| Boletín de la Sociedad Peruana de Medicina Interna - Vol.10 Nº3 - 1997 | ||||||||
Gastropatía por antiinflamatorios
no Oscar Frisancho Velarde* RESUMEN El uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se ha incrementado en los últimos años. La relación entre AINES e injuria gastroduodenal está bien establecida. La prevalencia de úlcera gástrica y duodenal relacionada a AINES es de 15-20%; más del 50% cursan asintomáticas complicándose con hemorragia o perforación 1-3%. Las lesiones en el intestino delgado y el colon se están reconociendo con los nuevos métodos diagnósticos. Los factores de riesgo ulcerogénico son edad avanzada, uso simultáneo de tabaco, alcohol, esteroides o anticoagulantes. Los AINES dañan al tracto digestivo por efecto tópico y sistémico. El efecto tópico depende del grado de solubilidad del AINES en un medio ácido, lo que significa un estado molecular más liposoluble, facilidad para atravesar membranas y mayor daño local; en cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la Ciclooxigenasa-1, responsable de la síntesis de las prostaglandinas protectoras de la mucosa digestiva. Se revisan aspectos de profilaxis y tratamiento de las complicaciones, planteándose como alternativa profiláctica en pacientes con alto riesgo ulcerogénico y que inevitablemente necesiten AINES, el uso de los inhibidores de la bomba de protones o de los análogos sintéticos de las prostaglandinas. SUMMARY Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most widely used drugs in the world and the major limitation to the use of this compounds are the gastrointestinal tract side effects. NSAIDs frequently cause gastrointestinal injury and increasase the risk of ulcer complications. Studies in patients with rheumatoid diseases taking long term NSAIDs have demostrated an ulcer prevalence of 15-20 per cent. Both the small and large intestine are also damaged by chronic NSAIDs ingestion. The factors that appear to increase the risk of NSAID induced gastrointestinal damage include age (elderly), corticosteroid or anticoagulants intake, smoking and ulcer history. Gastric absorption and high concentrations of many NSAIDs in the gastric mucosa are pH-dependent. NSAIDs are very potent inhibitors of cyclooxigenase and therefore, disminish the syntesis of endogenous protective prostaglandins (are important for local mucus production, bicarbonate secretion, and blood flow). Therapy to prevent NSAID-associated gastrointestinal ulcerations is effective when exogenous prostaglandins (Misoprostol) or Proton Pum Inhibitors are used. INTRODUCCIÓN Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son fármacos que se caracterizan por su acción antipirética, analgésica y antiinflamatoria. Su uso se ha incrementado considerablemente en los últimos años por el crecimiento de la población de la tercera edad y el fácil acceso a ellas, aun sin prescripción médica (1) (2). Pertenecen a este grupo los salicilatos, pireazolonas, índoles y derivados (indometacina, sulindac), un grupo heterogéneo de ácidos orgánicos (diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno), oxicanos (piroxicam), ketorolaco, nimesulida, meloxicam, etc. El 25% de los reportes de efectos adversos de todos los fármacos es achacable a los AINES (3). Las principales lesiones producidas por estos fármacos están localizadas en el tracto gastrointestinal (4) (5). El 30% de las muertes producidas por úlceras complicadas fueron directamente atribuibles a los AINES (6). Estas cifras de morbimortalidad nos obligan a revisar los aspectos más relevantes de la relación de estos fármacos con el tracto gastrointestinal. EPIDEMIOLOGÍA Se calcula que aproximadamente 3 millones de norteamericanos (1 % de la población) consumen diariamente AINES (4). Del 11 al 15% de las personas mayores de 65 años ingieren AINES, lo que corresponde al 50% del total de las prescripciones. En este grupo etáreo los AINES representan el 10% de los analgésicos prescritos y el 40% de los no prescritos (7). La relación entre los AINES y la injuria de la mucosa gastroduodenal está bien establecida (1-6). La prevalencia de úlcera en consumidores de AINES alcanza el 15 al 20%; 1 a 3 % presenta complicaciones mayores como hemorragia y perforación. Cuarenta por ciento de ellos presenta gastritis erosiva y 15% duodenitis erosiva (2) (5) (6). La úlcera-AINES puede cursar asintomática y no es infrecuente que su primera manifestación sea la hemorragia o perforación. Los reportes indicaron que del 52 al 60% de sujetos asintomáticos con úlcera-AINES debutaron con hemorragia (comparado con el 25% de ulcerosos asintomáticos sin AINES) (8). Se presume que la acción analgésica y antiinflamatoria de estos productos enmascara el desarrollo de esta lesión. El riesgo de presentar úlcera sangrante en consumidores crónicos de AINES es 3 a 4 veces mayor que el de la población general; este riesgo se incrementa aún más con el uso concomitante de corticosteroides y anticoagulantes, en 7 y 12 veces, respectivamente (3) (9). La hemorragia digestiva en ancianos que reciben AINES es generalmente producida por una úlcera gástrica o duodenal, 50 y 33% respectivamente. Ancianos con pasado ulceroso tienen un alto riesgo de sangrado digestivo asociado a AINES (1) (3) (4). FACTORES DE RIESGO Antes de prescribir AINES es importante analizar los factores de riesgo de gastropatía en cada paciente. Diversos estudios han determinado que el principal grupo de riesgo es el de la tercera edad (6) (10) (11). Los ancianos no solamente están más expuestos (más prescripciones por dolencias osteoarticulares, profilaxis de trombosis, etc.), sino que son más susceptibles (12) (13). La cantidad de prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica disminuye fisiológicamente con la edad, lo que aminora su rol citoprotector (3) (14) (15). La farmacocinética de los antiinflamatorios es diferente en los ancianos (sobre todo en mujeres), su concentración se incrementa en el plasma, lo que potencia su acción sistémica (16). Estos hallazgos explican la mayor morbilidad y mortalidad por AINES en este grupo etáreo; también explica de alguna manera la susceptibilidad de las mujeres gerontes a los AINES. Otros factores de riesgo son el uso simultáneo con tabaco, alcohol, esteroides o anticoagulantes (10). Algunos estudios indican que la presencia precoz de molestias dispépticas por AINES es otro factor de riesgo. Si existe una historia previa de enfermedad ulcerosa péptica, el riesgo de hemorragia por AINES se incrementa en 14 veces (5). PATOFISIOLOGÍA Los AINES dañan la mucosa gástrica por dos mecanismos, por efecto tópico y por efecto sistémico (17) (18). Un ejemplo clásico del efecto tópico es el producido por el ácido acetil salicílico: 60 a 90 minutos después de tomar contacto con la mucosa induce la formación de una lesión petequial que evoluciona hasta configurar una erosión (19). El efecto tópico de los AINES depende del índice de disociación o pKa que tengan (el rango del pKa de la mayoría de ellos está entre 3 y 5), lo que significa que en una solución ácida aumenta la proporción de moléculas no ionizadas conocidas como zwitteriones, muy liposolubles, que pueden cruzar la membrana plasmática. Por tal razón estas drogas se concentran preferentemente en los lugares de mayor acidez como el estómago, médula renal y zonas con isquemia o inflamación (2) (6).
In vitro se ha demostrado que los AINES pueden dañar directamente a la célula epitelial, inhibiendo la glicolisis y el ciclo del ácido tricarboxílico, alterando la fosforilación oxidativa y la producción del ATP celular (2). En cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente E1, E2 e I2; por eso, también, los AINES recibidos por vía parenteral o por supositorios, pueden producir lesiones gastroduodenales (1-3). Las principales acciones citoprotectoras de las PG se caracterizan por incrementar la secreción de moco y bicarbonato, el flujo sanguíneo, la hidrofobicidad de la membrana celular y la velocidad del recambio celular (20). La inhibición de la síntesis de PG adelgaza la capa protectora, lo que decrece la gradiente de pH entre la luz gástrica y la superficie epitelial; también se altera la microcirculación submucosa, aumenta la retrodifusión transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales libres de oxígeno que son tóxicos (21) (22). Al reducirse la barrera defensiva, la secreción ácido-péptica potencia el daño producido por los AINES, acrecentando las lesiones de la pared gástrica o intestinal (6) (21). Los AINES inhiben las dos isoenzimas de la Prostaglandin Sintetasa o Ciclooxigenasa (COX). La COX-1 participa en la síntesis de las PG mucosas, en cambio la COX-2 es la forma inducible, pues se expresa en respuesta al daño tisular. La acción antiinflamatoria de los AINES depende de la inhibición de la COX-2 (1) (6) (21). Los AINES inhiben la COX plaquetaria por largo tiempo (más de 15 horas), la aspirina la inhibe irreversiblemente; esta propiedad contribuye a prolongar el tiempo de coagulación y aumenta el riesgo de hemorragia (15).
Últimos reportes están llamando la atención sobre la enzima Anhidrasa Carbónica (AC), pues varios subtipos de ella han sido encontrados en la mucosa gástrica, membrana de las células epiteliales y en las paredes capilares. Los AINES activarían la AC que, en ese estado, inhibiría a las COX. Alternativamente el ácido araquidónico puede ser metabolizado por la lipooxigenasa originando los leucotrienos, los cuales inducen la quimiotaxis de neutrófilos y mononucleares. Estas células se adhieren al endotelio vascular y liberan radicales libres de oxígeno (dañan al endotelio) y citoquinas como la TNF-alfa (daño directo al epitelio). Las PG citoprotectoras inhiben la síntesis de TNF-alfa de las células epiteliales (20). Los AINES estimulan al endotelio a liberar un elemento vasoconstrictor (endotelina) que disminuye el flujo capilar. Se piensa que los inhibidores de la AC o del TNF-alfa, y los antagonistas de los receptores de endotelina, podrían ser útiles en la profilaxis antiulcerosa del futuro. La mucosa gástrica sintetiza óxido nítrico (ON) en respuesta a los AINES; el ON, probablemente mediado por la histamina, disminuye la secreción ácida. Publicaciones preliminares indican que las moléculas de AINES liberadoras de ON son más toleradas. La administración repetida de los AINES induce una citoprotección adaptativa en la mucosa gástrica, aparentemente mediados por la expresión de las «proteínas del shock térmico», principalmente la HSP-72. La integridad de la inervación sensorial gástrica es también importante para proteger al estómago de los AINES, incluso se conocen neuropéptidos mediadores de este efecto, como el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia P, que son liberados en las terminaciones nerviosas cercanas a la red vascular, probablemente para mejorar el flujo sanguíneo. DIFERENCIAS DE TOXICIDAD La relación entre el pH gástrico y la constante de disociación (pKa) de cada AINES es muy importante. En general los AINES menos solubles en un medio ácido son mejor tolerados localmente (1) (6). La neutralización del pH gástrico reduce la naturaleza lipofílica de estas moléculas y altera su sitio de absorción (1). Esta cualidad es útil en la terapia de profilaxis, como veremos más adelante. El perfil farmacológico de los AINES sobre las COX es bastante variable. Algunas inhiben más a la COX1 que a la COX2, lo que significa que son más dañinas; otras actúan poco sobre la COX-1 e inhiben más la COX-2, y son más toleradas. En otras palabras, el AINES ideal inhibe selectivamente a la COX-2 (21) (23). En tres series prospectivas de pacientes con artritis, seguidas durante tres meses, la incidencia de úlcera, comparando a un inhibidor de la COX-2 (nabumetone) con naproxeno e indometacina, fue de 2 - 5 % y 14 - 25 % respectivamente (23). El cociente de inhibición COX-2/COX-1 es útil en la práctica clínica, los AINES con un cociente menor tienen menos efectos colaterales, a diferencia de los más agresivos que tienen un cociente más alto (24). La aspirina tiene un cociente de 3.4 a diferencia del meloxicam que tiene 0.067. Algunos AINES son prodrogas no ácidas, que requieren ser convertidos sistémicamente en metabolitos activos, no se concentran mucho en la mucosa gástrica, por lo que no causan mucho daño. Otros AINES ingresan a la circulación enterohepática, alcanzando altas concentraciones intestinales, aspecto que tiene importancia en la enteropatía-AINES. PROFILAXIS No se ha demostrado una relación costo-efectividad que indique que todos los pacientes que consumen AINES deban recibir medicamentos profilácticos, por eso es importante el manejo del paciente basado en la evaluación de los riesgos. Individualizado el tratamiento, se trata de elegir el AINES más adecuado, en su mínima dosis analgésica, evitando la máxima dosis antiinflamatoria (25). Todos los pacientes deben estar bien informados del peligro y las consecuencias de la automedicación, asociación de AINES y del uso simultáneo de tabaco o alcohol (26). Si el paciente es considerado de riesgo, y si los AINES fueran una medicación insustituible, se puede optar por una endoscopía que verifique la ausencia de lesiones digestivas, y recetar precozmente antisecretores y citoprotectores (27). La cubierta entérica es útil para aminorar la injuria aguda del efecto tópico, en cambio a los usuarios crónicos no los protege del efecto sistémico inhibidor de las PG. El incremento del pH gástrico por encima del pK del antiinflamatorio disminuye su estado liposoluble y lo hace menos tóxico. La elevación del pH por encima de 4 protege contra la injuria aguda e inhibe la lisis del tapón mucoso o del coágulo de las lesiones potencialmente sangrantes (28); estas lesiones necesitan de un microambiente alcalino para iniciar la reepitelización. Los antagonistas de los receptores H2 de Histamina (ARH2) en dosis habituales disminuyen la incidencia de la úlcera duodenal (UD), no así la de la úlcera gástrica (UG); en dosis altas reducen la incidencia acumulativa de ambas úlceras (2) (29). Últimamente se está probando un nuevo ARH2, que podría ser útil en la profilaxis de AINES, la Ebrotidina que, aunado a su efecto antisecretor, es citoprotector e inhibidor de la anhidrasa carbónica (AC). Experimentalmente previene o cura la úlcera-AINES. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son efectivos en la prevención de la úlcera gástrica (30). Un estudio de 6 meses demuestra que el omeprazol 20 mg es más efectivo que el placebo, la ranitina 150 mg bid y el misoprostol 200 ugr bid (31). El sucralfato reduce la incidencia de las lesiones agudas de los AINES utilizados por corto tiempo; en cambio no previene de las lesiones ulceradas si son usados crónicamente. Los análogos sintéticos de las prostaglandinas, 16-16 dimetil PGE2 metil-ester, 15 (R)-l5 metil PG E2 o Arbaprostil, y la PGE1 o misoprostol, son eficientes (32). El misoprostol, el más usado en la práctica clínica y la única prostaglandina aprobada por la FDA, reduce en 40% la frecuencia de las complicaciones gastrointestinales atribuidas a los AINES y en 50% las probabilidades a ser hospitalizados, en seguimientos de 6 meses (33). El misoprostol reduce la incidencia de úlceras inducidas por AINES (gástricas y duodenales), en dosis de 800 ugr/día reduce de 21.7% a 1.4 % la incidencia de la UG en tres meses (34). La diarrea, el principal efecto indeseable del misoprostol, se presenta en 10 a 35% de los pacientes (34); también se la ha relacionado con la exacerbación de la rectocolitis ulcerativa inespecífica (32). Lamentablemente la PGE1 en menores dosis amengua su eficacia protectora. TRATAMIENTO DE LA ÚLCERA ASOCIADA A AINES Son varios los problemas que se deben tener presente al tratar la úlcera asociada a AINES (35) (36). No se conoce su historia natural, la mayoría de ellas cursa en forma asintomática, y es controversial la información de la interacción de los AINES con el Helicobacter pylori (37-40). Se ha observado que la úlcera-AINES demora en cicatrizar, aspecto que se acentúa si el paciente sufre también de tabaquismo. Si se retira el AINES injuriante, la respuesta terapéutica de la úlcera es óptima. Si no es posible discontinuar los AINES, se sugiere usar análogos sintéticos de las PG, que podrían acelerar la cicatrización ulcerosa; en cambio el sucralfato no es útil. Los ARH2 son útiles si las úlceras son menores de 5 mm, en cambio si las lesiones son más grandes y localizadas en el estómago, su efecto curativo es menor. Si se discontinúa el AINES injuriante, el efecto curativo de los ARH2 es eficaz en más del 95% de las úlceras en 8 semanas (29). Últimos reportes indican que los inhibidores de la bomba de protones son promisorios. Omeprazol en 8 semanas y en dosis de 40 mg y 20 mg cicatriza al 95% y 82% de las úlceras respectivamente (30) (31). Una alternativa a tener presente es reemplazar temporalmente al AINES por un analgésico como el acetaminofen. También se puede escoger un AINES diferente, de corta vida media (24) y que tenga una relación COX-1/COX-2 baja (23). Un gran avance terapéutico se ha logrado con el desarrollo de AINES que inhiben selectivamente a la COX-2, respetando a la COX-1 («enzima buena»), de la cual depende la citoprotección; este tipo de fármacos, como el meloxicam, ya está siendo usado en nuestro país (21). ALTERNATIVAS FUTURAS En base al conocimiento de que el óxido nítrico acelera la cicatrización de las úlceras y preserva el flujo sanguíneo mucoso, se están desarrollando AINES liberadores de óxido nítrico (41); incluso se están probando parches transdérmicos de nitroglicerina liberadores de óxido nítrico. En usuarios crónicos de AINES, la asociación con alguna de las siguientes sustancias podría ser útil: antagonistas de los receptores de endotelina-1 (42), inhibidores de la adhesión neutrofílica al endotelio vascular o neutralizadores de las citoquinas proinflamatorias. En estudios de fase 1 se ha demostrado que los AINES asociados químicamente con fosfolípidos son menos perjudiciales (43). HELICOBACTER Y AINES En las poblaciones con alta prevalencia de infección con el Helicobacter pylori, la coexistencia de AINES y HP es una realidad (37). No se ha definido con claridad si el PH predispone el desarrollo de la úlcera-AINES, o si los AINES exacerban las úlceras-PH (38) (39). No es fácil distinguir las úlceras-AINES de las úlceras-HP. Aparentemente las úlceras-AINES tienden a localizarse en la curvatura mayor del estómago. Un 85% de las úlceras-Hp (sin AINES) se localizan en la curvatura menor, a diferencia de las úlceras-AINES sin HP y con HP que se localizan en la curvatura mayor en el 45 y 23% respectivamente (40). El Instituto Nacional de Salud norteamericano, en una medida aún controversial, porque no ha sido científicamente sustentada, ha recomendado erradicar al HP, si está asociado a las úlceras-AINES. LESIONES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Nuevos métodos diagnósticos reconocen cada vez con más frecuencia las lesiones intestinales producidas por los AINES (44). Los AINES que ingresan a la circulación enterohepática, como la indometacina o el piroxicam, obtienen altas concentraciones intestinales, lo que puede contribuir a la formación de lesiones. El 70 de los que usan AINES tienen evidencia de inflamación o incremento de la permeabilidad intestinal. Estas alteraciones son asintomáticas y se resuelven después de discontinuar la medicación (45). Autopsias realizadas a usuarios crónicos de AINES y a sujetos que no consumieron AINES mostraron 8.4% y 0.6% de úlceras intestinales, respectivamente. La estenosis del intestino delgado (con frecuencia en la parte distal) se ha reportado en el 5% de pacientes con terapia crónica de artritis. Estas lesiones son indistinguibles de las producidas por otras enfermedades (46). Los AINES producen también típicos diafragmas, que estenosan el lumen, pueden ser múltiples y estar separados por algunos centímetros de intestino normal. Corresponden a una característica fibrosis submucosa que reemplaza o se une a la muscularis mucosa (47). Los pacientes con «diafragmas» pueden presentar anemia, hipoalbuminemia, pérdida de peso y dolor abdominal intermitente no bien definido. La enteropatía-AINES se parece a la enfermedad de Crohn, en el sentido de que ambas enfermedades pueden producir injuria transmural y estenosis. El 10% de los casos nuevos de colitis son producidos por los AINES. La evaluación endoscópica puede mostrar áreas congestivas focales o diseminadas y lesiones ulceradas (48). También se ha relacionado con los AINES el incremento de frecuencia de hemorragia o perforación colónica espontánea. La cuarta parte de ellos necesitaron intervención quirúrgica. Los AINES, al inhibir la COX, desvían el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipooxigenasa, aumentando los leucotrienos que activan la inflamación colónica (49). Este mecanismo podría explicar las recaídas de la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn atribuidas a los AINES (50). Algunos desórdenes colónicos supuestamente relacionados a los AINES, como la colitis colagenosa (51), colitis isquémica, perforación de divertículos, etc., aún necesitan evaluarse adecuadamente (52)
* Jefe del Servicio de Gastroenterología
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