudiaron prospectivamente 8 pacientes, 6 del sexo masculino y 2 del sexo femenino con Insuficiencia Renal crónica, durante 47 HD consecutivas con HBPM (Enoxaparina). 03 HD fueron realizadas en pacientes post-trasplante renal inmediato que requirieron apoyo dialítico. Duración de la Hemodiálisis 4 horas. Los dializadores usados fueron nuevos, de membranas bicompatibles (Polisulfona). El dializado utilizado fue bicarbonato más ácido acético.

La dosis de Enoxaparina empleada fue de 1 mg/Kg. Peso; siendo administrada al inicio de la diálisis por la línea arterial. Se utilizaron máquinas Baxter 1550-SPS, a un flujo de sangre de la bomba promedio de 290.5 ml/min. (250 a 300 ml/min.), el flujo del dializado a 500 cc/min. El pH del dializado oscilo entre 7.1 y 7.48, y la temperatura promedio usada fue de 36.5°C.

En los pacientes el efecto anticoagulante fue evaluado siguiendo las determinaciones de: Hematocrito (Hto), Plaquetas (Plq), Tiempo de Protrombina (TP), Tiempo de Tromboplastina (TPT). Al inicio de la diálisis y 4 horas después. Para evaluar las complicaciones trombóticas se tomaron los siguientes parámetros:

a) Presencia y dimensiones de fibrina en la trampa de aire, evaluada en forma horaria y graduada de acuerdo a la siguiente escala: <1 mm = 1 +; fibrina entre 1-3 mm =2+; fibrina >3 mm = 3+.
b) Presencia y formación de coágulos en el circuito extracorporeo graduado de acuerdo a la siguiente escala:
No coágulos = 0; coágulos < 5 mm = Pequeño (S), coágulos de 5-10 mm = Mediano (M), Coagulo > 10 mm = Grande (L).
c) Volumen residual del dializador al finalizar la diálisis.

La evaluación de las complicaciones hemorrágicas de la anticoagulación se realizó mediante el tiempo de compresión de la fístula arteriovenosa para cohibir el sangrado post-diálisis. Así como episodios de sangrado en cada paciente.

EL análisis estadístico se realizó mediante la prueba de t de student, los resultados se expresan como promedios y desviación estándar. La diferencia se consideraron estadísticamente significativas cuando el valor de p < 0.005. También se uso el test de Wilcoxon para verificar estadísticamente los cambio en la evaluación de diferencias de las plaquetas.

RESULTADOS.

El cuadro N.°1 muestra los siguientes resultados: el Hematocrito pre-diálisis 21.48 +/- 2.55, e l hematocrito post-diálisis 22.31 +/- 2.40. La variación entre el hematocrito pre y post diálisis fue significativa (p = 0.000). Esto ocurre probablemente debido al aumento del volumen corporal total pre-diálisis que disminuye después del procedimiento dialítico.

EL número de plaquetas pre-diálisis fue 256000 +/- 53976, el valor post-diálisis fue 227100 +/46006. La variación no fue significativa (p = 0.0779).

En el cuadro N.°21 se observó el TP pre-diálisis 13.13 +/- 0.5, cl post-diálisis 13.73 +/-1.01 siendo la variación significativa (p = 0.00 1). El TPT pre-diálisis fue 30.38 +/-4.11, y el TPT post- diálisis fue 35.06 +/- 4.00 siendo significativa su variación (0.000).

El cuadro N.°3, se observa los depósitos de fibrina en 19 HD (40.42 %). La distribución fue: < 1 mm = 12 HD (25.54 %); de 1-3 mm = 5 HD (10.63 %); y > 3 mm = 2 HD (4.25 %).

En el cuadro N.°4, se muestra la formación de coágulos, la cual fue: 7 HD (14.88 %) del total de diálisis realizadas, presentándose: < 5 mm = 4 HD (8.5 %); de 5-10 mm = 2 HD (4.25 %); > 10 mm = 1 HD (2.13%).

Cuadro N.°5 muestra el tiempo de compresión de la fístula A-V que osciló entre 3 y 10 minutos. No se registraron episodios hemorrágicos en los pacientes en estudio.

En el cuadro N.°6 se aprecia el porcentaje de variación del volumen del dializador el cual resultó inferior del 5 % en un 8.5 % de las hemodiálisis.

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio muestran que la HBPM (Enoxaparina) a la dosis de 1 mg/kg peso administrada al inicio de la sesión de diálisis en dosis única, es una alternativa en el manejo anticoagulante de pacientes en hemodiálisis, ya que ninguno de los sujetos en este estudio presentó coagulación de las líneas o filtros del equipo, ni se presentaron episodios hemorrágicos posteriores. En la trombosis extracorporeas de capilares y líneas se han descrito tres factores que incrementan esta: pH bajo del dializado, flujo de sangre lento, y elevación del hematocrito con aumento de la viscocidad sanguínea. Los dos primeros factores se mantuvieron constantes en este estudio al igual que cl tiempo de diálisis. Se observó el incremento del hematocrito post-diálisis con respecto al pre-diálisis, probablemente debido al aumento del volumen corporal total pre-diálisis el cual disminuye al finalizar el procedimiento. En nuestro estudio no se observó variación significativa del número de plaquetas, ya que la HBPM no interactúa con las plaquetas.

Nos llama la atención la variación significativa del TP y TPT. Cabe mencionar que el TP se encontró alargado en el 38.29% (18 HD); que se incrementó hasta 53.19% (25 HD) al finalizar la sesión. Correspondiendo el 31.90 % (15 HD) a 2 pacientes, con diagnósticos de IRCT además uno con Brucellosis en tratamiento y otro con Síndrome Nefrótico post-trasplante renal secundario a GMNFS.

El TPT se encontró incrementado en el 10.63 % (5 HD) al iniciar la diálisis, aumentando hasta un 46.80 % (22 HD) al finalizar; de las cuales cl 23.40 % (11 HD) se presentó en el paciente con diagnóstico de IRCT con Brucellosis. Estos resultados de TP y TPT alterados puede ser debido a las enfermedades concomitantes o por efecto de la utilización crónica de la heparina estándar que mantiene un efecto coagulante duradero que no deja normalizar el TPT antes de cada sesión de HD (3).

En términos de eficacia antitrombótica, todas, las sesiones programadas, no presentaron coagulación en el circuito y tampoco requirieron de nueva dosis de HBPM. Siendo estos resultados similares a los observados en otros estudios (15,21,22).

El volumen final de los dializadores no se vio alterado, lo cual no afecta el reuso de los filtros.

El incremento del reuso del dializador incrementa la heparinización con heparina estándar y aumenta el riesgo de sangrado de los pacientes (26).

Las complicaciones cardiovasculares en pacientes con IRCT, son descritas por dos diferentes mecanismos: Arterioesclerosis y Ateroesclerosis. Infarto de Miocardio y eventos Cerebro-vasculares ocupan más del 50% del total de la mortalidad de estos pacientes, y es influenciada por numerosos factores de riesgo, como Hipertensión Arterial, Intolerancia a la Glucosa, Fumador y Dislipidemia.

La Ateroesclerosis, está acelerada en pacientes con IRCT por disturbios en cl metabolismo lipídico, disfunción en las plaquetas y endotelio (27, 28, 29).

La Enoxaparina tiene una actividad lipolítica reducida y en pacientes sometidos a hemodiálisis por tiempo prolongado, mayor de 6 meses a cuatro años, su administración a reducido los valores sanguíneos de colesterol y de lipoproteínas de baja densidad (14, 27, 28, 29).

La principal ventaja de su uso es que se obvia la necesidad de monitoreo de factores de hemostasia sin perder su eficacia.


*    Servicio de Nefrología del Centro Médico Naval
**    Médico Asistente del Servicio de Nefrología
***    Médicos Residentes del Servicio de Nefrología

BIBLIOGRAFÍA.

1. Lee W. Henderson, Clark K. Colton, Cheryl A. Ford, Kinetcs of Hemofiltration II. Clinical characterization of a new blood cleansing modality, Journal of the American Society, of Nephrology 194 - 508. 1975.

2. Williain Drukker. Frank M. parsons y John F. Maher. Sustitución de la Función Renal por Diálisis. Capítulo II: Trombogénesis extracorporea y anticoagulación. 177 - 193. 1988.

3. Jesús Muñoz, Teresa Rojas, Martha Uribe. Estudio Clínico Comparativo entre Enoxaparina vs. Heparina como anticoagulante del circuito extracorporeo de hemodiálisis. Unidad de Hemodiálisis, Clínica San Pedro - ISS - Bogotá Colombia. 1991.
4. Handbook of dialysis, Second Edition. Anticoagulación. Chapter 7, 121-136. 1994

5. Stefano Aterini, Emilia Ippolito, Marcos Salvadori, Stefania Pacini, Marco Ruggiero, Marcelo Amato. Second mesanger formation altered by different dialisys membranes in human leukocites Kidney, International, Vol. 46 (1994), pp 461-466).

6. Sabina M, Baumgartner-Parzer. Ulrich I Sey Fert and Christine Mannhalter, Posible clinical effects of the interaction of hemodialysis membranes with adhesion proteins. Kidney International , Vol. 47 (1995), pp. 1115-1120,

7. William R, Clark, William L. Macias, Bruce A. Molitoris, and N.-H. Linda Wang. Plasma Protein adsorption to highly permeable hemodialysis membranes. Kidney international, Vol. 48 (1995), pp, 481- 488.

8. Wintrobe's Clinical Hematology. Disorders of hemostasis and coagulation, The diagnostic approach to the bleeding disorders. Chapter 48. Novena edición 1993.

9. Antonio Vukusich C, Cecilia Avalos S, Gelda Orellana V, Claudia      Cifuentes U, Jeanette Rivas P. y Fabiola Calderón V. Anticoagulación en hemodiálisis con dosis única de heparina de bajo peso molécula. Revista Médica de Chile 1995-741

10. Goodman. Bases Farmacológicas y terapéuticas.

11. Kanai- H; Ishi- Y; Maezawa-A; Yano-S; Naruse-T. Serotonin metabolism in patines undergoing hemodiálisis. Clin-Nephrol. 1996 apr; 45 (4): 244-9.

12. Yamamoto-S; Koide-M, Matsuo-M; Susuki-S; Ohtaka-M, Saika-S; Matsuo-T. Heparin-induced thrombecytopenia in hemodialysis patients Am-J-Kidney Dis. 1996. Jul, 28 (1): 82-5.

13. Stein-MS, Packham-DK; Ebelin-PR, Wark-JD; Becker-GJ. Prevalence and risk factor for osteopenia in dialysis patients. Am-J-Kidney-Dis. 1996 Oct; 28(4); 515-22.

14. London and Drüeke Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure. Kidney International, Vol. 51 (1997), pp. 1678-1695

15. Pouzol P, Dechelette E, Jurkowivitz C, Kuentz F, Polack B. L'enoxaparine dans la prevention de la thrombose du circuit exitracorporal de dialyse des insuffisants rénaux chroniques Rev. Med Interne 1988; 321-326.

16. Current therapy in Nephrology and Hypertension-2 Coagulation      abnormalities in Uremia. Pp 273-276 1988.

17. Jonathan Himmelfard, Diane Holbrook, Ellen McMonagle, and Kenneth Ault. Increased reticulated platelets in dialysis patients. Kidney International, Vol. 51 (1997), pp 834-839.

18. Vlachojannis. S. Tsakas E; Chinari V. Orphanos. N. Zoumbos y Ana P. Kurs. Increased endothelin - I content in the platelets of hemodialyses patients. Clinical Nephrology, Vol. 48, N.° 3, 185-190 September 1997.

19. Follea, M . Laville, N Pozet, M, Dechavanne. Pharmacokinetic studies of standar heparin and low molecular weight heparin in patients with chronic renal failure. Haemostasis 16: 147-151 (1986).

20. Juvenal Torres P., José Medina G, Luis Terán G., Consuelo Otalde R., Ana García L, Adolfo Manzo S. Estudio comparativo de la eficiencia y seguridad de Enoxaparina vs. Heparina estándar en pacientes con insuficiencia renal crónica durante hemodiálisis Nefrología Mexicana Vol. 15, Numero 2, (1994) 50-54.

21. Reach, H.E. Thébaud, C A Dupuy, H Küntzinger, A Debure, P. Fievet, G. Thoumazou, F. de Groc, D. Teboulle, S Combe, Y. Huet et C. Verhille. Optimisation de la dose d'enoxaparine dans la prévention de la coagulation des circuits d'hemodialyse; results d' une étude multicentrique Néphrologie 15,395-40), 1994.

22. Pouzol P., Polack B, Dechelette E, jurkovitz C, Cusin E Activités biologiques de I'énoxaparine en hémodialyse. Étude de doses. Journal des Maladies Vasculaires 1987; 12: 108-110,

23. Dechelette, P. Pouzol, C. Jurkovitz, F. Kuentz, B. Polack, E. Cuzin, M. Woler. Utilisation de L'énoxaparine pour l'anticoagulation du circuit extracorporel des hémodialyses a haut risque hemorragique. Journal des maladies vasculaires(París) 1987, 12. 105-107.

24. Reach, A. Debure, F. de Groc, CA. Dupuy, P. Fievet, 11, Küntziger, D Teboulle, H.E, Thebaud, G. Thoumazou, C Verhille. Anticoagulation with enoxaparin 0.5 mg/kg in 630 dialysis sessions International Journal on Haemostasis and Thombosis Reserch Abstracts 24.S1. 94

25. Ttula. Enoxaparin anticoagulation as compated to standar heparin in continous arterio-venous hemodialysis. 8th European Congress of Intensive Care Medicine Athens, Greece 18-22 October 1995.

26. Rosmery Anderson, RN; Fred Lui, MD Increased heparinization and its effect on dialyzer reuse. Dialysis & Transplantation Volumen 24, Número 8: 464 -467, August 1995.

27. Consensus. Morbidity and Mortality of Internal dialysis An NIH Consensus Conference Statement. Annals of Internal Medicine, Voluine 121, N.° 1, 62-70, July 1994.

28. Patrick S. Parfrey, Robert N. Foley, John D. Harnett, Gloria M. Kent, David Murray, and Paul E. Barre. Outcome and risk factor of isquemic heart disease in chronic uremia. Kidney international, Vol. 49 (1996), pp 1428 - 1434.

29. James; A. de Lemos and L. David Hillis. Diagnosis and Management of coronary artery disease in patients with End-Stage Renal Disease on hemodialysis. Journal of the American Society, of Nephrology, Vol. 7 N.° 10, 2044 - 2054, 1996.

Regresar