LUCES Y SOMBRAS DE LA NEUROPROTECCIÓN EN LA ISQUEMIA CEREBRAL

José Castillo*

El objetivo del tratamiento agudo del ictus isquémico consiste en la restauración de la perfusión cerebral, en la prevención del desarrollo de complicaciones y en la limitación de la lesión cerebral originada por la isquemia (Brott y Bogousllavsky, 2000). Dada la extraordinaria rapidez con la que se produce la necrosis celular en algunas zonas afectadas, las intervenciones terapéuticas van dirigidas a la denominada "penumbra", una zona de isquemia cerebral incompleta, en la cual las neuronas están funcionalmente inactivas, pero todavía son viables (Astrup et al 1981). La penumbra es una zona tiempo-dependiente, en la que, en el curso de minutos, horas o días, el parénquima cerebral se va destruyendo progresivamente, como consecuencia de una compleja sucesión de alteraciones bioquímicas. Esta destrucción progresiva es uno de los mecanismos responsables del deterioro neurológico que experimentan una tercera parte de los pacientes con ictus isquémico durante las primeras 48 horas (Castillo, 1999 b; Castillo y Leira, 2001).

En diversos modelos experimentales de ictus, algunas medidas terapéuticas no farmacológicas (Auer, 2001) y una gran cantidad de drogas han demostrado interferir en las alteraciones bioquímicas secundarias a la isquemia y limitar la lesión cerebral (Albers et al 2000); sin embargo, pocas de estas medidas farmacológicas han demostrado efecto neuroprotector en clínica humana (De Keyser et al 1999).

A pesar de estos resultados, existe un progresivo convencimiento en el hallazgo de un neuroprotector claramente eficaz para el tratamiento del ictus isquémico: el conocimiento de los mecanismos básicos que conducen a la muerte neuronal es cada vez más exhaustivo, la identificación precoz de los diferentes tipos de isquemia es posible y la apuesta de la industria es abrumadora. El costo necesario para completar el desarrollo de un nuevo neuroprotector se estima en 30-40 millones de dólares USA (Giroux y Scatton, 1996) y, a pesar de ello, el 64% de los ensayos clfnicos en fase III realizados para el tratamiento del ictus corresponden a un neuroprotector; estas cifras tienden a aumentar en número y pacientes incluidos, en la calidad del diseño y en la reducción de retraso en la inclusión (Kidwell et al, 2001). Todo ello justifica el optimismo y la esperanza de la neuroprotección en el tratamiento del ictus isquémico.

Citotoxicidad en la isquemia cerebral.-

La obstrucción de una arteria origina un gradiente de presiones en el parenquima afecto. La disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en una determinada zona del parénquima cerebral por debajo de 10 mL/100g/min produce una rápida muerte celular (Pulsinelli, 1992). Sin embargo, entre este núcleo intensamente isquémico y el parénquima cerebral normalmente perfundido (FSC>50 mL/100 g/min), existe una zona moderadamente hipoperfundida, cuya extensión depende del mejor o peor funcionamiento de la circulación colateral (Heiss y Graf, 1994; Castillo, 2000). Recientes estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han logrado diferenciar en la zona hipoperfundida dos regiones con pronóstico claramente diferenciado: una ligeramente hipoperfundida (FSC>22 mL/100 g/min) en la que el riesgo de convertirse en infarto sólo sucede en circunstancias especialmente adversas (zona oligohémica), y otra, denominada de penumbra isquémica, con una perfusión cerebral críticamente disminuida (FSC< 22 mL/100 g/min), pero en la que el consumo de oxígeno es todavía suficiente para preservar la supervivencia tisular (perfusión de miseria) (Fig. 1). La mayor parte de esta zona de penumbra en la fase aguda del ictus isquémico progresará a infarto cerebral si no es adecuadamente controlada (Baron, 2001; Heiss et al 2001).

Fig. 1: La obstrucción de la arteria cerebral media (flecha corta) origina un gradiente de presiones. En la zona central, con FSC < 10 mL/100 g/min, se produce una rápida muerte celular. Rodeando a este núcleo intensamente isquémico, existe una zona de "penunmbra" cn FSC < 22 mL/100 g/min. Más periféricamente en la zona de oligohemia, con FSC > 22 mL/100 g/min, el riesgo de convertirse en infarto sólo sucede en circunstancias adversas.

En esta zona de penumbra, el aporte de oxígeno es insuficiente para mantener un adecuado metabolismo oxidativo de la glucosa, lo que origina la producción de acidosis láctica y la consiguiente disminución de ATP, que es la fuente energética necesaria para mantener en correcto funcionamiento las bombas iónicas de las membranas celulares (Castillo, 1999 c). El ácido láctico formado depende de la cantidad de depósitos tisulares de glucosa y glucógeno en el momento de instaurarse la isquemia. La persistencia de hiperglucemia después del desarrollo del fallo bioenergético origina una excesiva acidosis (Forbergrová et al 1992).

A partir de aquí, los procesos bioquímcos conducentes a la destrucción del parénquima cerebral serán diferentes a nivel de las neuronas, de la glía o del componente vascular, por lo que será necesario discutirlos separadamente (Fig. 2).

Fig. 2: La cascada isquémica es desencadenada por la deplección energética y, habitualmente, termina en la destrucción celular inmediata o retardada (apoptosis). En algunas circunstancias también se pueden poner en marcha mecanismos de reparación celular.

La cascada isquémica neuronal.-

El fallo de las bombas de Na⁺ y de K⁺ origina una rápida deplección del K⁺ intracelular, con la consiguiente despolarización neuronal. Este hecho condiciona la apertura de los canales de Ca²⁺ voltaje-dependientes y el desbloqueo de algunos canales de Cal⁺ receptores-dependientes (por medio de la extrusión del Mg²⁺). Estos mecanismos ocasionan un incremento de la concentración del calcio iónico intracelular ([Ca²⁺]_i) de aproximadamente el doble de su valor inicial, concentración que no es capaz de iniciar el proceso de la muerte neuronal, pero sí de originar una brusca despolarización de la membrana (Pulsinelli, 1992; Heiss y Graf, 1994; Choi, 1988; Ginsberg, 1997).

La intensa despolarización de la membrana neuronal condiciona el aumento de la liberación de cantidades excesivas de glutamato y de otros aminoácidos excitadores (Choi, 1988; Ginsberg, 1997; Choi y Rothman, 1990). El glutamato estimula receptores de membrana ionotrópicos, fundamentalmente el AMPA y el NMDA, y receptores metabotrópicos. La estimulación del receptor AMPA consigue una mayor despolarización de la membrana al aumentar la [Na⁺]_i incrementando la liberación de más glutamato, ocasionando edema celular y abriendo nuevos canales no específicos voltaje?dependientes permeables al Ca²⁺. Además, la activación del receptor AMPA contribuye a sensibilizar a más receptores NMDA, ya que facilita la extrusión de más moléculas de Mg²⁺ (Choi, 1988).

La estimulación de los receptores NMDA es responsable del notable aumento de la [Ca²⁺]_i y de la puesta en marcha de la cascada isquémica Ca²⁺- dependiente, que originará la muerte celular. La activación de los receptores metabotrópicos producirá un mayor incremento de la [Ca²⁺]_i por la liberación de depósitos intracelulares de Ca²⁺ (Choi, 1988).

El aumento de la [Ca²⁺]_i es un factor clave en los procesos que conducen al daño neuronal irreversible. La elevación de la [Ca²⁺]_i activa una serie de enzimas-proteínquinasas, proteasas, endonucleasas, proteínfosfatasas y sintasa del áxido nítrico (NOS)- y condiciona la expresión de varios genes de respuesta inmediata (Castillo, 1999 c).

En la isquemia cerebral, la formación de radicales libres de oxígeno (RLO) puede exceder la capacidad antioxidante de las neuronas, ocasionando alteraciones de algunos constituyentes celulares, como proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Los RLO responsables del estrés oxidativo en las neuronas son el anión superóxido (O₂?), el radical hidroxilo (?OH), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el óxido nítrico (NO?) y el peroxinitrito (ONOO?) (Dawson y Dawson, 1996).

El O₂? se genera a través de múltiples vías metabólicas y es el RLO que inicia la cascada del estrés oxidativo en la isquemia cerebral. La activación del receptor NMDA estimula la fosfolipasa A₂, con la consiguiente liberación de ácido araquidónico, prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. El O₂? es formado durante el metabolismo del ácido araquidónico y estimula nuevamente la fosfolipasa A₂, constituyendo un feedback positivo. El O₂? También resulta de la conversión de la xantinadeshidrogenasa en xantina-oxidasa, reacción igualmente estimulada por el incremento de la [Ca²⁺]_i. El O₂? actúa en el interior de la neurona donde se produce, ya que es incapaz de atravesar la membrana neuronal. Sin embargo, mediante la acción de la superóxido dismutasa, el O₂? se transforma en H₂O₂, que es fácilmente difusible en la célula donde se origina y en las neuronas situadas en la proximidad (Siesjö, 1994).

El NO? es un gas inorgánico, permeable, difusible, con gran capacidad reactiva y constituye el primero de una nueva clase de sustancias moduladoras (Moncada y Higgs, 1993). El NO? es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina por medio de la acción de la enzima sintasa del óxido nítrico (NOS). En situaciones fisiológicas, el NO? actúa como un mensajero neuronal. Sin embargo, en algunas situaciones patológicas, como la isquemia, se origina una elevada producci6n de NO?, que se ha puesto en relación con mecanismos antagónicos de neurotoxicidad y de neuroprotección. La acción diferente del incremento del NO? depende del tipo de NOS que intervenga. En la actualidad se conocen tres isoformas de la NOS: la neuronal (nNOS), la endotelial (eNOS) y una forma inmunológicamente inducida (iNOS). El aumento de la producción de NO? mediado por la acción de la nNOS origina una lesión neuronal inmediata, y el iNOS contribuye al daño neuronal retardado; sin embargo, la producción de NO? mediada por la eNOS actúa como neuroprotector, induciendo la relajación de la fibra muscular lisa y el mantenimiento del FSC regional (Sandami et al, 1997).

La toxicidad NMDA en gran parte está mediada por la formación del NO? (Castillo et al, 2000 a; Armengou et al, en prensa). En situaciones de isquemia, la activación de los receptores NMDA y la entrada de Ca²⁺ estimula la nNOS y se produce aumento de la síntesis de NO?. La estimulación de la nNOS tiene lugar fundamentalmente a través del Ca²⁺ unido a la calmodulina; además, la calcineurina desfosforila la nNOS y la activa para producir mayores cantidades de NO?

La toxicidad del NO? depende de su reacción con el O₂?. La formación de NO? en presencia de un exceso de O₂? origina el ONOO?, que es el responsable directo de la lisis neuronal al reaccionar con radicales sulfidrilo, grupos tiólicos, proteínas, lípidos y con los ácidos nucleicos (Zhang et al 1994).

Además del glutamato, otros neurotransmisores aparecen en el espacio extracelular durante la isquemia cerebral, principalmente la glicina y el ácido?aminobutírico (GABA). La glicina es un co-activador necesario del receptor NMDA y su excesiva liberación durante la isquemia origina un aumento de la estimulación del receptor y un mayor daño neuronal (Castillo et al 1996).

El GABA ejerce una neurotransmisión inhibitoria. Los niveles de GABA en el cerebro son controlados por la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la cual sintetiza el GABA a partir del glutamato, y por la GABA-transaminasa (GABA-T), que lo degrada. El efecto inhibitorio del GABA lo ejerce principalmente a través de dos receptores, el GABA_A, especialmente significativo en la sustancia gris, y el GABA_B, más activo en la sustancia blanca. El receptor GABA_A es ionotrópico y su estimulación origina la entrada de Cl^- en el interior de la neurona, facilitando su repolarización; el receptor GABA_B es metabotrópico, actuando en conjunción con la proteína G en la producción de un segundo mensajero.

Durante la isquemia cerebral se produce un aumento de la síntesis del GABA, favorecido por el aumento de la concentración del glutamato, por el aumento de la actividad del GAD (que es independiente del ATP y más activa en presencia de acidosis), y por la inhibición de la enzima GABA-T (más activa con pH elevado). Al mismo tiempo, la despolarización de la membrana neuronal originada por la isquemia, conduce a la liberación del GABA en el espacio extracelular, donde llega a alcanzar niveles 250 veces más elevados que en situaciones fisiológicas (Nishikawa et al 1994). La inhibición de la liberación del GABA, durante o después de la isquemia cerebral puede contribuir a una sobre-estimulación de las neuronas vulnerables por el glutamato, facilitando la muerte neuronal (Sternan et al 1989).

La muerte neuronal en la zona de penumbra isquémica también es, en parte, el resultado de un proceso apoptótico. La lesión del DNA a través de las endonucleasas o de los RLO, inicia un complejo mecanismo autodestructivo en el que se implica una alteración de la expresión génica (Macmanus y Linnik, 1997). Cada vez existen más evidencias que demuestran el papel de las mitocondrias en la inducción de esta muerte neuronal programada (Green y Reed, 1998). Reducciones moderadas del ATP mitocondrial originan la liberación de caspasas, citocromo-c y de un factor de inducción de la apoptosis, que actúan como iniciadores de la muerte neuronal apoptótica (Richer et al 1995; Susin et al 1999).

La apoptosis es un fenómeno relacionado con el de la tolerancia isquémica. Las neuronas no son uniformemente vulnerables a la isquemia. En aquellas neuronas que sobreviven al insulto isquémico inicial, es decir, en las neuronas situadas en la zona de penumbra isquémica, la estimulación del receptor NMDA y el aumento de la [Cal²⁺]_i inducen a una familia de genes de respuesta inmediata, capaces de sintetizar nuevos mRNA (cfos, c-jun), que a su vez pueden regular la síntesis proteica en otros genes efectores. Esta síntesis proteica (proteínas de estrés, factores de crecimiento neuronal, factor de necrosis tumoral, etc.) puede ejercer un papel promotor de la supervivencia y recuperación neuronal, o bien, activar la muerte programada o apoptosis (AN et al 1993; Lindsay et al 1994).

La glía en la isquemia cerebral.-

Aunque casi toda la atención del proceso isquémico se ha centrado en las neuronas, los astrocitos desempeñan un papel fundamental en el ictus, tanto en el establecimiento de la lesión definitiva, como en la reparación tisular (Ranson y Sontheimer, 1992).

En situaciones fisiológicas los astrocitos desarrollan una actividad fundamental para controlar la acción neurotransmisora del glutamato. La recaptación del glutamato por parte de los astrocitos es realizada por medio de potentes transportadores (principalmente el GTL-1 y el GLAST), que logran concentraciones de glutamato dentro de los astrocitos entre 3000 y 10000 veces superiores que en el espacio extracelular (Nichols y Attwell, 1990). Estos transportadores utilizan el gradiente de membrana de Na+ para conducir al glutamato al interior del astrocito. Dentro del astrocito, el glutamato es convertido en glutamina a través de la glutamín-sintetasa; la glutamina será reutilizada nuevamente por las neuronas para la síntesis de glutamato y de GABA.

Durante la isquemia cerebral, el edema de los astrocitos es el primer cambio morfológico observado. El edema astrocítico está condicionado por el fallo energético que origina despolarización y la apertura de varios canales iónicos, dependientes o no del glutamato, con la consiguiente entrada de Na⁺ y agua (Scheneider et al 1992). El edema astrocítico es uno de los factores responsables de la disminución de la recaptación de glutamato; otros factores implicados son: la disminución de los transportadores GTL-1 y GLAST, el ácido araquidónico, radicales libres, ácido láctico y la presencia de concentraciones elevadas de NO?

La microglia, en colaboración con los astrocitos, también contribuye al daño tisular isquémico a través de varios mecanismos, como la producción de citocinas, NO? y otros radicales libres (Lees, 1993).

Los oligodendrocitos, como el resto de las células de la glia, no contienen sinapsis, por lo que no son especialmente sensibles al daño por mecanismos de excitotoxicidad (Castillo et al 1997 b). Sin embargo, la entrada de Ca²⁺ es una vía común a todas las células del parénquima cerebral afectadas por la isquemia. En la oligodendroglia la disminución energética origina una pérdida de los gradientes iónicos que revierten el funcionamiento de algunas bombas intercambiadoras de Na⁺ y Ca²⁺, con la consiguiente acumulación de ambos iones en el interior de la célula (Stys et al 1992).

Las células gliales que sobreviven al episodio isquémico sufren un proceso de hipertrofia y proliferación, fundamentalmente de astrocitos, conocido con el nombre de gliosis reactiva, que se ha puesto en relación con mecanismos de neuroprotección y reparación de la lesión isquémica. Los astrocitos constituyen una de las fuentes más importantes de factores de crecimiento, sobre todo del factor de crecimiento neural (NGF), del factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y del factor de crecimiento vasculo-endotelial (VEGF). Este útimo factor es capaz de aumentar la permeabilidad vascular, y todos ellos pueden desempeñar un papel importante en la tolerancia isquémica (Ijichi et al 1995).

Alteraciones microcirculatorias en la isquemia cerebral.-

La isquemia y la reperfusión posterior inducen una respuesta inflamatoria, iniciada en la microcirculación, que coadyuvará a la destrucción celular (Castillo y Leira, 2001). En la periferia de la zona isquémica, principalmente las células endoteliales, pero también las neuronas, astrocitos y microglia, son activadas para iniciar una respuesta inflamatoria por medio de la liberación de citocinas (Degrabba, 1998; Hallenbeck, 1996). Las citocinas son pequeñas glico-proteínas que poseen una gran capacidad de interaccionar entre ellas mismas y con muchas estirpes celulares. La interleucina-1$ (IL-1$) y el factor de necrosis tumoral (TNF-") son las dos citocinas que inician la respuesta inflamatoria (Hallenbeck, 1996). La activación de estas citocinas en la isquemia cerebral es muy precoz, pero transitoria (Lui et al. 1994).

La IL-1$ y el TNF-" inducen una segunda respuesta inflamatoria, mucho más persistente, mediada por otras dos citocinas, la IL-6 y la IL-8. Estas dos útimas desempeñan un importante papel en el desarrollo de reactantes de fase aguda, incluyendo la fiebre, la proteína C reactiva y el fibrinógeno (Rothwell et al 1991), y en la liberación de un grupo de moléculas, genéricamente conocidas como adhesinas, que originan la agregación leucocitaria y posteriormente su adherencia a elementos conjuntivos de la pared vascular. Se conocen tres grupos de adhesinas: las selectinas, miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas (Adams y Shaw, 1994).

Las selectinas son glicoproteínas que contribuyen a la interacción inicial entre leucocitos y células endoteliales en la periferia del infarto. Su acción es transitoria y reversible y conduce a otras interacciones celulares secundarias mediadas por otros grupos de adhesinas. Las principales moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas son las moléculas de adhesión intracelular-1 (ICAM-1), las moléculas de adhesión vascular-1 (VCAM-1) y las moléculas de adhesión plaquetoendotelial-1. Las integrinas también intervienen en la adhesión intracelular, así como en la interacción de estas células con elementos de la matriz extracelular; estas moléculas se activan por la IL-8 (a diferencia con las selectinas y la superfamilia de la inmunoglobulinas que son activadas por la IL-6), y su acción es mucho más tardía (Smith, 1993).

Como consecuencia de la activación de las adhesinas se origina un reclutamiento de leucocitos y, posteriormente, su agregación y adherencia a la pared vascular. Estas alteraciones son responsables de la obstrucción de la microvascularización y del fenómeno del "no-reflujo". Además, la conversión del endotelio en un estado protrombótico, la producción de radicales libres y el aumento de la permeabilidad vascular, son otros factores responsables del daño celular mediado por la inflamación.

Recientemente se ha demostrado la intervención de algunas metaloproteasas (MMPs) de matriz en la lesión tisular postisquémica. Las MMPs son una familia de enzimas proteolíticas que se encargan del remodelado de la matriz extracelular y que, en conjunto, pueden degradar todos los constituyentes de la misma. Las MMPs son secretadas como proenzimas que requieren ser activadas. Además, en los tejidos existen inhibidores de la acción de éstas, como la "2-macroglobulina y los TIMPs.

La MMP-2 (gelatinasa A) y la MMP-9 (gelatinasa B) han sido implicadas en la isquemia cerebral (Rosenberg et al 1996; Romanic et al 1998; Fujimura et al 1999) y son responsables de la ruptura de la barrera hematoencefálica, que trae como consecuencia el desarrollo del edema vasogénico y la facilitación de la transformación hemorrágica del infarto (Rosemberg et al. 1990).

La relación entre la respuesta inflamatoria y la expresión de las MMPs en cada vez más conocida. Tanto la IL-6 como el TNF-" son citocinas capaces de expresar MMP-9. La región promotora del gen de la MMP-9 contiene una zona de unión para la proteína activadora-1 (AP-1) y para el factor de transcripción nuclear (NF-6B), que responden a una gran cantidad de estímulos inflamatorios. Los genes de respuesta inmediata (c-fos y c-jun) forman heterodímeros que activan la zona de unión con AP-1 del gen MMP-9 (Kusano et al 1998).

Con los conocimientos actuales es posible suponer que la presencia de algunas citocinas, como la. IL-6 y el TNF-" estimulan la producción de MMPs, especialmente de la MMP-9. Los leucocitos, acumulados y adheridos por la. acción de las citocinas en la isquemia cerebral, utilizarían la producción de las MMPs para migrar a través del endotelio, desestructurar la barrera hematoencefálica y contribuir a la producción del edema (Montaner et al. en prensa).

La endotelina es un péptido liberado principalmente por el endotelio vascular, pero también por las neuronas y células glíales, responsable de una potente vasoconstricción. Su concentración aumenta en algunas situaciones patológicas, como la isquemia cerebral. Esta potente y mantenida acción vasoconstrictora es el resultado de la activación de un tipo de receptores de la endotelina, denominados ETA, presentes en los vasos cerebrales (Cardell et al 1994). Otros factores, como los metabolitos del ácido araquidónico y algunos radicales libres, tienen también efectos vasoconstrictores. Además de estos factores bioquímicos, el edema de los astrocitos perivasculares contribuye a la reducción del calibre de la microcirculación (Fischer et al 1977).

Mecanismos bioquímicos de la progresión del ictus isquémico.-

El ictus progresivo supone la conversión de la penumbra isquémica en una zona de lesión irreversible. La mayor demanda metabólica originada por las ondas de despolarización recurrente que aparecen en la zona de la penumbra isquémica, ocasionan una mayor demanda metabólica. Estas mayores exigencias de aporte de nutrientes no pueden ser cumplimentadas ante un FSC muy reducido, por lo que el umbral de perfusión se hace cada vez más crítico, y zonas de penumbra se incorporan progresivamente al parénquima cerebral no viable. Sin embargo, como toda la zona de penumbra isquémica es clínicamente expresiva, es probable que el deterioro neurológico implique también el reclutamiento, no sólo de esta zona, sino de la región de oligohemia más periférica (Hossmann, 1994).

Con niveles de FSC inferiores a 22mL/100g/min se produce la liberación de grandes cantidades de glutamato y de otros aminoácidos neuroexcitadores, capaces de inducir ondas de despolarización recurrentes en la zona de penumbra isquémica (Hossmann, 1994). El glutamato es el más potente predictor bioquímico de infarto cerebral progresivo; niveles plasmáticos de glutamato superiores a 200:M/L en las primeras 24h desde el inicio de la sintomatología, predicen el deterioro neurológico con una probabilidad del 92% (Castillo et al 1997a). Concentraciones elevadas de glicina también se han asociado con el aumento de la frecuencia de deterioro neurológico precoz (Castillo et al 1997a). El aumento de la concentración de glutamato y glicina, y la disminución de la concentración del GABA en plasma, son también importantes predictores de deterioro neurológico en las primeras 48 horas del curso clínico en los infartos lacunares, especialmente en los localizados en los núcleos de la base (Serena et al 2001).

A pesar de estos datos, el glutamato y los otros aminoácidos excitadores o inhibidores, a las concentraciones que se encuentran en la zona de penumbra isquémica, es difícil que por si solos originen necrosis neuronal (Hossmann, 1994). El desarrollo de otros mecanismos secundarios a la liberación del glutamato pueden permitir sucesivas incorporaciones de zonas no viables, aumentar el volumen del infarto y justificar el deterioro neurológico clínico (Fig. 3).

Fig. 3: Mecanismos que justifican la progresiva conversión de la zona de penunmbra isquémica en tejido necrosado y el reclutamiento de porciones de tejido oligohémico, responsables del deterioro neurológico que aparece en la tercera parte de los pacientes con ictus isquémicos en las primeras 48 horas.

Experiencias clínicas han demostrado una fuerte relación entre el aumento de los depósitos de hierro (como fuente patrocinadora de radicales libres) y el deterioro neurológico; concentraciones de ferritina plasmática superiores a 285:g/mL se asocian con frecuencias 33 veces mayores de deterioro neurológico (Dávalos et al 2000). El NO? también es un factor importante en la progresión de la penumbra isquémica y en la muerte neuronal, especialmente en las zonas más periféricas, donde la presencia de oxígeno facilita la producción de peroxinitritos (Castillo et al 2000a). Los mecanismos inflamatorios también desempeñan un papel fundamental en la progresión del infarto, y concentraciones plasmáticas elevadas de IL-6 son un potente predictor de deterioro neurológico precoz (Vila et al 2000).

La hiperglucemia, la hipertermia, la cefalea, las crisis comiciales en las primeras horas del ictus y la presencia de hipodensidad precoz en las imágenes de la TC, o de hiperseñales en las de RM-DWI, son importantes marcadores de infarto cerebral progresivo. Los mecanismos por el cuales estos marcadores clínicos, analíticos y de neuroimágen condicionan un deterioro neurológico solo son parcialmente conocidos.

Niveles elevados de glucemia durante la fase aguda del ictus isquémico origina un aumento de la concentración de ácido láctico (Dávalos et al 1999) y el efecto de la hipertermia sobre la progresión del infarto es dependiente de la neurotoxicidad del glutamato (Castillo et al 1999a) y posiblemente de la IL-6 y del TNF-" (Castillo et al 1999b). La cefalea durante la presentación del ictus isquémico está mediada por el glutamato, por el NO? y por la IL-6 (Leira et al en prensa). El empeoramiento neurológico asociado a las convulsiones durante la fase aguda del ictus aparece en los infartos corticales, como resultado del aumento de concentración del glutamato extracelular liberado en ésta zona (Tanaka et al 1997). La presencia de hipodensidad precoz en la TC se ha asociado con el ictus progresivo (Dávalos et al 1999; Toni et al 1995). El potencial del glutamato para inducir edema citotóxico es bien conocido (Castillo, 2000; Scheneider et al 1992), lo mismo que el aumento de la permeabilidad vascular y edema vasogénico originado por el NO? y por los mecanismos de inflamación (Castillo y Leira, 2001; Castillo et al 2000 a; Degraba, 1998; Vila et al 2000). La presencia de este edema, citotóxico y vasogénico, justifica la presencia de la hipodensidad precoz en la TC o de la hiperseñal, más precoz todavía, en las imágenes de RM-DWI.

Fármacos neuroprotectores.-

Durante la última década se ha investigado el efecto de numerosos fármacos en el ictus isquémico. Aunque por el momento no existe evidencia convincente de un tratamiento neuroprotector eficaz para el ictus agudo, algunos fármacos han mostrado, en amplios estudios controlados, resultados contradictorios, parcialmente positivos o beneficiosos en determinados subgrupos de pacientes (Dávalos, 1999) (Tabla 1). La misma falta de evidencia existe en la actualidad para. la eficacia de las medidas de neuroprotección no farmacológica (como el control de la hiper o hipoglucemia, hipertermia, hiper o hipotensión arterial, hiper o hipoxemia, o para la regulación del volumen plasmático), a pesar de estar ampliamente recomendadas (Adams et al 1994).

Inhibidores de la liberación del glutamato.-

Actúan bloqueando los canales del Na⁺ voltaje-ependientes presinópticos, evitando la despolarización de la membrana y la liberación del glutamato. Entre este grupo farmacológico, la fosfenitoína, precursor de la fenitoína, en un estudio en el que se incluyeron 462 pacientes, no demostró beneficio (De Keyser et al 1999). El lubeluzole es un compuesto benzotiazólico que también impide el aumento de la concentración extracelular de glutamato. Los estudios en fase II demostraron una reducción de la mortalidad en los pacientes tratados. Sin embargo, dos estudios en fase III, aplicando un mismo protocolo, obtuvieron resultados contradictorios: el estudio norteamericano (Grotta et al 1997) evidenció una reducción de la mortalidad y una mejoría significativa de la capacidad funcional y dependencia, que no fue observada en el estudio europeo-australiano (Diener et al 1998). Sin embargo, en éste último estudio se observó un efecto favorable en los pacientes con un ictus leve o moderado. Un último ensayo clínico diseñado para clarificar la discrepancia entre estos estudios ha sido negativo. La utilización de la lifarizina ha tenido que ser interrumpida en la fase II por hipotensión arterial (Squire et al 1996).


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*Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario, Universidad Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España.

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