Revista Peruana de Reumatología: Volumen 3 Nº 3, Año 1997 LIMA-PERÚ

 

Tema de Revisión

Avances en Fibromialgia : 1998

Graciela S. Alarcón, M.D., M.P.H., Laurence A. Bradley Ph.D*

 

Trabajo realizado con apoyo del National Institute of Health, National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases Center, grant P-60-AR-20614, RO1 -AR42503, the National Center for Research Resources (5 M0100032) y the American Fibromyalgia Syndrorne Association.

El presente trabajo es el resumen de conferencias presentadas o a presentarse en Latinoamérica por los Doctores Alarcón y Bradley. Otros integrantes del equipo de investigación en Fibromialgia en UAB son: James Mountz, M.D., Ph. D., J. Edwin Blalock, Ph.D., Douglas Weigent, Ph. D, Mark Hadley M.D., Ronald Alexander, Ph. D., Katherine Steward, Ph.D., Leslie Aaron, M.P.H., Michelle Martin, M.A., Brian Kersh, M.A., Kristin Alberts B.S., Marla Domino, B.A., Derek DeWaal, B.A., B.S., Mireya Triana-Alexander B.S. y Adriana Sotolongo B.S.


Correspondencia:
Graciela S. Alarcón, MD., M.P.H.
Division of Clinical Immunology and Rheumatology UAB Station - 1813 6th. Avenue South
Birmingham, AL 35294
Teléfono: (202) 934-3883 Fax: (205) 934-4602 e-mail: graciela.alarcon@ccc.uab.edu


Rev. Perú Reum. 1997; 3 (3): 127-35

 


Introducción

La Fibromialgia (FM) es una enfermedad de causa aún no determinada, caracterizada por una historia de dolor musculoesquelético generalizado y por umbral bajo para el dolor en respuesta a la estimulación de puntos anatómicos específicos (1 -3). El cuadro doloroso tiende a persistir por décadas sin relación alguna con el grado de actividad física o administración de medicamentos (4-6). La FM (conocida antes como fibrositis), fue considerada hasta hace relativamente poco, un cuadro fundamentalmente psiquiátrico o psicogénico (7-10), debido a la frecuencia relativamente alta de patología psiquiátrica concomitante en pacientes atendidos por especialistas en centros terciarios. Es sólo durante la presente década que el Colegio Americano de Reumatología (ACR) establece criterios para la clasificación y diagnóstico de estos pacientes, lo cual ha facilitado significativamente la investigaci6n clínica de este síndrome (11). Los criterios clínicos incluyen:

1. Presencia de dolor musculoesquelético generalizado, esto es por encima y por debajo de la cintura, así como en ambos lados del cuerpo, de predominio axial a nivel cervical, torácico y lumbar y de pared torácica, así como a nivel periférico; y

2. Presencia de dolor a la presión (con la yema del dedo pulgar) en por lo menos 11 de los 18 "puntos dolorosos" (incluyendo la base del cráneo, la unión del cuello y tórax, el borde superior del trapecio, la inserción del músculo supraespinoso, la segunda costilla, el epicóndilo lateral de los codos, el borde superior de los glúteos, el trocanter mayor y la bursa anserima de las rodillas) (Figura 1).

 

figura 1

Figura 1. puntos dolorosos usados para la clasificación de pacientes con FM, de acuerdo al ACR. Reproducida con permiso del Editor (Wolfe, F, Snythe, HA, Yunus, MB, Bennett, RM, Bombardier, C, Goldenberg, DL et al: The American  College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum 33:160-172 1990)

 

Los términos FM primaria, secundaria y reactiva han sido eliminados con tales por el ACR pero nosotros considerarnos que son de gran utilidad clínica, y probablemente también desde el punto de vista de investigación.


Epidemiología:

La FM es una enfermedad que ocurre predominantemente en mujeres, de manera unimodal (con pico en la edad media de la vida), preferentemente de raza blanca, y que gozan de buenas o muy buenas condiciones socio-económicas o en países con sistemas de compensación por incapacidad física bastante avanzados (1,12-14) en donde, a criterio de algunos autores, ha alcanzado proporciones epidémicas (15-17); sin embargo también se ve en personas de condiciones socio-económicas más modestas, en personas jóvenes (adolescentes sobre todo, no en la primera década de la vida en nuestra experiencia) así como en ancianos. Se ha descrito en los hemisferios Norte y Sur, preferentemente a nivel de poblaciones urbanas y en aquellas con buen acceso a servicios de salud. De hecho, los pacientes con FM presentan una serie de manifestaciones clínicas concomitantes (y a veces predominantes) que los fuerzan a visitar diferentes especialistas sin que ninguno de ellos, muchas veces, formule el diagnóstico y/o sugiera al paciente el no seguir buscando respuesta a sus múltiples dolencias en la visita a diferentes facultativos. En efecto, el paciente puede haber acudido a consulta con diferentes especialistas: el neurólogo (por cefaleas severas, de tipo migrañoso o no, por parestesias, o por sensación de debilidad muscular), el cardiólogo (por palpitaciones características del prolapso de la válvula mitral o dolor torácico de origen no cardíaco), el gastroenterólogo (por síntomas de reflujo gastroesofágico o de colón irritable), el urólogo (por manifestaciones de irritación vesical), el ginecólogo (por la presencia de dolor pélvico asociado o no al coito), el psicólogo (por disminución de las habilidades neurocognitivas) y/o el psiquiatra (por la presencia de cuadros de ansiedad y/o depresión) ( 18-20).


Impacto de la enfermedad:

A pesar de ser una enfermedad que a diferencia de otras condiciones articulares o reumáticas no ocasiona deformidad, hinchazón articular o daño estructural evidente, aproximadamente el 50% de pacientes afectados con FM o se encuentran recibiendo pensiones por invalidez o se consideran inválidos (5,21,22); no sólo no pueden mantener un trabajo remunerado, sino que, en el caso de que no estuviesen trabajando por remuneración, no se encuentran en condiciones de realizar tareas domésticas. De hecho se ha planteado, que el sistema de compensación por invalidez es demasiado generoso habiéndose proporcionado la condición oficial de "discapacitado" a personas que todavía pueden trabajar (15,16). Considerando que uno de los factores predictivos de la inhabilidad de retornar al trabajo productivo es el estar recibiendo una pensión de invalidez, este es ciertamente un hecho muy serio y de tremendas consecuencias para la sociedad en que ocurren (23). Por otro lado, la FM no produce una reducción significativa en la tasa de sobrevida sino un aumento en la utilización de servicios médicos debido al número y variedad de molestias concomitantes, así como el estado permanente de disconfort secundario a la presencia crónica de dolor (1,19). El impacto de FM a nivel económico esta dado no sólo por el costo de la atención médica en sí, sino también, por la suma de remuneraciones no percibidas debidas a enfermedad o invalidez o al dinero que es necesario desembolsar para que las tareas domésticas sean llevadas a cabo por terceras personas (21,24).

La FM puede ocurrir en presencia o no de otra enfermedad reumática (FM secundaria y primaria respectivamente) (25) y puede o no ser precipitada por un evento del ciclo vital, accidente o trauma (físico o psicológico) (26-29), enfermedad infecciosa (por ejemplo enfermedad de Lyme, brucelosis o SIDA) (30), enfermedad no infecciosa (por ejemplo sarcoidosis), exposición a agentes tóxicos (31), o en ausencia completa de un factor precipitante; como ya se anotó, esta diferenciación aún cuando no está sancionada por el College, es práctica desde el punto de vista clínico y de la caracterización de grupos poblacionales desde el punto de vista de investigación. Cuando existe un factor concomitante, el comienzo de la enfermedad es por lo general brusco a diferencia de su naturaleza insidiosa en el caso contrario.


Investigaciones en FM en UAB.

Nuestro grupo de trabajo1 en operaciones ininterrumpidas desde comienzos del año 1992, está dirigido por un psicólogo con interés y conocimiento especial en dolor (LAB) y un reumatólogo (GSA) e integrado por estudiantes de psicología de pre-grado y grado, un neuroradiólogo, dos neurofisiólogos y un neurocirujano. Las investigaciones son financiadas como proyectos formales por los Institutos Nacionales de Salud (NIH, EEUU), la Arthritis Foundation y fundaciones privadas tales como The American Fibromyalgia Syndrome Association interesadas en el tema, así como por la industria farmacéutica. Nuestro centro se ha convertido gradualmente en uno de excelencia en el manejo de estos pacientes, aún cuando nuestros estudios no son fundamentalmente de índole terapéutico; de tal manera, y sin intentarlo, la proporción de pacientes con Fibromialgia atendidos en nuestra práctica ha aumentado en los últimos años (de aproximadamente 10% sobre el total de pacientes nuevos a fines de la década del 80 y comienzos de la presente, a aproximadamente 15% al momento actual). Inicialmente nuestro equipo se planteó dos preguntas: 1. ¿Es la percepción anormal o alterada en FM, específica para los llamado "puntos dolorosos" tal como fuesen identificados y descritos por el ACR? y 2. ¿Cuáles son las bases perceptuales y psicológicas responsables por esta alteración del umbral doloroso en los llamados "puntos dolorosos"? La literatura existente al momento en que iniciamos nuestros estudios en 1992, esencialmente descartaba la presencia de anormalidades estructurales o funcionales en los músculos, puntos dolorosos o tejidos circunvecinos (3234) (aunque la posibilidad de que exista alguna anormalidad a nivel muscular no se puede descartar totalmente tal como lo sugieren los estudios de espectroscopía por resonancia magnética de Olsen y colaboradores) (35). Considerando que estos datos son muy recientes, nosotros en el año '92, decidimos concentrar nuestros esfuerzos en los factores perceptuales y psicológicos que pudieran explicar el dolor persistente (36-39). Debido a la presencia importante de patología psiquiátrica concomitante en pacientes con FM estudiados por investigadores en centros terciarios, con la consiguiente dificultad en establecer causalidad, nosotros decidimos estudiar tres grupos de individuos: 1. Pacientes con FM que reunan criterios del ACR para el diagnóstico, que no tenían otra dolencia reumática clínicamente demostrable, que no presentaban evidencia de síndrome de Fatiga Crónica (cuadro caracterizado fundamentalmente por fatiga y en menor grado por dolor musculoesquelético) (40,41), que no habían tenido cirugía de columna cervical o lumbar previa, que no sufriesen otro cuadro doloroso concomitante y que estuviesen dispuestos a discontinuar cualquier psicofármaco que se hallaran tomando, 2. Individuos que reunían criterios del ACR para el diagnóstico de FM pero que no estaban recibiendo atención médica, y 3. Individuos sanos como grupo control (42); estos dos últimos grupos de sujetos de investigación fueron reclutados mediante avisos en periódicos locales o en facilidades comunitarias como-iglesias, clubes deportivos, etc. Estos tres grupos de individuos, fueron denominados Pacientes, No Pacientes y Controles, respectivamente y en ellos además de estudiarse el umbral doloroso, se aplicó una serie de instrumentos validados para determinar el grado de fatiga, historia de abuso sexual y/o físico, mecanismos de afronte, presencia o ausencia de eventos estresantes, número acumulativo de diagnósticos psiquiátricos a lo largo de la vida, presencia o ausencia de manifestaciones usualmente encontradas en pacientes con enfermedades sistémicas del tejido conectivo, utilización de los servicios de salud y de medicamentos (particularmente psicofármacos) para las manifestaciones fibromiálgicas.

• Estudios del umbral doloroso, habilidad discriminatoria y respuesta sesgada.

Se utilizó el dolorímetro de Chatillon, mediante el cual se aplica una presión equivalente a 4 kg/cm2 por segundo estudiándose 5 pares de "puntos dolorosos" del ACR y 5 pares de puntos controles (seleccionados en el esqueleto axial y periférico y por encima y debajo de la cintura). Además de indicar el momento en el cual la presión del dolorímetro se volvía dolorosa (umbral doloroso), también se determinó para cada individuo el momento en el cual la estimulación era percibida como simple presión. Subsecuentemente, estos 10 puntos dolorosos fueron estudiados en un orden determinado al azar (diferente para cada individuo), a distintos niveles de presión y dolor previamente determinados a fin de evaluar si el individuo era capaz de discriminar entre estímulos por encima y por debajo de su propio umbral doloroso (habilidad discriminatoria, la cual existe en función de la intensidad del dolor y de la forma como éste es procesado a nivel sensorial), y si establecía de manera consistente un umbral doloroso bajo (respuesta sesgada, la cual se debe fundamentalmente a factores de orden psicológico y actitudinal) (42,43). Los parámetros de Capacidad Discriminatoria y Respuesta Sesgada corresponden a la Teoría de Decisión Sensorial que se utiliza y ha sido utilizada para fines distintos (Aeronáutica).

Estos estudios nos han permitido encontrar que los pacientes tienen un umbral doloroso más bajo que los no-pacientes y los sujetos normales; ello se aprecia tanto a nivel de los "puntos dolorosos" como de los puntos controles (Figura 2). La capacidad discriminatoria estuvo aumentada en los pacientes en relación a los controles (Figura 3a), en tanto que la respuesta sesgada estuvo disminuida en estos dos grupos de individuos en relación al grupo control (Figura 3b). Estos hallazgos sugieren que las alteraciones del umbral doloroso se deben no sólo a factores de orden psicológico sino también a problemas de orden perceptual (44,45) y de hecho fueron un aliciente para proseguir nuestros estudios de etiopatogenia en FM, que se focalizaron en el sistema nervioso central (SNC).

 

figura 2

Figura 2 Umbral doloroso en puntos dolorosos y puntos controles en los tres grupos estudiados: pacientes, no-pacientes y controles

 

figura 3a

Figura 3a. Capacidad discriminatoria en punto doloroso y puntos controles en los tres grupos estudiados: pacientes, no-pacientes y controles

 

figura 3b

Figura 3b. Respuesta sesgada en puntos dolorosos y puntos controles en los tres grupos estudiados: pacientes, no-pacientes y controles

 

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Figura 4. Flujo regional cerebral estudiado por SPECT en un paciente con FM y en un individuo sano. Reproducida con permiso del editor (Mountz, JM, Bradley, LA, Modell, JG, Alexander, RW, Triana-Alexander, M, Alarcón, GS et al.: Fibromyalgia in women. Abnormalities of regional cerebral blood flow in the thalamus and the caudate nucleus are associated with low pain threshold levels. Arthritis Rheum 38:926-938, 1995)


En cuanto a fatiga, se encontró que los pacientes la tenían en un grado significativo, en tanto que los no-pacientes tenían niveles de fatiga muy comparables a la de los individuos normales; es de notar que los pacientes con fibromialgia reportan niveles de fatiga comparables a la de pacientes con enfermedades más serias del aparato locomotor o del tejido conectivo. Por el contrario, el número de eventos estresantes y el número acumulativo de diagnósticos psiquiátricos estuvo aumentando solo en el grupo de pacientes y no en el de no-pacientes.

• Estudios de seguimiento.

El seguimiento a largo plazo de nuestros pacientes nos ha permitido refrendar alguno de nuestros hallazgos del estudio basal (19,46) y corroborar el carácter crónico de las molestias dolorosas; los umbrales dolorosos se encontraron prácticamente igual al año de seguimiento, a pesar de que estos pacientes estaban recibiendo tratamiento convencional; tales hallazgos han sido notados por otros investigadores y ha llevado a reumatólogos a mantener que el paciente con FM realmente no debe ser seguido por el facultativo, reumatólogo o no, ya que lo único que se obtiene es la llamada "medicalización" de la enfermedad (15,17). Por otro lado, después de 30 meses de seguimiento, 10 de nuestros no-pacientes se habían convertido en pacientes (44); a fin de no confundirlos con el grupo original de pacientes, decidimos denominarlos "pacientes nuevos". Las características demográficas (tales como edad, sexo, raza y educación), así como las clínicas (duración de los síntomas dolorosos, umbral doloroso a nivel de "puntos dolorosos" y "puntos controles", niveles de fatiga), fueron comparables entre los no-pacientes y los pacientes nuevos; por el contrario, se encontraron diferencias en el número acumulativo de diagnóstico psiquiátricos, así como en el número de eventos estresantes entre los no-pacientes y los pacientes nuevos. De igual manera, el consumo de fármacos, así como el número de veces que el individuo había cambiado de ocupación o residencia, fue mayor entre los pacientes nuevos que entre los no pacientes. En cuanto al tipo específico de manifestaciones psiquiátricas, los trastornos del ánimo fueron los más frecuentes entre los "pacientes nuevos". Estos datos corroboran nuestros estudios iniciales que establecieron diferencias entre pacientes y no-pacientes y sugieren sólidamente que la FM en sí, no pertenece al espectro de síndromes afectivos como ha sido postulado por otros investigadores (20,47-49), sino que por el contrario, son las manifestaciones psiquiátricas y de conducta las que determinan que el individuo afectado con FM acuda a la consulta médica especializada o no.


Alteraciones de sustancia P y de actividad cerebral.

Nuestros estudios de umbral doloroso, capacidad discriminatoria y respuesta sesgada, unida a la información proveniente de otros centros en donde no se encuentra un correlato estructural, funcional o metabólico en los "puntos dolorosos" o en los músculos, tendones o articulaciones vecinas sugieren que el dolor en FM no es fundamentalmente de causa periférica, sensu strictu, sino causado por una alteración en el procesamiento e interpretación del dolor o nocicepcion; aún cuando la patología o insulto inicial puede haber ocurrido a nivel periférico, el estímulo nociceptivo inicial puede ya no encontrarse, pero las vías excitatorias aferentes e inhibitorias deferentes hacia y de la corteza somotosensorial y sistema límbico se encuentran alteradas lo cual lleva a percibir el dolor aún cuando ya no exista el estímulo inicial o ha percibirlo fuera de la zona afectada inicialmente (plasticidad del SNC o sensitisación). Nuestras indagaciones iniciales evaluaron el flujo sanguíneo cerebral regional utilizando SPECT (tomografía simple computarizada de emisión de fotones). La brillantez de la imagen con este procedimiento es directamente proporcional al flujo sanguíneo; la anatomía se define al coalinearse las imágenes obtenidas por SPECT con aquellas obtenidas por resonancia magnética o tomografía computarizada. Nuestros estudios indican que existe una disminución del flujo cerebal cerebral tanto a nivel del tálamo como del núcleo caudado tal como se aprecia en la figura 4, en donde se compara el SPECT de un individuo control y el de un paciente con FM. Es de interés el que los llamados no-pacientes también presentaron las mismas anormalidades (50).

Estos hallazgos, así como, estudios de niveles de neurotransmisores llevados a cabo por investigadores escandinavos y norteamericanos nos llevaron a estudiar los niveles de sustancia P en el líquido céfaloraquideo de nuestros pacientes, no-pacientes y controles. Tal como se anticipó, se encontraron niveles elevados de sustancia P en el líquido céfaloraquideo de los individuos con FM, independientemente de su condición de paciente o no-paciente, en comparación con valores normales en los individuos controles. Estos hallazgos sustentan nuestra hipótesis de que la condición de paciente en FM, esta asociada fundamentalmente a patología psiquiátrica y anormalidades psicológicas, pero que esta patología no es un factor etiológico en FM.

En el momento actual nos encontramos abocados a estudiar el flujo sanguíneo regional cerebral no en condiciones de reposo sino también bajo condiciones definidas de estimulación dolorosa. Además de estudiar las estructuras anatómicas señaladas arriba, planeamos estudiar aquellas partes del cerebro que dan al dolor su connotación afectiva (sensación de desgarro), tales como la corteza somato-sensorial y el cingulum.


Aspectos psicológicos y psicopatológicos.

Además del mayor número acumulativo de diagnósticos psiquíatricos entre los pacientes con FM en relación a los no-pacientes y controles (19), hemos estudiado diversos aspectos psicológicos de estos individuos (42,51). Ya señalábamos, por ejemplo, que existe un mayor número de eventos estresantes en el curso vital de los pacientes (y de los pacientes nuevos) en comparación a los no-pacientes y controles (42). Posteriormente encontramos que los pacientes, en mayor grado que los no-pacientes y sujetos controles, presentan en un porcentaje significativo historia presente o pasada de abuso sexual y físico (26,27). Por lo demás, una proporción significativa de pacientes con FM señala un evento vital como participante de las manifestaciones dolorosas y/o de necesidad de acudir al facultativo para tratamiento, del cuadro doloroso. Estos eventos vitales pueden ser relativamente triviales (cirugía menor por ejemplo) pero a pesar de ello son percibidos como importantes e impactantes por estos pacientes. De igual manera el estilo que afronte (catastrofizar, por ejemplo), influye en la severidad de las manifestaciones clínicas en FM (52).


Aspectos reumatólogicos:

La disponibilidad casi ilimitada de exámenes especializados de laboratorio lleva, desafortunadamente, a su sobre utilización o abuso; la práctica relativamente común de utilizar paneles o perfiles de análisis para investigar un órgano o sistema o un tipo de enfermedades (perfil reumático, por ejemplo) conduce a obtener información de laboratorio que en otras circunstancias no se hubiese obtenido. No es pues infrecuente para el reumatólogo, encontrar pacientes con FM diagnosticados previamente como lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad del tejido conectivo capaz de producir daño importante a nivel de varios órganos y sistemas. De hecho en una revisión de archivos clínicos de pacientes que habían sido referidos, diagnosticados o que estaban siendo seguidos por LES en nuestro centro, encontramos un subgrupo que presentaba un cuadro clínico muy sugestivo de FM (pero en los cuales no se habían investigado sistemáticamente la presencia de "puntos dolorosos") y que tenían anticuerpos antinucleares (ANA) positivos (53). Esto nos llevó a estudiar de manera sistemática la presencia de ANA en los pacientes con FM incluidos en nuestro estudio longitudinal. Las manifestaciones sugestivas de LES se encontraron presentes con igual frecuencia entre los pacientes ANA+ y ANA- (54,55). Estos hallazgos confirman nuestra impresión, de que dentro de las categorías diagnosticadas de pre-lupus, lupus latente y variante lúpica (56), se encuentra un número significativo de pacientes con FM, los cuales desafortunadamente pueden estar siendo tratados con medicamentos de alto potencial tóxico que modifican los síntomas de su cuadro clínico, tal como hemos podido observar, lamentablemente, en nuestra práctica clínica diaria.


Tratamiento:

Nuestro grupo todavía no ha realizado estudios terapéuticos sistemáticos en FM. La literatura está repleta de estudios negativos sólo a corto plazo (57-62). Sólo una mayor comprensión de los aspectos etiopatogénicos de esta enfermedad nos llevará al uso más racional de agentes terapéuticos y la determinación científica de perfiles pronósticos. De igual manera se necesitan criterios objetivos de respuesta terapéutica para que estos estudios puedan ser comparados y valorados adecuadamente. Por lo menos en el momento presente, el objetivo principal del tratamiento es el de mantener al paciente en niveles funcionales apropiados, más que pretender controlar totalmente el dolor y síntomas concomitantes. En nuestra experiencia clínica no sistemática, los siguientes son factores de pronóstico favorable en FM: trabajo remunerado, actividad física regular, peso corporal adecuado e ingesta limitada de psicofármacos. Pacientes que se encuentran recibiendo o procesando una pensión por invalidez, que están físicamente inactivos (23), que tienen sobrepeso importante y que usan sistemáticamente narcóticos para el control de dolor tienen un pronóstico muy poco favorable. Además del uso de fármacos, se han ensayado modalidades terapéuticas no farmacológicas tales como ejercicios, relajación, hipnosis, acupuntura y otras con resultados variables.


Conclusiones:

Es indudable que los últimos 10 años se ha avanzado significativamente en el conocimiento de la FM.

Es de esperar que en los años venideros se ahonde aún más nuestro entendimiento de este síndrome singularmente frustrante para el médico y miembros del equipo de salud, así como fundamentalmente para los pacientes y sus familiares. Nosotros, al igual que otros grupos de investigación, nos encontramos conduciendo estudios sistemáticos en diversos aspectos de la probable fisiopatología de este cuadro doloroso; a diferencia de las décadas pasadas, existe apoyo a nivel gubernamental y privado para llevar a cabo estos estudios. Los resultados de nuestras investigaciones, están al alcance de todos, a través de las publicaciones que ahora son obtenidas fácilmente por métodos electrónicos. Existen grupos de apoyo que son de ayuda a muchos pacientes y que también se encargan de diseminar la información publicada en revistas o presentada en Congresos de Internet (www); lamentablemente, no todo lo que se lee en Internet es necesariamente cierto; compete al reumatólogo, donde quiera que este practique, el revisar e interpretar la literatura que se publica de manera crítica y abierta. Es de esperar que en un tiempo relativamente corto, el conocimiento sobre FM aumente y nos permita manejar pacientes afectados de manera más exitosa que el momento presente.


Agradecimiento:

A Lynda Pate por su ayuda en la preparación de este manuscrito.


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