TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL COMO COMPLICACIÓN DEL TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO. INCLUYE L-ASPARAGINASA EN UN PACIENTE CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA): REPORTE DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

Dra. Tatiana Vidaurre R.*; Dr. Jorge León Ch.**

Introducción.-

La trombosis de venas cerebrales es una condición poco común en países en vía de desarrollo debido a que generalmente los casos no se diagnostican a menos que esta condición se sospeche a prior¡ [1]. Debido a su considerable morbimortalidad [2] es importante su diagnóstico y tratamiento temprano.

En esta enfermedad poco frecuente del sistema nervioso central, el seno longitudinal superior es el sitio que mayormente se compromete 72% [1]. El síndrome de trombosis cerebral en pacientes con leucemia linfoblástica aguda en la niñez se reconoce en el 2.1% de los casos según el estudio de Priest et al [3]; sin embargo la incidencia reportada de accidentes vasculares en pacientes con leucemia linfoblástica aguda varía de 2.4% a 11.5% [4,5,6,7,3].

La L-Asparaginasa es usada ampliamente en niños con leucemia linfoblástica aguda. La Asparaginasa depleta los niveles plasmáticos de Asparagina y se piensa que inhibe la síntesis proteica en las células leucémicas. Los déficits de las proteínas hemostáticas del plasma especialmente la antitrombina plasminógeno y fibrinógeno ocurre en la mayoría de los pacientes que reciben L-Asparaginasa. El curso de cambios hemostáticos en niños que reciben vincristina, prednisona y L-Asparaginasa para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda se ha reportado ampliamente [8,9,4,5,10,11,12,13,3,14). Además las complicaciones trombóticas se describen en pacientes con leucemia que reciben la droga de manera introvenosa o vía intramuscular [5,10,11,15]. El espectro clínico de la trombosis cerebral es amplio y va desde los casos asintomáticos hasta los casos con evolución tórpida y fatal, los síntomas que se presentan son cefalea, crisis convulsivas, déficit sensorial, déficit motor, alteraciones neurológicas focales, hasta coma profundo y muerte [16,17,1]. Las crisis convulsivas unifocales o multifocales se presentan en un 50% de los casos [18]. Pueden ser localizadas en un inicio para después convertirse en generalizadas. La aparición temprana de una crisis convulsiva. es marca de mal pronóstico. Los EKG generalmente muestran actividad delta intermitente en el área frontal [1].

El seno longitudinal superior discurre longitud¡nalmente sobre la superficie convexa del cerebro desde la fosa anterior al occipucio, el lumen del seno longitudinal superior se comunica con los sitios de drenaje de las venas cerebrales y meninges. Cabe mencionar que las venas cerebrales y los senos venosos no tienen ni válvulas ni túnica muscular lo que permite flujo en diferentes direcciones, así como cierta dilatación venosa que predispone a estasis sanguíneo [1]; sin embargo dentro del lumen existen bandas que tienen la función de mantener un flujo laminal normal a través del seno y la prevención de reflujo vascular [19].

La trombosis del seno longitudinal superior fue descrita por primera vez en 1825 por Ribes [20]. Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en el sexo femenino y está muy relacionado con el embarazo, aborto, puerperio y uso de anticonceptivos.

La trombosis del seno longitudinal superior se asocia con factores predisponentes del huésped que incluyen condiciones de hipercoagulación (embarazo, puerperio, uso de anticonceptivos orales, deficiencia de antitrombina, alteraciones de la proteína C y S, mutaciones del gen del Factor II y del Factor V de Leiden), cambios en la pared de los vasos sanguíneos (cáncer, infecciones), cambios en el flujo y viscosidad sanguínea (mal nutrición, deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva y síndrome de hiperviscosidad); y uso de medicamentos (anticonceptivos orales, L-asparaginasa y heparina) [21,22,8,2,1]. Dentro de los desórdenes de la coagulación cabe mencionar defectos en la vía de la proteína C: Mutación del gen que codifica para el Factor V (F5) G1691A; deficiencia de proteína C ó deficiencia de proteína S [8]. Deficiencia o disfunciones en la antitrombina plasminógeno o fibrinógeno también han sido reportados como asociados a un aumento en el riesgo trombótico [23,24,25].

El signo delta fue descrito como signo característico de la trombosis del seno longitudinal superior en 1978 por Buonanno [26].

El estudio angiográfico cerebral en fase tardía permite diagnosticar con alta especificidad el sitio exacto de trombosis y el tratamiento va dirigido a disolver el coagulo para restablecer lo más pronto posible el retorno venoso cerebral, limitando las zonas de compromiso circulatorio y en forma secundaria, a corregir las secuelas del evento isquémico. La imagen por resonancia magnética, (IRM) revela áreas adyacentes de sufrimiento vascular, en la fase aguda el trombo aparece isointenso en relación al parenquima cerebral. En la angiografía cerebral en fase tardía (venosa) se observa falta de llenado del seno longitudinal en alguna de sus porciones, siendo éste el estudio de elección para demostrar el sitio exacto de trombosis. En niños menores se ha utilizado el Doppler a color guiado por ultrasonido como alternativa diagnóstica [27].

El tratamiento médico es limitado y se enfoca a combatir las secuelas. Se han utilizado esteroides, manitol, anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos y anticoagulantes sistémicos (heparina, urokinasa, estreptokinasa y factor activador del plasminógeno [28,29,30]. El tratamiento invasivo consiste en la caracterización del seno e inyección de agentes anticoagulantes o fibrinolíticos [31,32]. Se ha utilizado también la cirugía abierta con extracción directa del coágulo [33].

Se presentará un caso clínico de un paciente con leucemia linfoblástica aguda que cursa con trombosis del seno longitudinal superior; posteriormente se procederá a realizar la discusión y revisión de literatura de este caso.

PRESENTACIÓN DEL CASO:

Paciente varón de 19 años, natural y procedente de la sierra del Perú sin antecedentes patológicos enfermedad contributorios. Paciente refiere historia de cuatro meses de evolución caracterizada por mialgia en muslo derecho con un curso agudo de 3 días de dolores articulares, fiebre, estreñimiento, náuseas-vómitos y cefalea. Al examen mostró adenopatía inguinal bilateral de 1.2 cms, cervical de 1.00 cms bilateral y axilar de 1.00 cm axilar. Hígado 2.00 cms de DRCD/MLC.

Los exámenes de laboratorio mostraron hemoglobina: 12.7mg/dl. Leucocitos 19.2 (16%). Blastos (78%). Aspirado de médula ósea 80% de blastos. Radiografía de tórax normal. Ecografía Pélvica-Abdominal: hígado 18 cms, bazo 12 cms. No lesiones focales. Aspirado de Médula Osea: LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA FAB L2 con 49% de Blastos.

Se inicia Inducción 1 con Ciclofosfamida 1 gr/m2 día, 0 / Daunomicina 25 mg/m2 días 1-8-15-22 / Vincristina 1.4 mg/m2 días 1-8-15-22 / Prednisona 60 mg/m2 del día 1 al 28 / L-Asparaginasa 6000 UI/m2 SC del día 16 al 25 / MTX 12.5 mg Intratecal días 14 y 28. Durante la evolución cursa con neutropenia febril con nadir 0.5 correspondiente al día 11 de Quimioterapia recibiendo cobertura antibiotica amplia que incluyó tratamiento con Itraconazol por cultivo de heces positivo a Cándida Tropicalis.

Al día 14 de Quimioterapia Líquido Cefaloraquídeo: negativo, Aspirado de Médula ósea: negativo (Hipocelular).

El día 16 de Quimioterapia inicia L-Asparaginasa presentando luego de la 3ra. Dosis Hiperamilasemia por lo que se suspende esta droga.

Al día 24 de Quimioterapia, estando previamente asintomático, paciente presenta Convulsión Tónico-Clónica generalizada sin relajación de esfínteres de aproximadamente un minuto de duración. Se realiza punción lumbar mostrando Líquido Cefaloraquídeo con dos hematíes, dos leucocitos, negativo a blastos, glucosa 5.2 mg/dl, proteínas 501 mg/dl. La TAC Cerebral se reporta como lesión hipodensa en relación a enfermedad de fondo. Se realiza el EEG mostrando actividad paroximales durante hiperventilación. Por estos hallazgos se inicia radioterapia holocraneal más Quimioterapia Intratecal-Triple (Ara-C/MTX/Hidrocortisona) con LCR que muestra un recuento celular/uL Hematíes 10,800; Leucocitos 2; negativo a blastos; Glucosa 5.2mg/dl; Proteinas 834mg/dl. Se realiza una reevaluación de la TAC Cerebral, evidenciando disminución de las cisternas de la base con desaparición de los surcos de la convexidad, hiperdensidad a nivel del seno longitudinal superior que al contraste muestra el "Signo de Delta"; además la densidad del seno longitudinal superior es de 80 unidades correspondiente a posible coágulo.

Figura N° 1: Se observa imgen hiperdensa a nivel del Seno Longitudinal Superior en relación a posible evento trombótico (Signo Delta).

Se plantea diagnóstico de Trombosis del Seno Longitudinal Superior. Se realiza Angioresonancia Cerebral confirmándose el diagnóstico. Se inicia tratamiento anticonvulsivante con Epamin más tratamiento de anticoagulación con Heparina Sódica presentando evolución favorable.

Discusión.-

El caso que se ha ilustrado muestra un paciente con leucemia linfoblástica aguda el cual recibe tratamiento con Vincristina, Daunomicina, Prednisona y L-Asparaginasa presentando como complicación del tratamiento un evento trombótico en el Seno Longitudinal Superior. Aunque el paciente se encuentra recibiendo un tratamiento con múltiples drogas, las complicaciones trombo-hemorrágicas descritas son probablemente efecto de la L-Asparaginasa que tiene un rol primario en los disturbios hemostáticos [14, 53]. La deficiencia de proteínas hemostáticas se observa en la mayoría de niños que reciben Asparaginasa [14, 34], pero sólo una pequeña cantidad de ellos desarrollan complicaciones. Por otra parte el paciente puede tolerar uno o más cursos de L-Asparaginasa antes que la complicación ocurra así como tolerar tratamientos posteriores con L-Asparaginasa después que una complicación se ha presentado [35]. Las complicaciones trombóticas secundarias al uso de L-Asparaginasa al momento no son predecibles por lo que no se puede determinar que paciente está en riesgo de desarrollar alguna complicación debastadora [14].

Figura N° 2: Se observa imagen que indica hiperdensidad en el Seno Longitudinal Superior en relación a éstasis venoso, con disminución de flujo en la zona anterior y media.

La trombosis del seno longitudinal es un hallazgo infrecuente dentro de las patologías que afectan al sistema nervioso central, en 30% de los casos, se afecta un solo seno y el seno longitudinal superior es el más frecuentemente afectado [28,30]. En cuanto a la incidencia de esta enfermedad, Edhlers y Courville, en 1936, encontraron 16 casos de trombosis del seno longitudinal superior en 12,500 autopsias [36]. Más tarde, estudios de autopsia demostraron una incidencia menor al 0.03% [37]. Sin embargo, se cree que la incidencia real sea más alta [38,39]. Como se comentó anteriormente la incidencia reportada de trombosis cerebral en pacientes con leucemia linfoblástica aguda varía de 2.4% a 11.2% según los diferentes estudios [4,5,6,7,3).

Este tipo de complicación no se ha descrito en algunas instrucciones antes de que se usara L-Asparaginasa en el tratamiento inicial de inducción en pacientes con LLA [34].

Los cambios trombóticos observaron en este caso se presentan alrededor de la tercera semana de tratamiento concordando con lo que se describe en la literatura [14]. Generalmente esos cambios trombóticos ocurren durante el tiempo de inducción e incluyen muchas anomalías de la coagulación: hipofibrinogenemia, hipoanti-trombinemia, hipoplasminoginemia, disminución aguda del recuento de plaquetas, elevación del Factor V y VIII, disminución del Factor IX y XI [14,40].

En el estudio de líquidos cefaloraquídeos ninguno de los niños estudiados por Priest et al [3] tenían hiperleucocitocis o evidencia de leucemia en el sistema nervioso central como un posible factor predisponente de ellos a enfermedad intercraneal. Se ha observado que un grupo de pacientes con LLA y trombosis cerebral muestran también áreas hemorrágicas pero estas áreas son secundarias al debilitamiento de la pared de los vasos sanguíneos que ocurre secundario al evento trombótico [41].

En relación al tratamiento de la trombosis del seno venoso para algunos autores es controversial debido a la ocurrencia frecuente de hemorragias intracerebrales en pacientes con trombosis del seno venoso. En estudios a doble ciego de pacientes randomizados se ha demostrado un beneficio significativo con el uso de heparina intravenosa ajustada a dosis en los pacientes con trombosis del seno venoso; por lo que se concluye que el riesgo de hemorragia intracerebral no es una contraindicación para el uso de heparina [42,43,44].

Figura N° 3: Muestra alteraciones en el flujo sanguíneo del Seno Venoso Longitudinal Superior.

En cuanto al signo delta, sólo se observa en el 10% al 50% de los casos [45,46]. Debe presentarse al menos durante un periodo de dos meses aun cuando se calcula que la recanalización del seno puede ocurrir de una a dos semanas después de formado el trombo [47,48]. Este signo representa la apertura de una vía dural, rica en vasos venosos colaterales tributarios de las venas meníngeas [46]. A excepción de Cipri y cols. quienes reportan mortalidad entre el 10% y el 20% [49]. La mayoría de las series informa mortalidad entre 10 y 50% de los casos que va en relación directa al grado de obstrucción del seno y al tiempo que tarda el trombo en disolverse [17]. En cuanto a los casos presentados, Hilliard y cols. en 1998 informan un caso de trombosis venosa del Seno Longitudinal Superior relacionado a deshidratación hipernatrémica, con aparente evolución favorable, similar al primer caso presentado [50]. En cuanto al segundo caso, Nagai y cols. informan un caso parecido en una paciente de 36 años con historia de abortos repetidos en la que se encontraron defectos en la proteína S y se llegó a la conclusión de que presentaba síndrome antifosfolípidos [51]. Einhaupl y cols. recomiendan el uso de altas dosis de heparina, como medida para disolver el trombo, seguida de anticoagulación oral [29]. No se sabe cuanto tiempo deba continuarse el tratamiento anticoagulante, la presencia de microtrombo después de haberse retirado la anticoagulación, es indicativa de reiniciar el tratamiento [52]. Concluimos en que la TSLS puede tener un pronóstico favorable si se inicia en forma temprana la trombolisis, la angiografía cerebral y en su defecto la angiorresonancia magnética cerebral, permiten diagnosticar en forma precisa y temprana esta entidad, evitando retraso en el inicio del tratamiento con la consecuente mejor evolución de los pacientes.

Conclusiones.-

Los casos TVC de causa no metastásica se han relacionado a deficiencia transitoria de proteínas de la coagulación en relación al tratamiento quimioterápico en especial cuando este incluye L-asparaginasa.


Ver Bibliografía

* Instituto de Enfermedades Neoplásicas "Dr. Eduardo Cáceres Graziani".
**Médico Asistente Departamento de Medicina, Instituto de Enfermedades Neoplásicas "Dr. Eduardo Cáceres Graziani".

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