REVISION DE TEMAS
Osteoporosis inducida por glucocorticoides Felipe Becerra Rojas*
RESUMEN La patogenésis de la osteoporosis inducida por corticosteroides es multifactorial. Numerosos estudios han demostrado que con la administración de corticosteroides se produce un disbalance entre la formación ósea (que se encuentra disminuida) y la resorción ósea (que está aumentada). Además existe hipercalciuria, malabsorción intestinal de calcio e hiperparatiroidismo secundario. La significativa pérdida de masa ósea produce severos problemas, como la fractura vertebral o de cadera, que dejan secuela o incapacidad. Esta pérdida de masa suele ocurrir en progresión directa a la severidad de otros efectos colaterales. Se revisan los aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, preventivos y terapéuticos de este problema.
SUMMARY Pathogenesis of the induced osteoporosis by corticosteroids is multifactorial. Numerous studies had demostrated that with the corticosteroids administration we will produce a disbalance between osseous formation (which is found decresed) and osseous reabsorption (which is found increased). Also, existing hypercalciuria, intestinal malabsorption of calcium and secondary hyperparathyroidism. The significative loss of osseous mass produces severe problems, as the vertebral or hip fracture, which leaves a sequel or incapacity. This loss of mass always occurs in direct progression to the severity of other colateral effects. They will review the epidemiologic, physiopathologic, clinic, preventive and therapeutic aspects of this program.
INTRODUCCION Los glucocorticoides (Cs) son compuestos muy importantes incluidos en el arsenal terapéutico de los clínicos responsables del manejo de pacientes con enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios severos. Desde que Hench sintetizó la cortisona en la década de los 40 y que le valió ganar el premio Nobel de Medicina, la dosificación de Cs ha ido disminuyendo. Esto se debe al uso cada vez más difundido de anti-inflamatorios ahorradores de esteroides y de inmunosupresores tales como la azatioprina, ciclosfosfamida y metotrexate. Además, los médicos hemos tomado conciencia de los numerosos efectos secundarios asociados al uso prolongado y dosis altas de Cs. Existen efectos colaterales «transitorios» o reversibles, como la obesidad centrípeta con atrofia de la grasa subcutánea periférica, adelgazamiento de la piel con fragilidad capilar y esquimosis, debilidad muscular proximal, retención de fluídos e hiperglicemia. Sin embargo, hay otros efectos secundarios que son irreversibles y dejan secuela e incapacidad, como la fractura vertebral o de cadera, a consecuencia de una significativa pérdida de masa ósea. Además, al parecer, esta pérdida de masa ósea suele ocurrir en proporción directa a la severidad de los otros efectos colaterales. Los Cs más frecuentemente usados son la prednisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona y triamcinolona. Se han sintetizado nuevos compuestos como el deflazacort, con el fin de minimizar los efectos deletéreos de los Cs sobre la pérdida ósea. Deflazacort es un derivado oxazolínico de la prednisona con aproximadamente 80% de su potencia antiinflamatoria, que tendría menos efecto sobre la demineralización e incluso menos efecto diabetogénico. Actualmente está en investigación.
PATOGENESIS La patogénesis de la Osteoporosis inducida por Cs es multifactorial. Numerosos estudios han demostrado que con la administración de Cs, ocurre un disbalance entre la formación (que se encuentra disminuida) y la resorción ósea (que aumenta). Además existen hipercalciuria, malabsorción intestinal de calcio e hiperparatiroidismo secundario. a) Formación ósea: se ha demostrado una disminución de la osteosíntesis por efecto de los Cs sobre los osteoblastos. Inicialmente, y solo por algunos días, ocurre estimulación, para luego pasar a una evidente inhibición osteoblástica. Los Cs además, disminuyen la conversión de células precursoras a osteoblastos, la mitosis y la síntesis de colágeno osteoblástico. Esto sucede con dosis de sólo 10 mg/día de prednisona. También hay disminución de la síntesis y de los niveles séricos de osteocalcina, que ocurren con dosis tan bajas como de sólo 2.5 mg de prednisona. b) Resorción ósea: hay evidencia que los Cs aumentan la resorción ósea. Los marcadores bioquímicos urinarios de resorción ósea se encuentran elevados. Podemos citar a la hidroxiprolina urinaria (aunque gelatina, helados y plátanos también la aumentan), la pyridinolina, la deoxypyridinolina y otros más específicos como la fosfatasa alcalina ósea. En los pacientes que reciben Cs hay también disminución de la secreción de hormonas sexuales como el estradio estrona, dehidroepiandrosterona (DHEA) y progestágenos, que podría en parte, deberse a la supresión de la ACTH. Muchos pacientes con LES y AR tienen niveles bajos de DHEA y niveles elevados de prolactina. En teoría esto podría aumentar la susceptibilidad a la osteoporosis inducida por corticoides, ya que la DHEA es una hormona anabólica y la prolactina disminuye los niveles circulantes de estradiol. c) Hipercalciuria: durante la administración de Cs, se puede producir una hipercalciuria mayor de 500 mg en 24 horas, posiblemente por inhibición de la reabsorción tubular da calcio. Una ingesta alta en sodio aumenta la hipercalciuria, en cambio ésta es disminuída por la administración de tiazidas. Esta balance negativo del calcio, sumado a un defecto en la absorción intestinal, originaría un estado de hiperparatiroidismo secundario. d) Disminución de la absorción intestinal de calcio: esto ocurre especialmente cuando la dosis es mayor de 40mg/día de prednisona. Se cree que se debe a una interferencia de la proteína ligadora de calcio a nivel de la pared intestinal; que es la responsable del transporte activo de calcio a través de la pared intestinal. e) Hiperparatiroidismo secundario: sin embargo no todos los estudios han confirmado la elevación de la paratohormona en pacientes con Cs.
EPIDEMIOLOGIA No cabe duda que la incidencia de fracturas es mayor en pacientes que reciben Cs respecto a los que no lo usan. En el Sd. de Cushing la incidencia de osteoporosis es del 50%. La prevalencia de fractura en pacientes que toman Cs es desconocida; algunos estudios transversales sugieren entre 30 a 50%. Esta variabilidad se debería a la dosis de Cs, el tiempo de su uso, la masa ósea inicial, la influencia de la enfermedad inflamatoria de fondo y la frecuencia y severidad del trauma físico. No existen estudios longitudinales, prospectivos grandes. Con el advenimiento de técnicas modernas para medir masa ósea, con el advenimiento de técnicas modernas para medir masa ósea, como la densitometría ósea por doble absorción de rayos X (sistema DEXA), que expone a muy baja radiación, es muy rápida (alrededor de cinco minutos por prueba), y tiene una precisión y exactitud en sus mediciones del 99.5%, se está llegando a un mejor entendimiento de lo que ocurre con la masa ósea y la edad. En población normal, la pérdida anual de masa ósea después de los 30 años es en promedio de 0.5 a 1%; en los primeros diez años posteriores al inicio de la menopausia la pérdida anual es del 35% y posteriormente es del 2%. En mujeres postemenopáusicas está demostrado que la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) correlacional directamente con el aumento en la incidencia de fracturas. Los estudios en pacientes con artritis reumatoide están apareciendo. Por ejemplo, en pacientes con AR que no reciben Cs hay disminución del 7% de la DMO en cadera, pero no es columna. en los que reciben Cs, hay además disminución de 6.5% de la DMO en columna. Otro estudio demostró disminución de la DMO del 8% en columna después de 5 meses de tratamiento con dosis bajas de Cs en pacientes con AR. Sin embargo el asunto aún no está definido, Sambrook publicó que una actividad física reducida disminuyó la DMO en cadera, situación que no ocurrió cuando se administró 8 mg/día de prednisona, en pacientes con AR. La pérdida de masa ósea ocurre con mayor rapidez en los primeros seis meses del tratamiento con Cs. Se ha demostrado reversibilidad de la pérdida de DMO con el uso de Cs a corto plazo, menos de 2 meses. El hueso trabecular vertebral es más susceptible a los Cs, que el cortical del antebrazo. Hay también pérdida importante de masa ósea en fémur proximal, particularmente en el triángulo de Ward.
EVALUACION DE PACIENTES CON GLUCOCORTICOIDES Es obligación del médico identificar a los pacientes susceptibles para desarrollar osteoporosis, antes de iniciar una terapia a largo plazo con Cs. Los riesgos usuales como edad, sexo, raza, estado menopáusico y paridad no son los mismos en la osteoporosis primaria que en la inducida por Cs. EDAD y SEXO: Hay evidencia que con el uso de Cs, el adulto joven, sexo masculino, disminuye masa ósea más rápidamente que el anciano y/o la mujer pre o postmenopáusica. Aunque lógicamente la mujer postmenopáusica que recibe Cs, a iguales dosis, está en un riesgo mayor de fractura, porque ya tiene de inicio una masa ósea disminuida por la edad y la menopausia. DOSIS DE Cs: Dosis mayores al equivalente de 10 mg diarios de prednisona, siempre disminuyen la masa ósea, como se demuestra en numerosos estudios. Sin embargo, si existe alguna dosis debajo de la cual no se produzca esta pérdida ósea, es controversial. Aún dosis de 2.5 mg/día de prednisona disminuyen la elevación de la osteocalcina nocturna. Entonces, los pacientes susceptibles de desarrollar osteoporosis con la administración de Cs, son: los que tienen baja masa ósea, poca fuerza muscular, hipercalciuria basal, malabsorción intestinal de calcio y evidencias de supresión osteoblástica. Es conveniente que a todos los pacientes que van a iniciar una terapia a largo plazo con Cs, se les realice una Densitometría Osea. Detectar a los que tienen baja masa ósea con una DMO por debajo de -2.00 DS en el score T (en relación a una persona joven premenopáusica), implica necesariamente iniciar una terapia para osteoporosis.
PREVENCION DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR GLUCOCORTICOIDES Las recomendaciones para evitar la osteoporosis inducida por Cs son las siguientes: Usar la dosis más baja y por el menor tiempo posible. Reducir la actividad de la enfermedad de fondo. Eliminar los factores de riesgo para caídas especialmente en el hogar del paciente. Evitar sedantes y antihipertensivos que ocasionan hipotensión ortostática, caídas y traumatismos. Estimular la actividad física y programa de ejercicios para prevenir la debilidad muscular por miopatía proximal. Prescribir una tiazida con diurético ahorrador de potasio si hay necesidad de controlar la hipercalciuria y luego indicar una ingesta de calcio de 1500 mg/día. Vitamina D800 UI diarias, si hay evidencia de deficiencia. Densitometría ósea cada 6 meses, durante los dos primeros años de tratamiento para evaluar adecuadamente el programa de prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por esteroides.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR GLUCOCORTICOIDES Si hay fractura vertebral o periférica sin evidencia de un traumatismo significativo, o si se demuestra DMO por debajo de -2.00 DS en el score T (comparativo al pico de masa ósea) en un estudio de densitometría ósea, se deben tomar medidas farmacológicas: Terapia de reemplazo hormonal (TRH): estrógenos conjugados 0.625 mg/día (agregando progestágenos en mujeres con útero in situ). Recientes estudios han demostrado que los estrógenos reducen la pérdida ósea en mujeres que toman prednisona para asma (Lucker, J. Bone Mineral REsearch, 1992). Algunos varones con osteoporosis que toman Cs y tienen niveles bajos de testosterona también pueden beneficiarse con esta hormona. Bifosfonatos: en varones, mujeres premenopáusicas o cuando hay contraindicación a la TRH. Son drogas antiresortivas que han demostrado mejorar la DMO hasta en 8% anual. Calcitonina: su uso es particularmente útil si hay dolor causado por la osteoporosis vertebral. Puede aumentar la DMO hasta 6% anual. Luengo publicó un estudio en asmáticos que tomaban un promedio de 10.5 mg/día de prednisona con aumento en la DMO. Esteroides anabólicos: excepcionalmente en ancianos, bajos de peso. Son necesarios estudios a largo plazo que verifiquen el efecto sobre los lípidos séricos y virilización, especialmente en mujeres. El más usado es el decanoato de nandrolona a 50 mg IM cada tres semanas. Fluoruro de sodio: estimula la diferenciación, replicación y función de los osteoblastos. Suele ser útil a dosis de 50 mg/ día, aunque los estudios no tienen resultados uniformes, al parecer mejoran significativamente la masa ósea.
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