HLA y enfermedades
En el campo de la Medicina la primera evidencia objetiva que muestra predisposición hereditaria a una enfermedad, se dió con la descripción de la asociación entre el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 y espondilitis anquilosante(1,2). Desde entonces se han sucedido múltiples estudios que informan sobre esta asociación con distinta frecuencia y prevalencia en diferentes grupos étnicos y poblaciones (3). En lo que respecta a nuestro país y específicamente en el grupo aborigen, hay reportes que muestran una baja prevalencia (4) de este antígeno de histocompatibilidad, el que aumenta al sucederse el mestizaje, como lo confirma el hallazgo encontrado en el grupo control del estudio de Alfaro y colaboradores y que es descrito en este número (5). y donde precisamente la relación entre HLA-B27 y espondilitis anquilosante es también significativa estadísticamente pero es menor en su asociación con respecto a lo reportado en otras poblaciones americanas. Actualmente mediante la técnica de reacción en cadena de polimerasa (PCR), se ha podido identificar ocho subgrupos de alelos del HLA-B27, que seguramente ser el siguiente paso a estudiar en esta población. Hacia 1980 en Latinoamérica ya existían más de 33 laboratorios, realizando estudios de histocompatibilidad; en el Perú es a finales de 1986 que se crea el servicio de Banco de Organos y Laboratorio de Histocompatibilidad en el Hospital E Rebagliati M. del Instituto Peruano de Seguridad Social, como una necesidad para el desarrollo de programas de trasplante, el que luego se extienda al desarrollo de estudios de inmunogenética en grupo poblacionales, y esperamos seguir avanzando como una muestra de lo que ahora sucede en nuestro país también en nuestro continente se han realizado vanos estudios de frecuencia de antígenos de histocompatibilidad en poblaciones aborígenes, pudiendo registrarse como uno de los primeros los realizados en indios Mapuche en Chile (6) y en grupo peruanos (4,7). En estas circunstancias es importante recordar que la primera descripción de la asociación entre artritis reumatoide y HLA-Dw4 fue hecha por Pedro Stastny en 1978(21), un médico peruano que trabaja en la Universidad de Texas en Houston, hallazgo que ha sido plenamente establecido en el mundo. Posteriormente en nuestra población mestiza, y en colaboración con el grupo de la Universidad de Lund en Suecia, se halló una mayor relación con el alelo HLA-DRB1*1402 (20), el que también, como en el caso del HLA-B27 muestra algunas diferencias con otras poblaciones. Es ocasión también para recordar otros estudios de HLA hechos en nuestro medio y en población mestiza en pacientes con LES, AR, diabetes mellitus (15,16,17), así como los de HLA en espondilitis brucellar(19) en pacientes peruanos con el apoyo de la Universidad de Alabama en Birmingham. Pero, es importante, preguntarnos ¿Qué es el HLA y cuál es su importancia? El Complejo Mayor de Histocompatibilidad se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 del ser humano y se le denomina Sistema HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos). Está constituido por un centena de genes de importante rol en las respuestas humanas y en los fenómenos de reconocimiento intercelular. Su distribución es de un orden preciso en el cromosoma, distinguiéndose tres grupos de genes(I, II y III) que codifican respectivamente para las moléculas de Clase I, II y III Las moléculas de Clase I y II se expresan en la membrana de las células nucleadas y corresponden a los Antígenos Mayores de Histocompatibilidad; las moléculas de Clase III circulan en el suero y corresponden a ciertos componentes del complemento. Los genes de clase I codifican para los antígenos HLA A, B y C. Los genes de Clase II, codifican para los antígenos HLA D, que a su vez comprende tres subregiones: DPDQ y DR. Debido al gran polimorfismo (variedad) de gene que gobiernan su síntesis, un individuo es diferente a otro. La herencia de este Sistema, es a través de genes codominantes (50% del padre y 50% de la madre). Las moléculas HLA A B y C son expresadas en la membrana de las células nucleadas. El número de moléculas es variable en función del tipo de células y de su estado de diferenciación. Estudios de absorción de anticuerpos anti HLA demuestran que los tejidos como el bazo, el riñón el hígado, pulmón, , intestinos, corazón son ricas en moléculas HLA. Ciertos tejidos como el cartílago, el hueso y el cerebro parecen carecer de estos antígenos. Se ha demostrado que la densidad de los determinantes HLA A,B y C son mayores en linfocitos periféricos, particularidad que se aprovecha para su tipificación. Las moléculas de Clase I están constituidas por cadenas de naturaleza proteica, una cadena pesada de PM 45000 la cual expresa los marcadores de especificidad del individuo. La otra es una cadena ligera de PM 12000: la beta 2 microglobulina, que es idéntica en todos los individuos y está codificada por un gen situado fuero del CMH. La cadena pesada de moléculas HLA atraviesa la membrana celular y penetra en el citoplasma. La mayor parte queda en exterior de la célula donde están situadas las especificidades HLA. La beta 2 microglobulina está unida en razón no covalente a la parte externa de la cadena pesada. La cristalografía de cadenas pesadas ha revelado que cada molécula HLA clase I, forma una especie de plato al exterior de la membrana sobre un "sillón", determinando una estructura helicoidal, las especificidades HLA ésta situadas en los extremos del plato; en el espacio interior se posesionarón los fragmentos de antígenos; péptidos que han sido digeridos. Esquemáticamente cada individuo posee seis diferentes moléculas de Clase I donde 3 son heredadas del padre y 3 de la madre (ABC). Las diferencias entre ellas son la secuencia de aminoácidos de las cadenas Pesadas. A la fecha son conocidos 27 diferentes especificidades HLA, entre los tipos y los subtipos, los primeros identificados serológicamente y los segundos en su mayoría biomolecularmente; de igual manera para las 57 especificidades de HLA-B y 10 especificidades de HLA-C(8). Es conveniente remarcar también que existen especificidades conocidas como "supertípicas" o pública" por su estrecha relación con grupos de identidades HLA ABC; en este caso se encuentran los antígenos Bw4 y Bw6. De este último tipo de antígenos nos valemos para una mejor discriminación de las especificidades de fuerte reacción cruzada. Las moléculas Clase II, constituyen la región D del complejo HLA y está subdividida en tres sub-regiones: DR,DP y DQ. Los productos detectados serológicamente son los DR y DQ. Estos antígenos se encuentran presentes en los linfocitos B, monocitos (macrófagos), linfocitos T activados, células de Langerhans de la epidermis, endotelio vascular y células dentríticas. Asimismo, están ausentes en las plaquetas, glóbulos rojos, linfocitos T en reposo y fibroblastos. Cada molécula está formada por dos cadenas proteicas llamadas alfa y beta que atraviesan la membrana celular, donde la cadena beta porta la mayoría de especificidades definidas. Al igual que las cadenas pesadas de las moléculas de clase 1, las dos cadenas de las moléculas de clase 11 forman agrupamientos de naturaleza glúcida. Son conocidos 21 especificidades HLA DR y 09 especificidades DQ.(14). Desde hace muchos anos es conocido que individuos que presentan ciertos alelos HLA tienen un alto riesgo de contraer ciertas enfermedades. Uno de los ejemplos más demostrativos es la espondilitis anquilosante. Diversos estudios han demostrado que más del 90% de pacientes con este diagnóstico presentan un particular alelo HLA (el B27), de otro lado no todos los individuos que son B27 positivos presentan la enfermedad, indicando que existen otros factores involucrados en el desarrollo de esta enfermedad(9,12). Para casi todos los casos de asociación de enfermedad con un particular genotipo HLA, la explicación es complicada por el hecho de que el agente causal es desconocido. La mayoría de las enfermedades parecen tener un componente inmunológico, probablemente de origen autoinmune, y en muchos casos se sospecha también de origen viral. Dentro de las hipótesis que se proponen para explicar esta asociación entre un tipo de HLA y enfermedad tenemos(10,11,18): 1. Las moléculas del MHC sirven corno receptores para el ataque y posterior ingreso de patógenos dentro de la célula. Además individuos con un cierto tipo de HLA pueden ser más susceptibles a una infección para un virus particular que usa a la molécula de HLA como un receptor. 2. Parecidos serológicos entre los determinantes antigénicos del patógeno y la molécula del MHC del huésped (mimetismo molecular) pueden blo quear una respuesta inmune, ya que el patógeno será reconocido como propio, o de lo contrario en caso de haber respuesta esta guiará a la destruc ción del tejido en una reacción de autoinmunidad. 3. Dado que los antígenos son reconocidos en combinación con los productos del MHC, es posible que los antígenos de algunos patógenos en com binación con partículas de moléculas del MHC, no pueden ser reconocidas por las células T. Estas combinaciones pueden ser ignoradas por el huésped y escaparse a través de "un hueco en el reper torio" de las células "T" del huésped. 4. Es posible que un alelo en el MHC no sea responsable por si mismo de la enfermedad, pero algún otro locus cercano y ligado al MHC puede causarla. Cualquiera sea la explicación para la asociación HLA y enfermedad es de gran valor práctico estudiar e identificar a los individuos de riesgo, para hacer un diagnóstico más preciso y ayudar a predecir el curso de la enfermedad. Sin embargo, hay todavía mucho trabajo por realizar, sobre todo aquí en nuestro país, en el que aunando esfuerzos con equipos multidisciplinarios, podremos avanzar más rápidamente.
Dra. Carmen Torres de Gutierrez
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