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REVISTA DE FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
© Universidad Ricardo Palma. Facultad de Medicina Humana



Rev. Fac. med. hum.    2005; 5 (1.) : 52-57

PARVOVIRUS E INFECCIÓN HUMANA

Joel Rodas Aguilar y José Maria Guevara Duncan1


INTRODUCCIÓN

La familia Parvoviridae esta formada por tres géneros: Parvovirus, Dependovirus y Densovirus. Estos son los virus ADN más pequeños. Su tamaño diminuto y su repertorio genético limitado lo hacen depender de la célula huésped o de un virus facilitador para replicarse, más que cualquier otro, virus ADN. Los parvovirus tienen una amplia distribución entre los animales de sangre caliente y el hombre, entre ellos tenemos el Parvovirus Humano B19, el virus de la panleucopenia felina, parvovirus canino etc. 

Sólo el B 19 es patógeno para el hombre; el resto tiene especificidad de especie y la vacunación contra ellos de los animales susceptibles es practica común en veterinaria, también son conocidos como parvovirus autónomos. Los Dependovirus infectan sólo cuando se asocian a otro virus cooperador como el adenovirus (virus adenoasociados) y los Densovirus sólo infectan a insectos.

PARVOVIRUS HUMANO B 19

El Parvovirus Humano B19 (P-B19) fue descubierto accidentalmente en 1974 por Cossart y colaboradores en Inglaterra mientras realizaban un tamizaje en muestras de sangre de donantes asintomático para el virus de Hepatitis B, con lo cual obtuvo un falso positivo por contrainmunoelectroforesis para este virus. Luego se demostró por microscopia electrónica que se trataba de un virus perteneciente a la familia Parvoviridae. En 1981 se le pudo relacionar primero con seis casos de anemia aplásica y dos años después con el eritema infeccioso. Finalmente y como resultado de un programa de investigación se le relacionó con los problemas de fertilidad de la mujer.

ESTRUCTURA Y REPLICACION

Los parvovirus son extremadamente pequeños (18 - 20 nm de diámetro), viriones icosaédricos sin envoltura (fig. 1 y fig. 2). El genoma del virus B 19 sólo contiene una molécula de ADN positiva y negativa que son almacenadas por separado en los viriones. Por lo menos dos proteínas estructurales y otra no estructural son codificadas por entramados de lectura superpuestos en el genoma de cadena positiva.

El virus B 19 se replica en células con actividad mitótica y prefiere a la serie eritroide, como células de médula ósea humanas frescas, Mulas eritroides del hígado fetal y Mulas de leucemia eritroide (fig.2).

Después de la unión y la internalización, el virión es destapizado y el ADN genómico monocatenario pasa al núcleo. Para generar la cadena de ADN complementaria son necesarios factores sólo disponibles durante la fase S del ciclo de crecimiento celular y ADN polimerasas celulares. La transcripción y la replicación requieren una versión del genoma del virión con ADN en ambos extremos del genoma que facilitan la síntesis de ADN vírico. Esos extremos se pliegan e hibridizan con el genoma, a fin de crear un cebador para la ADN polimerasa celular. Los ARNm para las proteínas reguladoras no estructutales (NE) y estructurales (PV) de la cápside son generados a partir del mismo promotor mediante seccionamiento diferencial de la transcripción primaria. Las proteínas víricas sintetizadas en el citoplasma vuelven al núcleo, donde es ensamblado el virión. Se produce degeneración de las membranas nuclear y citoplasmática y la lisis celular conduce a liberación del virus.

PATOGENIA E INMUNIDAD

El virus replica en el núcleo de las células y necesita que éstas se encuentren en proliferación activa (fase S de su mitosis). Las células blanco son las eritroides (por ejemplo, células madre hematopoyéticas o fetales), localizadas en médula ósea, y las células hepáticas. La unión del virus a la célula se produce a través de la proteína VP2 de cápside viral que se une a un receptor denominado antígeno P. Este receptor está local izado en la membrana plasmática de precursores de eritrocitos, megacariocitos, células endoteliales, placenta, células miocárdicas fetales y hepáticas, lo que explicaría los cuadros patológicos asociados con la infección.

La síntesis de proteínas estructurales ocurre en el citoplasma pero el montaje de las nuevas partículas virales ocurre en el núcleo, siendo la liberación de las mismas a través de la lisis celular. AI microscopio electrónico, los principales efectos citoplasmáticos causados por la infección de P-B 19 son alteraciones como vacuolización del citoplasma, migración de cromatina nuclear y presencia de corpúsculos de inclusión.

Los estudios en voluntarios sugieren que el virus B 19 se multiplica primero en el tracto respiratorio alto.
Después se disemina mediante viremia hasta la médula ósea y otros lugares, donde se replica y mata o inhibe el crecimiento de las células precursoras eritroides (fig. 3). El curso de la enfermedad por B 19 es bifásico.
La fase febril inicial es la contagiosa. El virus provoca infección lítica de las células precursoras eritroides, con lo que disminuye y se detiene la producción de hematies. La viremia se produce a los ocho días del contagio y se acompaña de síntomas inespecíficos. Se encuentran títulos altos del virus en las secreciones orales y respiratorias. La segunda fase, con un síndrome característico de la enfermedad, parece guardar relación con mecanismos inmunes. El exantema y las artralgias del eritema infeccioso coinciden con la aparición de Ig M especifica para el virus y con la desaparición de virus B 19 detectables. Es probable que los anticuerpos confieran inmunidad de por vida.

La infección por P-B 19 en un huésped normal puede curarse sin síntomas apreciables o producir fiebre y una sintomatología inespecífica, como faringitis, malestar general y mialgia, con disminución ligera de los niveles de hemoglobina, todo ello seguido por un exantema dos o tres semanas más tarde (fig.4).

La infección por P-B 19 en huéspedes con anemia hemolítica crónica supone un riesgo de reticulocitopenia grave, en ocasiones mortal, conocida como crisis aplásica. La crisis aplásica se debe a depleción de precursores eritrocitarios por el virus, y acortamiento de la vida media de los hematíes por la anemia subyacente.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

INFECCION EN EL PACIENTE NORMAL

La infección por P-B 19 puede cursar de diferentes maneras y únicamente cuando lo hace con manifestaciones propias es posible su diagnóstico clínico. Los síntomas típicos consisten en la aparición de Rash y artralgias. La infección en los pacientes comprometidos con anemias, inmunosupresión y gestantes tiene también características peculiares. También es posible la infección subclínica y ]a que ocurre con síntomas inespecíficos que terminan etiquetándose de “infección gripal o virosis”. La mayoría de las infecciones en los niños son subclínicas o producen enfermedad moderada y únicamente un 10% de los infectados presenta síntomas específicos de infección por P-1319. La experiencia acumulada con la infección natural, el estudio en voluntarios y los estudios “in vitro” han generado una serie de conocimientos sobre el particular. La inoculación de voluntarios por vía intranasal fue eficaz en conseguir la infección en todos los seronegativos los cuales presentaron una intensa viremia (1011 partículas / ml) detectable entre los días 5 a 7 con un pico máximo entre los 8 a 15 días. La respuesta antigénica se correlacionó con la desaparición de la viremia. La IgM se detectó sobre los días 10 a 12 y la IgG a partir del 13. Los reticulocitos periféricos cayeron hasta casi cero durante la fase virémica y volvieron a remontar posteriormente. La caída de las cifras de hemoglobina comenzó unos días después de la de los reticulocitos y se acompañó también de linfopenia y trombocitopenia. Igualmente fue frecuente la cefalea, fiebre, mialgias y picor. En algunos voluntarios se presentó rash y artralgias tres a cuatro días después del cese de, la viremia (segunda fase de la enfermedad). El virus pudo ser detectado en las secreciones respiratorias durante toda la fase virémica y antes de la segunda fase de la enfermedad lo cual hace suponer que aquel es el principal momento de la transmisión.

Eritema infeccioso

Es el síndrome más común producido por el P B19 aparece generalmente en edad escolar (quinta enfermedad) y consiste en la aparición de un cuadro gripal con rash de intensidad variable (Ver fotografía 1). Es característica su aparición en las mejillas con extensión posterior a la cara extremidades y tronco.

En ocasiones pueden afectarse las palmas de las manos y las plantas de los pies. Su intensidad e incluso su reaparición puede verse influida por el calor y la luz solar. Se resuelve en 3 semanas. Si no es muy intenso el paciente suele ser diagnosticado de rubéola, alergia o enfermedad viral. En estos casos el. laboratorio pude confirmar la etiología.

Artralgias y artritis

Su aparición es mAs frecuente en adultos y sexo femenino, (3% en la infancia, 9% entre los 10 y 19 anos y 60,80% en los mayores de 30 años). Puede ir o no precedida del rash y habitualmente persiste entre 2 y 4 semanas aunque hay descritos casos de muy larga duración. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son la de las manos y muñecas siendo, muy típica la distribución simétrica de la afectación.

INFECCION EN EL PACIENTE COMPROMETIDO

Se conocen tres grupos de pacientes en los que la infección por P-B 19 puede producir enfermedad severa: Las que necesitan una sobreproducción de células rojas que pueden sufrir una crisis aplásica transitoria; las que presentan una inmunodeficiencia que pueden desarrollar una anemia crónica y la paciente embarazada que puede transmitir el virus al feto.

Crisis aplásica transitoria (CAT)

La CAT ha sido relacionada con la anemia falciforme, esferocitosis, talasemia e incluso con la hemorragia aguda. Es más frecuente su aparición en los pacientes en edad escolar. Se caracteriza por la desaparición de los reticulocitos periféricos que vuelven a la normalidad transcurridos unos 10 días, la caída de los niveles de hemoglobina y la ausencia de Mulas precursoras en la médula ósea. La ausencia de eritropoyesis dura unos 7-10 días. Los pacientes con CAT son virémicos hasta la reaparición de los reticulocitos.

Anemia crónica en inmunodeficientes.(ACI) Este síndrome ha sido descrito recientemente en niños con inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Nezeloff), leucemias agudas en tratamiento, infección por VIH, pacientes trasplantados de médula ósea y otras inmunodeficiencias. En todos ellos las viremias son crónicas o intermitentes y producen episodios de anemia crónica. La mayoría de estos individuos presentan anticuerpos específicos que por alguna razón son incapaces de controlar la infección. La infección por P-B 19 deberá ser considerada en todos los casos de anemia y reticulocitopenia de etiología desconocida y solicitar pruebas diagnósticas al laboratorio.

INFECCION EN LA EMBARAZADA

La intensa viremia que produce la infección da oportunidad al P-B 19 de alcanzar la placenta y feto, no obstante hasta el momento no hay evidencia de que la infección por P-B 19 sea causante de nacimientos anormales y si de muerte fetal. En algunos estudios la infección en el primer trimestre produce perdidas fetales espontáneas en el 15 al 32% de las embarazadas dependiendo de la presencia o no de Eritema Infeccioso en la gestante. La muerte fetal ocurre pasadas las 4-12 semanas de la desaparición del El y depende probablemente del estado, de madurez del sistema inmune fetal en el memento de la infección permitiendo o no la instauración de una infección crónica. La mayoría de los embarazos complicados con el P-B 19 llegan a término sin problemas. Es posible la aparición de daño fetal en las infecciones ocurridas durante el segundo y tercer trimestre pero es un acontecimiento muy raro.

EI riesgo de la embarazada ante una exposición puede calcularse multiplicando la tasa de seronegatividad (40-60%) por el riesgo de infección tras la exposición y por el porcentaje de muerte fetal durante el embarazo. Si el caso índice es intrafamiliar el 50% de los susceptibles van a ser infectados y el 20-30% si el caso índice se da en guarderías o clases.

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por P-B 19 está distribuida en todo el mundo, pudiendo surgir en forma de epidemias, brotes en escuelas y/o en el personal de salud. En países desarrollados la seroprevalencia en niños de 1 a 5 años oscila entre 5-15%; en donantes de sangre es mayor al 85%.

Los brotes entre niños en edad escolar son frecuentes y se presentan generalmente, como eritema infeccioso. En climas templados, ocurren brotes en las comunidades durante el final del invierno e inicio de primavera, con una marcada variabilidad de año a año.

La tasa de ataque secundaria intrafamiliar en individuos susceptibles en contacto con pacientes con CAT o El, es del 50%.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

La mejora progresiva de las pruebas de diagnóstico ha sido la clave para el entendimiento de las características clínicas y epidemiológicas de la infección por P-B19. La contrainmunoelectroforesis y microscopia electrónica hizo posible asociar este agente con las crisis aplásicas transitorias (CAT) y más tarde con el empleo de ELISA IgM su asociación con el eritema infeccioso (EI) o quinta enfermedad. Más adelante los ensayos de hibridación fueron muy importantes para poder hacerle responsable de algunas muertes fetales y de las anemias crónicas en enfermos con inmunodeficiencias.

Las pruebas diagnosticas pueden ser divididas en las que detectan infección reciente o actual, infección pasada y lugar de la infección. La infección reciente o activa se documenta serológicamente por la positividad de una prueba para la determinación de IgM o por la presencia de antígenos , partículas virales, DNA viral o alteraciones típicas en las células. La infección reciente puede ser demostrada por la presencia de IgM y ocasionalmente por una elevación de los anticuerpos IgG. La infección aguda activa en los inmunosuprimidos solo puede establecerse mediante la hibridación “in situ” de las Mulas infectadas o por PCR. La infección en determinados tejidos puede ser documentada por la demostración de antígenos B 19 o DNA en sus Mulas. Partículas parvovirus “like” o cambios histológicos típicos en las Mulas rejas son altamente sugerentes de infección por P-B 19.

Estudio de anticuerpos

La serología no ha sido un método habitual de diagnóstico al no haber sido fácil la disponibilidad de antígenos que eran obtenidos de personas virémicas infectadas. Tres acontecimientos recientes han cambiado el panorama. Uno es la obtención de Mulas ováricas de Hamster chino modificadas que permiten la expresión de las proteínas estructurales, VPs, del PB 19 en forma de cápsides vacías y con propiedades antigénicas similares a las del virión salvaje. El otro ha sido la utilización de tejido fetal hepático y sobretodo la obtención de antígenos recombinantes ha supuesto una gran disponibilidad de diverso material antigénico para la elaboración de pruebas diagnósticas.

La mayoría de los laboratorios utilizan el formato ELISA de captura de anticuerpos que son posteriormente enfrentados a antígenos VPs B 19. La sensibilidad y especificidad varia en función del tipo y calidad de antígeno empleado y de la proporción de Inmunoglobulina especifica presente en el total de IgG o IgM del suero problema. Es posible que concentraciones de IgG o IgM suficientes para producir un resultado positivo en una prueba ELISA indirecto pueda dar un resultado discretamente positivo con este tipo de prueba. Por el contrario se asegura así una excelente especificidad. En cualquier caso es conveniente una evaluación de los kits antes de decidirse por uno. Recientes estudios demuestran que los antígenos recombinantes producidos en baculovirus dan resultados excelentes que mejoran en especificidad a los obtenidos con partículas virales nativas. La obtención de proteínas NS no ha sido posible debido a su citotoxicidad. Recientemente ha podido modificarse una línea celular HeLa que soporta la producción de gran cantidad de NS 1. Una perspectiva reciente en el diagnóstico serológico es la determinación de anticuerpos para NSI como indicador de infección crónica.

Detección de IgM

Los pacientes con Eritema infeccioso (EI) y artralgias (AR) tienen anticuerpos de la clase IgM a los 3 o 4 días de la aparición de los síntomas. En los pacientes con Crisis Aplásicas Transitorias (CAT) su aparición puede retrasarse hasta los 7,10 días. Estos títulos comienzan a disminuir a los 2 o 3 meses de la infección. EI 90% de los casos de El y CAT desarrollan esta clase de anticuerpo. Las pruebas de IgM presentan problemas de especificidad cuando los antígenos empleados no sean baculovirus-recombinantes aún así puede existir alguna reactividad cruzada con muestras que contienen altas concentraciones de IgM para RubMa (4%), Epstein Baar (15%) y CW (8%). La positividad de la prueba define la infección aguda o reciente dependiendo del cuadro clínico y de la ausencia de cuadros compatibles con rubéola al menos 3 meses antes.

Detección de IgG

Los anticuerpos de clase IgG se desarrollan varios días después de los IgM y persisten tras la infección indefinidamente. La respuesta de IgG alcanza su nivel más alto a los 35 - 40 días de la infección y suele ser muy intensa de tal manera que al año persisten niveles muy elevados de esta clase de anticuerpos. Cualquier titulo indica contacto con el virus y sólo si demostramos seroconversión al principio de la enfermedad podemos asegurar la existencia de una infección reciente. Los anticuerpos van dirigidos frente a VP I y VP2.

Aunque la muestra preferida para el diagnóstico serológico es la sangre periférica también se han podido detectar mediante ELISA anticuerpos IgG e IgM en saliva con sensibilidad y especificidad muy alta. Este dato es útil ya que posibilita el estudio de epidemias escolares en donde la extracción de sangre es problemática.

Ya se citaron otras metodologías también útiles para el diagnóstico de la infección. La Contrainmunoelectroforesis (CIE) es un método simple que ha servido durante tiempo para ]a detección de proteínas virales. Es rápida y fácil de leer. Su principal desventaja es fa falta de estandarización y su escasa sensibilidad (30%). La Microscopia electrónica con tinción negativa o la inmuno microscopia es también un procedimiento para fa detección de viremia. Las pruebas de Detección de Antígeno mediante pruebas de ELISA han dejado de emplearse y en su lugar se realiza fa detección del genoma viral.

Hibridación o PCR

Las técnicas de Western-Blot e hibridación presentan una sensibilidad del 60%. Con PCR se han obtenido muy buenos resultados especialmente en el caso de las infecciones persistentes, en pacientes inmunodeprimidos, líquidos sinoviales, sangre fetal y liquido amniótico en el caso de las infecciones congénitas. Para estudios de médula existen inconvenientes debido a la gran cantidad de inhibidores que se presentan con esta muestra. Con PIM las muestras de suero pueden ser positivas meses después de la infección y si es tejido medular hasta un año. Dada la poca variabilidad genética del virus no existe dificultad en la elección de la zona diana.

TRATAMIENTO

Hasta el presente no se cuenta con un tratamiento antiviral especifico. Los pacientes inmunocompetentes, hematológicamente normales con eritema infeccioso, en general no requieren tratamiento especifico y los síntomas y la infección son autolimitados.

Las manifestaciones articulares suelen requerir un tratamiento con analgésicos. En cambio, los pacientes con aplasias de serie roja o anemias crónicas deben tratarse con transfusiones y/o inmunoglobulinas. Estas últimas se administran por vía endovenosa, 400 mg/ kg durante 7 a 10 días. En casos de hidropesia fetal fa terapia se realiza también a través de inmunoglobulinas y de transfusiones intrauterinas.

Se están estudiando estrategias para combatir fa persistencia de fa infección que incluyen modificaciones en la dosis y duración de la terapia con inmunoglobulinas, utilizando sueros hiperinmunes o agregando agentes antivirales.

Por otro lado se encuentran en etapa de investigación y desarrollo diferentes modelos de una vacuna especifica.



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1 Facultad de Medicina Humana, Universidad Ricardo Palma.


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