| Revista Peruana de Reumatología : Volumen 1 Nº 3, Año 1995 LIMA-PERU |
Tema de Revisión
Síndrome Antifosfolipido: Una entidad en consolidación
Risto Perich Campos*, Eduardo Acevedo Vásquez**Introducción
Desde 1986 en que 4 se concibió al síndrome antifosfolípido (SAF) (6), se han venido procesando una serie de características clínicas, hallazgos de laboratorio e interpretaciones fisiopatológicas y terapéuticas que lo consolidan como una entidad nosológica con formas de presentación asociadas al Lupus eritematoso sistémico (LES) o independientemente como una forma primaria (8,9); así, se observa un gran flujo de informaciones que se interpretan en algunos casos como posibles relaciones con otros síndromes ya conocidos como el Sneddon, Budd-Chiari entre otros; sin embargo aún quedan por dilucidarse algunos aspectos genéricos como por ejemplo
¿Es el SAF primario un subgrupo de LES?, ¿Por qué algunos pacientes con anticuerpos anticardiolipina sólo desarrollan pérdidas fetales y no hacen trombosis o visceversa?
Los alcances fisiopatológicos actuales se centran en la participación de la beta 2 glicoproteina 1 (B2Gp1) en los fenómenos trombóticos (47,48) y en las alternativas terapéuticas destacan la anticoagulación a largo plazo y el uso de antiagregantes(53,54)
La información de éste artículo tiene por finalidad hacer una reseña de todas manifestaciones por sistemas que se han dado hasta el momento confrontándolas con nuestra experiencia y además hacer una revisión de la fisiopatología y tratamientos propuestos.
Correspondencia
Risto Perich y Eduardo Acevedo. Servicio de Reumatología. Hospital G. Almenara I.IPSS
Avenida Grau 800. La Victoria. Perú.
Historia
Los antecedentes de esta entidad datan de 1952 en que Moore y Mohr encuentran pruebas serológicas falsas positivas para LUES en pacientes con enfermedades difusas del tejido conectivo y autoinmunes (1) y Coonley y Fernstein detectan un anticoagulante criculante en LES (2,14). Años después, se dan una serie de reportes que describen fenómenos trombóticos compatibles con el síndrome antifosfolípido(3,4,5) y posteriormente se plantea ya como un síndrome denominandose en un inicio como anticardiolipina(6), proponiéndose inclusive hallazgos clínicos y serológicos, a manera de criterios para su diagnóstico(7) (cuadro 1).
Casi simultáneamente Asherson y Alarcón Segovia(8,9), sugieren una forma "primaria" del síndrome, es decir, no asociado a LES y no deja de ser relevante que luego de la determinación de la prueba del anticoagulante lúpico (10) se logran determinar por pruebas de ELISA a anticuerpos con propiedades de Anticardiolipina (11).
La experiencia nacional se inicia con los primeros 5 casos diagnosticados en el servicio de Reumatología del Hosptial G. Almenara (IPSS) y reportados en el año 1988 (59), experiencia que se va enriqueciendo (60), destacando en ellos los hallazgos de Lívedo Reticularis, trastornos neurológicos tipo agrafias, disartrias; trombosis de venas de miembros inferiores y embolia pulmonar, un caso de síndrome antifosfolípido catastrófico, trombosis del seno longitudinal superior, entre otras alteraciones.
Actualmente la casuística nuestra agrupa
un número de 20 casos, 9 primarios y 11 asociados a LES.
| Cuadro I HALLAZGOS CLINICOS Y SEROLOGICOS |
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| CLINICOS | SEROLOGICOS |
| -Trombosis venosa | Anticuerpo anticardiolipigina IpG (niveles moderados/altos) |
| -Trombosis arterial | Anticuerpo anticardiolipigina IgM (niveles moderados/altos) |
| -Pérdida fetal recurrente | Anticoagulante lúpico positivo |
| -Trombocitopenia | |
| *Se puede considerar el diagnóstico si se tiene por lo menos un hallazgo clínico y serológico en el curso de su enfermedad. Las pruebas serológicas deben ser positivas por lo menos en dos ocasione con ocho o más semanas de diferencia(7). |
Características Clínicas
TROMBOSIS
Tanto venosa como arterial; es la característica central y probablemente responsable de muchas manifestaciones clínicas, compromete vasos grandes(11,12), sin embargo hay un grupo de alteraciones que no necesariamente están en relación a trombosis como el síndrome de Sneddon, Corea, mielitis transversa y alveolitis (13,15,16) que denotan que el SAF ha trascendido a sus manifestaciones iniciales que eran las trombosis arterial y venosa, pérdidas fetales recurrentes y trombocitopenia.
Predominan en frecuencia las trombosis venosas de miembros inferiores, embolia pulmonar y como mencionamos, las trombosis arteriales y algunas venosas se traducen en una serie de presentaciones que varían de acuerdo al territorio comprometido.
Sea en el SAF asociado a LES o primario, las características clínicas
son semejantes(17,18,19), hecho que también hemos observado en nuestra serie
(Cuadros II,III) y es muy importante tener en cuenta que el compromiso vascular del SAF se
puede diferenciar del que ocurre en el LES (Cuadro IV). Se han detectado Anticuerpos con
capacidad de reaccionar contra fosfolípidos, específicamente anticardiolipina en otras
enfermedades reumáticas, en infecciones virales y por drogas, pero los títulos
usualmente son bajos y prácticamente no se asocian a trombosis(51,52).
| Cuadro
II FRECUENCIA DE TROMBOSIS ARTERIAL Y VENOSA En 20 Pacientes con SAF Hospital G. Almenara I. |
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| PRIMARIO | ASOCIADO | |
| Miembros inferiores | ||
| Venas Profundas | 4 | 5 |
| Femoral superficial | 1 | 2 |
| Femoral Profunda | 4 | 3 |
| Arteria Poplitea | 1 | 1 |
| Arteria Tibial | 1 | - |
| Arteria Pedia | 1 | - |
| Miembro superior | ||
| Sistema venoso | - | 1 |
| Embolia pulmonar | 2 | 2 |
| Sistema Nervioso Central | ||
| Cerebral media | 2 | 4 |
| Cerebral anterior | 1 | - |
| Seno longitudinal Superior | - | 1 |
| Ventrículo Aorta Illiaca | 1 | - |
DERMATOLÓGICO
El livedo reticularis (foto 1) es frecuente pero no exclusivo y denota una obstrucción en el flujo sanguíneo de las arteriolas y capilares de la dermis profunda (21,22) y al asociarse a compromiso neurológico conforma el llamado Síndrome de Sneddon(23). Se dan también la aparición de úlceras de miembros inferiores de evolución tórpida y otras veces recurrentes(20), las que necesariamente deben de diferenciarse de una vasculitis y se ha descrito también al síndrome de Degos(24).
En nuestra serie hemos observado lívedo reticularis en 4 pacientes y úlceras de miembros inferiores en uno.
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| Foto 1: Livedo Reticularis en paciente con Síndrome Antifosfolípido asociado a Lupus Eritematoso Sistémico. |
CARDIOVASCULAR
Ocurren alteraciones valvulares leves a severas y en ocasiones con formación de grandes trombos intracardiacos(25). El Infarto de miocardio, sobre todo en jóvenes es una forma de presentarse (26) y también la embolia pulmonar. En casos poco frecuentes ocurre un cuadro aparatoso de trombosis generalizada dando origen al SAF catastrófico, de muy mal pronóstico(27,28). También se puede presentar como una vasculopatía periférica dando lugar a zonas extensas de gangrena (foto 2). Aquí es importante señalar que si un paciente con LES hace compromiso de un vaso grande, entonces debemos pensar que este asociando un SAF.
En nuestra serie se presentó con mayor frecuencia la trombosis de venas de miembro inferior, caso en relación a manipulación por cateterismo, un paciente hizo infarto de miocardio, otro trombosis de seno longitudinal superior y hubo un caso fatal de la forma catastrófica.
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| Foto 2: Paciente con gangrena por oclusión vascular arterial en paciente con síndrome antifosfolípido. |
GASTROENTEROLÓGICO
Aquí resaltan el síndrome de Budd-Chiari, en donde se acepta que sin contar a los que se asocian a neoplasias, el SAF es un de las causas más frecuentes(29,30), también suceden trombosis de vena cava (31) y con menos frecuencia isquemia intestinal e intrahepática (32,33).
NEUROLÓGICO
Es uno de los compromisos más importantes y en algunos casos no
explicado totalmente por trombosis. Ocurren infartos cerebrales por oclusión de vasos
grandes o medianos, pero también compromiso muy discreto que sólo son posibles de ser
detectados por resonancia magnética. El espectro clínico incluye paresias, demencia
multiinfarto, corea, amaurosis, epilepsia, migraña, disartria, así como el síndrome de
Sneddon(34,36). Hemos recibido informaciones por parte de grupos que investigan al
SAF que un grupo importante de epilépticos tiene presencia de anticuerpos
anticardiolipina en suero. El compromiso de nuestra serie es variado (Cuadro III)
destacando un caso inusual de trombosis de seno longitudinal superior.
| Cuadro
III ALTERACIONES NEUROLOGICAS Y OTROS TRANSTORNOS En 20 Pacientes con S A F Hospital G. Almenara I. |
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| PRIMARIO | ASOCIADO | |
| Neurológico | 2 | 4 |
| Hemiparesias | 1 | 1 |
| Afasia-Agrafia | 1 | 1 |
| Convulsiones | 1 | 2 |
| Migraña | 1 | 3 |
| Coma | - | 2 |
| Lívedo Reticularis | 2 | 2 |
| Anemia Hemolitica | - | 1 |
| Amaurosis f | - | 1 |
| Infarto al miocardio | 1 | - |
| Síndrome de Evans | 1 | - |
| Ulceras de miembros inferiores | - | 1 |
| Trombosis de vena renal | 1 | - |
HEMATOLÓGICO
La trombocitopenia, un criterio mayor, destaca como características principal. Al síndrome de Evans (Anemia hemolítica con trombocitopenia) también se refiere como una forma de presentarse del SAF (35) así como algunos casos de anemias hemolíticas puras. Algunas trombocitopenias idiopáticas lo han precedido y la púrpura trombótica trombocitopénica tiene un cuadro muy similar y su diferenciación es dificultosa.
RENAL
Inicialmente el riñón fue un órgano escasamente estudiado como blanco de la enfermedad, no obstante hoy se sabe que su compromiso es importante. Su alteración es básicamente trombosis de vasos grandes como arterias renales tronculares o intrarrenales dando origen a infartos (foto 3), trombosis de vena renal, de vasos arteriolares como capilares glomerulares y arteriolas intrarrenales. Las formas clínicas de presentación son proteinuria leve a moderada, hipertensión arterial, necrosis cortical, microangiopatía trombótica e insuficiencia renal de curso lento o rápidamente progresivo y se diferencia de una nefritis por LES por que en la biopsia sólo hay trombosis, no hay sedimento telescopado ni consumo de complento(37,38).
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| Foto 3:Infarto Renal en paciente con Síndrome Antifosfolípido |
OBSTETRICO
Las pérdidas fetales recurrentes (2.° y 3.° trimestre) son otro componente central (40) debiéndose anotar que se deben descartar otras posibles causas. El motivo de las pérdidas es por infarto placentario por trombosis(39)(Foto 4). Si bien algunos reportan también abortos recurrentes, las causas de estos son mucho más variadas y difíciles de precisar. Se conoce que las tasas de mortalidad o pérdidas fetales son altas en presencia de anticuerpos antifosfolípidos, llegando a 84%.
Son complicaciones menos frecuentes la corea gravidorum y el síndrome de HELLP(Hemolisis, elevación de enzimas hepáticas, plaquetopenia)(41).
Los recién nacidos de madres con anticuerpos anticardiolipina deben ser cuidadosamente monitorizados ya que se ha descrito tromboembolismo masivo en ellos(42) lo que tiene asidero ya que una IgG puede atravesar la placenta.
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| Foto 4: Infarto Placentario de una pérdida fetal de madre con síndrome Antifosfolípido |
LABORATORIO
Entre las pruebas que pueden demostrar u anticuerpo dirigido contra fosfolípidos está el VDRL falso positivo, pero ésta es inespecífica, de discreta sensibildad y sólo contiene cardiolipina.
La prueba del anticoagulante lúpico es de gran importancia para detectar un factor sanguíneo que in vitro se comporta como anticoagulante, prolongando los tiempos de coagulación dependientes de fosfolipidos, pero que paradójicamente in vivo su asociación clínica es con trombosis(43).1
Las pruebas de anticardiolipina por ELISA detectan las poblaciones y
tipos de inmunoglobulinas dirigidas contra fosfolipidos de carga negativa principalmente.
Es necesario señalar que las pruebas de anticoagulante lúpico y anticardiolipina no son
necesariamente coincidentes en su positividad, pudiendo ocurrir que una sea positiva y la
otra negativa, lo que revela que ellos detectan factores séricos independientes pero sí
complementarios. Los hallazgos en la anatomía patológica son claros y demuestran
trombosis neta en vasos, sin compromiso inflamatorio(44) (Foto5).
| Cuadro IV DIFERENCIAS EN EL COMPROMISO VASCULAR POR LES Y SAF |
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| LES | SAF | |
| TAMAÑO DE VASO | Pequeños | Pequeños y grandes |
| AFECCION | Vasculitis | Trombosis |
| MECANISMOS | Inmunocomplejo | Desorden de coagulación |
| TRATAMIENTO | Inmunosupresión | Anticoagulación |
Foto 5 página 112
Cuadro IV
FISIOPATOLOGIA
A pesar de existir una prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada
debido a interferencias en el complejo activador de la protrombina, el resultado final es
trombosis y eso se explica por la acción de los anticuerpos antifosfolípidos sobre las
plaquetas, endotelios y en algunos elementos de la regulación de la coagulación como
antitrombina III, proteína C, proteína S, protrombina(45,46). Recientemente se ha
descrito, que es necesaria la presencia de un cofactor plasmático para que ocurra
trombosis y se le ha tipificado como la Beta 2 glicoproteina 1(b
2 GP1); ésta actuaría modificando al fosfolipido haciéndolo antigénico o cambiando su
propia estructura al unírsele, haciéndose susceptible a los anticuerpos(47,48).
Esto explica por que en algunas otras condiciones como infecciones virales, por drogas u
otras enfermedades reumáticas en ocasiones existen presencia de anticuerpos
antifosfolípidos pero estos difícilmente desarrollan trombosis y es por que en su
reacción no participa b 2GP1. Es decir existen reacciones con
anticuerpos antifosfolípidos dependientes y otros no dependientes de b
2GP1; así mismo existe otro grupo de proteínas como la Proteína C, la S, la protrombina
y el factor X que pueden tener un rol semejante a la b 2GP1, lo
que podría explicar las diferentes formas de presentación de la entidad(49).
Por otra parte, el rol patogénico de los anticuerpos ha sido demostrado en forma experimental; en ciertas cepas de ratones se ha podido generar alteraciones compatibles con SAF como plaquetopenia y trombosis al ser inoculados con anticuerpos antifosfolípidos
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| Foto 5: Arteria de calibre mayor trombosada en paciente con síndrome Antifosfolípido primario y quien sufrió ampu |
TRATAMIENTO
Dado que el fenómenos central del SAF es la trombosis con altas tasas de recurrencias, cada vez es más consistente que la base del tratamiento es la anticoagulación. Esta debe ser agresiva, con INR índice normalizado internacional), no menor de 3 (53) a la que se puede añadir dosis bajas de Aspirina (80 mg). con esto se logra reducir la tasa de recurrencia de trombosis y los riesgos de sangrado son comparables a los que ocurren en la anticoagulación de otras entidades(54). Para los ataques isquémicos transitorios algunos proponen el uso de aspirina solamente.
En la actualidad sabemos que el uso de corticoesteroides e inmunosupresores no produjeron mayores beneficios en cuanto a prevenir las trombosis y su uso debe confinarse al SAF asociado a LES con otras alteraciones que así lo ameriten como vasculitis, glomerulonefritis lúpica, cerebritis, entre otros. La plasmaferesis se ha usado en la forma catastrófica con relativo éxito(55).
Para las pérdidas fetales se han usado varios esquemas entre los que destacan prednisona 40 mg más Aspirina 75mg(56); heparina más Aspirina a dosis bajas, prednisona más Heparina más dosis bajas de Aspirina e inmunoglobulinas(57). Todos ellos tiene como resultado a cifras de sobrevivencia fetal entre los 70 y 80% y también son semejantes en cuanto a las complicaciones: pre-eclampsia, distres; fetal, retardo del crecimiento y partos preterminos. No está demás señalar que se deben evitar otros factores de riesgo adicional como el cigarrillo, y tratar otras alteraciones como la Diabetes, Hiperlipidemia, hipertensión, etc.
Las plaquetopenias del SAF generalmente son moderadas a leves pero de ocurrir con cifras muy bajas, el tratamiento es semejante a las trombocitopenias idiopáticas.
En cuanto al compromiso renal, la enfermedad valvular cardiaca, el lívedo reticularis y las úlceras en miembros inferiores no hay datos de un tratamiento especifico.
De todas formas, para sacar conclusiones más claras se requiere de estudios más amplios y con meta análisis dado lo pequeños de las series reportadas; hasta ello el tratamiento del SAF estará sujeto a normas netamente empíricas(58).
