REVISION DE TEMAS Encefalopatías producidas por priones Miguel E. Campos* Profesor de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Fellow American Physicians College. Cuando el gobierno británico anunció en marzo de 1996 una posible relación entre la encefalopatía espongiforme bovina (BSE, de sus iniciales en inglés), una enfermedad degenerativa del cerebro de las vacas (y que se llamó popularmente la enfermedad de las vacas locas, o "mac cow disease" en inglés), y una enfermedad similar que afectaba a un pequeño número de seres humanos (una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, o CJD por sus siglas en inglés), se empezó a temer que esta fatal enfermedad pudiera diseminarse al resto de Europa y otros países. La Unión Europea prohibió las importaciones de carne bovina de Inglaterra (UK), produciéndole un gran daño económico. Hasta 1996 la BSE había afectado unas 162 mil vacas y, en una medida radical para recuperar la confianza de los consumidores, el gobierno británico ordenó supervigilar a 4 millones de vacas que más tarde fueron sacrificadas, quedando sólo 7 millones de vacas sobrevivientes. Voceros oficiales aseguraban que el número de vacas afectadas era muy pequeño y que era mucho menor aún la posibilidad de transmitir esta enfermedad a los seres humanos. La BSE se identificó inicialmente en 1986 y pronto se le relacionó con la práctica de alimentar al ganado vacuno con residuos de tejidos de ovejas infectadas con la enfermedad Scrapie, que también es una encefalopatía espongiforme transmisible. Por esto en 1989 se prohibió la alimentación del ganado vacuno con vísceras o derivados, de otros rumiantes, ovejas y cabras. En los EE.UU. se tomaron grandes precauciones para tratar de reducir el riesgo de que la BSE contaminara a su ganado bovino y se implantaron medidas para detectar cambios en la incidencia de la enfermedad CJD, un análogo humano a la enfermedad BSE. Ambas encefalopatías son lesiones cerebrales que al microscopio semejan los poros de una esponja. Actualmente se piensa que ambas enfermedades son causadas por el mismo tipo de agente infeccioso que se ha convenido en llamar "prion" (del inglés "proteinaceous infectious particle"), una forma anormal de una glicoproteína neuronal, la que en vez de tener una estructura a-helicoidal presenta una estructura "B-pleated" (doblada en forma de B), similar al amiloide y que aparentemente se autoamplifica. Al ponerse en contacto con otras proteínas de configuración normal las "contamina" y las convierte en esta forma anormal, ya patogénica de proteína. Sin embargo, algunos investigadores creen que el agente causal es un virus aún no descubierto: la Dra. Laura Manuelidis, profesora de Neuropatología de la Universidad de Yale, hizo experimentos sobre roedores con CJD, cuyos resultados fueron consistentes con la hipótesis de que un agente filtrable (¿un virus?) causa esta enfermedad. Manuelidis señala que el hecho de que aún no se haya podido demostrar una secuencia viral definitiva no quiere decir que no exista. En cambio el Dr. Gibbs, de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., es enfático en decir que la mayoría de científicos que trabajan en este campo aceptan actualmente el rol de la proteína prion en estas enfermedades, concediendo que aún no se puede explicar cómo es que una solitaria proteína se amplifica a sí misma en el cerebro y bajo algunas (pero no todas las) circunstancias puede causar daño irreversible. Aunque el Dr. Gibbs aún no puede explicar cómo se transmite a los humanos el agente etiológico de la BSE a través del tracto gastrointestinal, él ha sido capaz de transmitir la CJD y otras encefalopatías a monos pequeños, simplemente al exponerlos a 100 gr. de material infectado. Algunos de los monos que manosearon este material y se lo comieron, más tarde desarrollaron la infección. En cambio hay otros estudios en que se introdujo ese material infectado al aparato digestivo (a través de sondas) y ninguno de los animales se infectó. Al parecer se necesita que existan lesiones previas para la inoculación del agente transmisible, o que los animales se froten los ojos o las mucosas con el material infectado. Vamos a discutir cómo se desenvolvió
cronológicamente este tremendo problema de las encefalopatías transmisibles por priones. Ellos tenían un cuadro clínico patológico muy específico que consistía en alteraciones siquiátricas y conductuales y muy temprana ataxia cerebelosa, un tiempo de enfermedad inusualmente prolongado y hallazgos EEG atípicos. La presentación clínica era algo similar al kurú. Los cambios neuropatológicos fueron particularmente notables con extensa formación de placas y un modelo inusual de inmuno-tinción de proteínas priónicas. Debido a la particularidad clínica de estos casos, se hacía muy improbable que tales pacientes no hubieran sido reconocidos en años recientes. La probabilidad de que estos jóvenes presentaran una CJD esporádica (y con la coincidencia de estar conglomerados en poco tiempo) era demasiado pequeña y, hasta que se probara otra teoría, se debía asumir entonces que había un nuevo factor de riesgo para la enfermedad de CJD. Dado que estos casos se vieron sólo en UK (a pesar de que se le buscó intensamente en toda Europa), donde una nueva enfermedad por priones había afectado 162 mil vacas, era natural que se pensara que la exposición a la BSE (la encefalopatía espongiforme bovina) produjo en estos pacientes la variante CJD. Hasta setiembre de 1996, dos pacientes se habían identificado en Gran Bretaña con confirmación neuropatológica. También un caso se había reportado en Francia y hasta ese momento era demasiado temprano para predecir cuántos nuevos casos iban a ser identificados. Estos importantes descubrimientos médicos fueron publicados en la revista Lancet de abril 6, 1996, donde se concluyó que el daño cerebral encontrado en esos diez pacientes con CJD fue definitivo, muy claro y específico y sugería que se había desarrollado una nueva variante de CJD. Recién entonces se aceptó que una posible explicación de este brote de CJD sería una transmisión del BSE a los humanos. Uno de los mayores problemas que se mencionaron en el manejo epidemiológico de estas encefalopatías transmisibles era la incapacidad de hacer un diagnóstico temprano -in vivo- con análisis de laboratorio. Otros estudios simultáneos habían comprobado experimentalmente que la BSE era transmisible (para las mismas o diferentes especies de mamíferos) por inoculación con tejidos infectados y algunas veces por su ingestión en las comidas. Las encefalopatías que afectan a los humanos han sido tradicionalmente clasificadas como la CGD, la enfermedad de Gertsmann-Straussler-Scheinker y el kurú. Ellas afectan a una persona en un millón en todo el mundo. Por otro lado, la clásica encefalopatía espongiforme llamada Scrapie es relativamente común y afecta a las cabras y ovejas. Esta enfermedad ya se había reconocido y descrito en muchos países en los últimos años. Recientemente se ha reportado en Alemania que se ha podido demostrar el prión del Scrapie en las amígdalas de las ovejas sanas que más tarde presentaron esta enfermedad. Más aún, en biopsias de ovejas de tan sólo diez meses de edad, también se encontraron estos priones en los animales que desarrollaron el Scrapie posteriormente. La enfermedad humana ocurre en tres formas: como una enfermedad hereditaria, como una forma adquirida o como episodios esporádicos. Un 15% son formas hereditarias a través de un modelo autosómico dominante, que se asocia con mutaciones en los códigos de los genes de la proteína priónica y las personas afectadas nacen con presursores de esas proteínas aberrantes. La enfermedad priónica adquirida (al ingerir material infectado con priones) incluye el kurú y la CJD iatrogénica. El kurú alcanzó proporciones epidémicas entre el grupo lingüístico fore en Papua y Nueva Guinea, y se transmitía por canibalismo. Desde que éste desapareció en 1950, la incidencia de la enfermedad declinó tremendamente, aunque todavía se ven algunos casos debido a larga incubación de esta enfermedad. Las rutas reconocidas de transmisión iatrogénica son el tratamiento con extractos de pituitarias de cadáveres humanos (de donde se obtenía la hormona del crecimiento o las gonadotrofinas), transplantes con tejidos provenientes de duramadre y córneas, y utilización de instrumentos neuroquirúrgicos pobremente esterilizados. La gran mayoría de enfermedades producidas por priones suceden como consecuencia de enfermedades que aparecen al azar y cuya causa es desconocida, como por ejemplo la CJD esporádica. La enfermedad clásica CJD que podría ser familiar se presenta como una demencia rápidamente progresiva acompañada de mioclonos, asociada con la presencia de específicos cambios anormales en el EEG. Hay un deterioro acelerado que lleva al paciente a un mutismo akinético y muerte, a menudo dentro de los 3 o 4 meses. Estos pacientes también presentan ataxia cerebelosa, anormalidades extrapiramidales, ceguera cortical y signos piramidales. El diagnóstico de esta enfermedad era difícil debido a que los resultados de los exámenes de imagenología y del LCR eran normales, o no eran característicos. El diagnóstico se hacía clínicamente, además de los típicos cambios en el EEG. Usualmente una autopsia confirmaba la enfermedad, en la que se demostraba la clásica tríada histológica de vacualización espongiforme (que afectaba cualquier parte de la sustancia gris del cerebro), proliferación astrocítica y pérdida neuronal. En 5% de los casos se podía demostrar también depósitos de placas amiloides. En 1996 se publicó que la inoculación cerebral en tres monos macacos con extracto cerebral de vacas enfermas con BSE les produjo a todos síntomas de kurú y de CJD, y el estudio patológico del cerebro fue similar al de la variante de CJD. Casos atípicos de CJD ya están bien
reconocidos y también presentan dificultades para el diagnóstico. Los análisis de los
genes de las proteínas priónicas son importantes aun en pacientes que no tienen historia
familiar de enfermedad por priones. Estos pueden dar el diagnóstico, inclusive en los
familiares afectados que aún están asintomáticos. De todas maneras se necesitaban marcadores serológicos para el diagnóstico temprano de la enfermedad CJD que serían vitales para facilitar el diagnóstico diferencial y muy necesarios para hacer una meticulosa selección de donantes de sangre y órganos. En la revista The New England Journal of Medicine del 26 de setiembre de 1996, se publicó un artículo sobre el descubrimiento de un marcador, la proteína 14-3-3, que aparece en el LCR de los pacientes con CJD, y un inmunoensayo para detectarlo, que representa un gran paso en los esfuerzos para hacer un diagnóstico temprano de CJD en pacientes con diferentes enfermedades neurodegenerativas y / o con demencia. La proteína 14-3-3 es un componente de las neuronas normales que se presenta en diferentes isoformas, y al parecer tiene el rol de contribuir a la estabilización de la conformación espacial de otras proteínas. Su presencia en el LCR señala un daño neuronal masivo, que ha permitido el desborde de dichas proteínas al LCR. La presencia de las proteínas 14-3-3 en
el LCR es un potente indicador de la CJD, con una sensibilidad de 99% y una especificidad
de 96%, comprobadas tanto en humanos como en animales.
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