TRATAMIENTO AMBULATORIO DE PACIENTES CON NEUTROPENIA FEBRIL
DE BAJO RIESGO DE ACUERDO AL ÍNDICE DE RIESGO M.A.S.C.C.

Dr. Jorge Medina*, Dr. Luis Cuellar **, Dr. Carlos Carracedo ***, Dr. Henry Gómez ***.

Introducción.-

Una de las complicaciones más frecuentes durante el tratamiento de pacientes oncológicos es la Neutropenia Febril. Esta condición ha sido estudiada desde hace más de 30 años experimentando cambios significativos en la morbimortalidad. Estudios efectuados en 1962 por McCole y Jackson reportaron una mortalidad cercana al 90% por bacteremia por Gérmenes Gram Negativos, cifra que en la actualidad se ha reducido amenos del 10% con tratamiento adecuado (1).

Posteriormente diversos investigadores lograron identificar en la población de pacientes con Cáncer y Neutropenia Febril, subgrupos que tenían distinto riesgo de severidad. En 1966 Bodey y colaboradores en un trabajo prospectivo establecieron que los pacientes con leucemia y neutropenia febril que tenían un periodo de recuperación hematológica menor de 7 días o se encontraban en remisión completa, tenían buen pronóstico recuperándose del evento febril satisfactoriamente (2). Pizzo y colaboradores en otro trabajo prospectivo (3) de 1001 pacientes con Neutropenia Febril en una población pediátrica-adolescente define Neutropenia Febril de Bajo Riesgo a los que presentan una Neutropenia Febril de 7 o menos días de duración e igualmente diseña los Cuidados de Neutropenia.

El tratamiento standard de los pacientes con Neutropenia Febril incluía la hospitalización y el inicio de cobertura antibiótica de amplio espectro parenteral. Diversos estudios efectuados indicaron que el comportamiento clínico de los pacientes no era homogéneo exisitiendo un número importante de pacientes que evolucionan favorablemente sin desarrollar compliciones adversas serias, pudiendo manejarse en una forma menos agresiva. En 1988, Talcott y colaboradores (4) identificaron 4 subgrupos de acuerdo a las características clínicas constituyendo los Subgrupos I (pacientes hospitalizados), II (pacientes con comorbilidad significativa como IMA, Shock, IRA, etc.), y III (pacientes ambulatorios sin comorbilidad significativa pero con cáncer no controlado) los de RIESGO ELEVADO. El Subgrupo IV (pacientes ambulatorios, clínicamente estables, con Enfermedad Neoplásica que responde al tratamiento y sin comorbilidad significativa) lo constituyen los pacientes de BAJO RIESGO, los que raramente presentaron complicaciones serias. El mismo Talcott y otros investigadores validan en otro estudio prospectivo (5) los Grupos de Riesgo de pacientes con Neutropenia Febril. En nuestro medio Gómez y colaboradores (6) efectuaron un estudio prospectivo en 175 pacientes entre Junio del 92 y Junio del 94 que validó el modelo de Talcott para la determinación de los Grupos de Riesgo encontrando un 59% de pacientes con Neutropenia Febril de Bajo Riesgo. En Agosto del 2000, la MASCC (MULTINATIONAL ASSOCIATION FOR SUPPORTIVE CARE) publicó los resultados de un estudio descriptivo prospectivo multicéntrico que incluyó a pacientes con Neutropenia Febril diseñando un sistema de calificación con parámetros clínicos evaluables a la admisión de los pacientes que permitía catalogar a los pacientes en Bajo o Alto Riesgo con un Valor Predicitivo Positivo del 91% y una Especificidad y Sensibilidad del 68% y 71% respectivamente (7).

Los pacientes con Neutropenia Febril de Bajo Riesgo de acuerdo a diversos estudios (8-11) pueden manejarse en forma simplificada con esquemas que permitieron un alta temprana y continuación de tratamiento antibiótico ambulatorio e incluso tratamiento de inicio por vía oral, con el consiguiente ahorro de recursos materiales y humanos, y una mejora en la calidad de vida de los pacientes (12,13).

Objetivos:

- Estudiar la eficacia del tratamiento ambulatorio de pacientes con Neutropenia Febril de Bajo Riesgo de acuerdo al Index de Riesgo de la MASCC con tratamiento antibiótico parenteral con Ceftriaxona y Amikacina.

- Describir las características clínicas más importantes de los pacientes com Neutropenia Febril de Bajo Riesgo.

Materiales y Métodos.-

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

- En el presente trabajo se incluyó a los pacientes con diagnóstico Oncológico de Tumores Sólidos y/o Linfoma que reciban como tratamiento Quimioterapia que presentaron episodios febriles y Neutropenia de corta duración (menor de 10 días) con sospecha de infección.

- Los pacientes mayores de 14 años.

- Debieron tener una residencia cercana al INEN que les permitiera acudir rápidamente en caso de presentar complicaciones serias.       

- Debieron mostrar controles regulares sin antecedentes de ausencia a controles y/o descontinuación al tratamiento oncológico.

- Definición de Neutropenia: Recuentco leucocitario menor de 1000 neutrófilos, mm3.

- Definición de Infección (14):

a. Con fiebre:
- Temperatura oral mayor de 38,5° C por una sola vez.
- Temperatura oral mayor de 38° C en dos o más oportunidades durante un periodo de 12 hrs.
- Temperatura oral mayor o igual a 38° C por más de una hora.

b. Sin fiebre:   
- Infección con documentación clínica o radiológica.
- Ictericia.
- Alteraciones hemodinámicas, taquicardia, taquipnea o acidosisi metabólica sin explicación aparente, disminución en la Presión Arterial en 30 mmHg del valor normal del paciente siempre que no pueda ser explicada por otros factores.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

- Pacientes que rehusen participar en el protocolo.

- Pacientes menores de 14 años.

- Uso de antibióticos en los últimos 4 días excepto los prescritos como profilaxis antibiótica.

- Pacientes con antecedentes de alergias a Penicilinas y/o cefalosporinas.

- Transtornos en la función hepática (elevación de niveles de transaminasas a 4 veces el límite superior normal).

- Función renal alterada (Creatinina sérica mayor a 220 umol/L).

- Se excluirá a los pacientes con comorbilidad significativa tales como Hipercalcemia sintomática no controlada, polipnea (frecuencia respiratoria mayor de 30 x min), hiponatremia moderada o severa, compresión medular, dolor no controlado, transtorno del sensorio, hemorragia activa no controlada.

- Pacientes que tengan alguna de las siguientes condiciones: IMA, shock, con hepático, ACV, insuficiencia respiratoria.

- Pacientes que hayan sido sometidos a TAMO.

- No se incluyó a pacientes con bacteremia, funguemia o infección viral conocida.

CALIFICACIÓN DEL EVENTO FEBRIL (14):

Los episodios febriles serán catalogados en forma retrospectiva en base a las siguientes definiciones:

- Infección microbiológicamente definida:

a. Bacteremia con aislamiento de uno o varios gérmenes sin foco definido.

b. Foco infeccioso microbiológicamente documentado con o sin bacteremia concomitante.

- Infección clínicamente documentada: Se identifican síntomas y/o signos de una infección local sin documentación microbiológica.

- Infección probable: Presencia de signos de infección con cultivos negativos con un curso clínico compatible con presencia de infección.

- Episodio Febril de Origen Desconocido: No se detectan síntomas ni signos compatibles con infección y los cultivos son negativos.

Diseño del estudio y estrategia del tratamiento.-

- El estudio fue aprobado por el Comité de Investigaciones y Ética del INEN previa a su ejecución.

- Se evaluó a pacientes continuadores del INEN que se encuentren recibiendo tratamiento con Quimioterapia y que acudieron presentando episodio de Neutropenia Febril a Consultorio Externo o Emergencia.

- Los pacientes fueron sometidos a una evaluación clínica completa en el servicio de Emergencia del INEN y se les efectuó los siguientes exámenes:

a. Hematológicos completos, perfil de coagulación.

b. Glicemia, úrea. Creatinina sérica, electrolitos, calcio iónico, proteinas totales y fraccionadas, Bilirrubinas, transaminasas.

c. Hemocultivo x 3.

d. Examen Completo de Orina y Urocultivo.

e. Cultivos de secreción faríngea, heridas, esputo, etc. de acuerdo a probables focos infecciosos.

f. Rx de Tórax y otros estudios por imágenes necesarios a criterio del evaluador.

- Los pacientes evaluados permanecieron en observación por un tiempo no menor a 6 horas en que se repitió la toma de funciones vitales, aplicándose luego el Index de Riesgo de la MASCC (7) llenándose la ficha confeccionada para tal fin y de acuerdo al score se calificó como de Alto y/o Bajo Riesgo (Anexo 1).

- Para la determinación del riesgo, el médico evaluador tomó en cuenta los siguientes parámetros:

1. Magnitud de la enfermedad: determinado por una escala graduada del 5 (paciente moribundo) al 1 (asintomático con reserva fisiológica normal) (Anexo 2). Los pacientes que calificaron 1 ó 2 puntos (reserva funcional adecuada, asintomáticos) recibieron 5 puntos en el score. Los pacientes con síntomas moderados de enfermedad o con regular reserva fisiológica (escala 3) recibieron 3 puntos, mientras que los pacientes con síntomas severos o moribundos recibieron 0 puntos.

2. Hipotensión: se asignó 5 puntos a los pacientes que NO PRESENTABAN HIPOTENSIÓN.

3. EPOC: Definido por pruebas de espirometría y/o historia de Bronquitis Crónica activa o Enfisema y/o antecedentes de uso de corticoides y/o broncodilatadores. Los pacientes sin esta condición recibieron 5 puntos.

4. Tumor sólido o Hematológico (linfoma) sin antecedente de infección micótica. Pacientes con tal condición recibieron 4 puntos.

5. No deshidratación: Recibieron 3 puntos los que no tuvieron signos de deshidratación (mucosa oral seca, ojos hundidos, lengua eserotal, disminución de flujo urinario).

6. Paciente ambulatorio: Se les otorgó 3 puntos.

7. Edad del paciente: Los menores de 60 años recibieron 2 puntos.

Se consideró BAJO RIESGO al grupo que obtuvo 21 o más puntos.

- Los pacientes y/o apoderados de los calificados de BAJO RIESGO firmaron un consentimiento para luego iniciar el tratamiento.

- Los pacientes enrolados en el grupo de estudio iniciaron tratamiento con CEFTRIAXONA 2 gr/d EV+AMIKACINA 20 mg/Kg/d EV (Máx. 1000mg/d) susceptible a correción de acuerdo a función renal.

- Los pacientes retornaron luego de recibir la 1ra dosis a las 24 hrs para la administración del tratamiento antibiótico y a ser sometidos a una evaluación clínica en Consultorio Externo (Lunes a Viernes) o en Emergencia (Sábados y Domingos).

- A las 48 horas se tomó un hemograma y se realizó una evaluación clínica con los resultados de los cultivos tomados a la admisión.

- Una evaluación a las 72 hrs con un nuevo control hematológico. Los pacientes que continuaron febriles o evidencien signos de deterioro clínico (mucositis severa, funciones vitales inestables, progresión del proceso infeccioso) fueron hospitalizados para iniciar tratamiento con cobertura antibiótica de los gérmenes aislados o a foco(s) clínico(s) encontrados.

- Se consideró la modificación de la cobertura antibiótica de acuerdo a la sensibilidad antibiótica de los gérmenes aislados en los cultivos.

- Los pacientes que a las 72 hrs de tratamiento tuvieron un recuento de neutrófilos menor de 500/uL y se encontraban estables, continuaron con tratamiento antibiótico hasta alcanzar una recuperación hematológica sostenida (más de 500 PMN/uL) y permanecer afebriles por más de 48 hrs y por un mínimo de 4 días.

Calificación de la respuesta.-

Se empleó los criterios utilizados en el Protocolo "Tratamiento Simplificado-Ambulatorio de Episodios Febriles en pacientes con Cáncer y Neutropenia de corta duración con Cefpirome-Levofloxacina" (14):

ÉXITO:

- Normalización de la temperatura por más de 96 horas.
- Desaparición de toda evidencia de infección.
- Desaparición del agente bacteriano del foco primario y bacteremia.

FALLA:

- Se consideró falla si no se alcanzaron los criterios de éxito.
- Muerte por infección.
- Evidencia clínica y/o microbiológica de infección activa luego de 72 hrs de tratamiento.

RESPUESTA INICIAL CON MODIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO PROPUESTO:

Control de la infección inicial documentada o sospechosa a la que se le tiene que incluir otros agentes antimicrobianos (antimicóticos, antiparasitarios o antivirales) por la aparición de signos o documentación de sobreinfección, debiendo continuarse con el mismo tratamiento antibiótico instaurado.

Consideraciones estadísticas.-

- Tamaño muestral:

El presente estudio es un Trabajo Piloto, prospectivo, descriptivo, abierto, no randomizado de una duración estimada de 4 meses en el que se estimó un aproximado de 36 pacientes.

- Análisis de datos:

a. Se determinaron las características clínicas y de valor pronóstico de pacientes con Neutropenia Febril de Bajo Riesgo.

b. Se evaluará la respuesta al tratamiento propuesto con un intervalo de confianza del 95%.

Resultados.-

El trabajo se llevó a cabo durante el periodo comprendido entre el 26 de Diciembre 2000 al 31 de Marzo 2001 en el que un total de 40 pacientes desorrollaron neutropenia febril de bajo riesgo, 4 de los cuales se excluyeron del estudio (3 no acudieron al seguimiento y 1 recibió otro régimen antibiótico al propuesto) que se incluyeron un total de 36 pacientes oncológicos continuadores que recibieron tratamiento con Quimioterapia evaluados en Consultorio Externo y Emergencia, que luego de ser evaluados tuvieron un score en el Indice de Riesgo MASCC de Neutropenia Febril de 21 o más (BAJO RIESGO).

- La Mediana de la Edad de los pacientes incluidos fue de 37.5 (rango de 15 a 71 años).

- Cáncer de Mama fue el diagnóstico más frecuente (18/36) seguidos de Linfomas (Hodgkin y No Hodgkin) y el sexo femenino fue el predominante en el grupo de estudio (33/36) (Tabla 1).

- La totalidad de los pacientes tenían enfermedad controlada, con un Zubrod <1 en el 69.5%.

- Los pacientes enrolados en el estudio habían iniciado tratamiento citotóxico 13 días (mediana) antes de desarrollar el episodio de neutropenia febril presentando el 58.3% de los mismos neutropenia moderada (Tabla 2).

- La persistencia de la fiebre tuvo una mediana de 36,67 horas, mientras que la duración de la neutropenia una vez presentado el episodio tuvo una mediana de 96 horas.

- En la Tabla 3 se muestran los focos infecciosos al momento de la admisión, constituyendo el foco orofaríngeo el más común (41.7%).

- Ninguno de los pacientes enrolados presentó alteración en la función renal así como tampoco elevación en los valores de bilirrubina y transaminasas. Sólo un paciente presentó Hipoalbuminemia moderada (30 g/L).

- Del total de los pacientes estudiados, el 77.8% (28 pacientes) obtuvo 26 de score en el Índice de Riesgo MASCC, 5 pacientes obtuvieron 24 puntos y los 3 restantes 23 puntos.

- El 80.6% (29 pacientes) presentaron una Magnitud de Enfermedad leve mientras que los 7 restantes presentaban Síntomas Moderados. No se incluyó a ningún paciente con una Severa Magnitud de Enfermedad.

- En el trabajo, ninguno de los pacientes estudiados presentó antecedente de EPOC, Hipotensión, y en sólo 3 (8.3%) se objetivó deshidratación leve-moderada.

- En la Tabla IV se encuentran resumidas las causas de los episodios febriles evaluados retrospectivamente, encontrándose que el 66.67% se atribuyó a infecciones, de las cuales 16/24 tuvieron documentación microbiológica, sólo uno de los pacientes tuvo bacteremia (Staphyloccocus epidermidis) con sensisibilidad a los antibióticos administrados.

- El tiempo de resolución del foco infeccioso duró como mediana 43.56 horas, siendo la mediana de tratamiento 96 hrs.

- De los 36 casos tratados, 35 se consideraron éxito (97.22%), siendo el caso No 34 el único fracaso encontrado en el grupo de estudio, no presentando complicaciones serias, siendo dada de alta luego de 48 hrs de tratamiento hospitalizada. La paciente admitida por falla al tratamiento, era una mujer de 15 años de edad, con diagnóstico de Sarcoma Osteogénico, presentando el 1er evento febril en el día 12 de QT, con una Neutropenia Moderada (250/uL), tiempo de neutropenia de 6 días y resolución de la fiebre a las 120 horas de iniciado el tratamiento, con cultivos negativos sin foco clínico aparente. Se tuvo que utilizar Ceftazidime/Amikacina (por 48 hrs) con lo que se resolvió el cuadro febril experimentando recuperación hematológica.

Discusión.-

Neutropenia Febril es una complicación del tratamiento oncológico frecuente que como tratamiento standard implicaba la hospitalización y el inicio de tratamiento antibiótico parenteral en forma empírica. Diversos estudios demostraron que un grupo de pacientes evolucionaba favorablemente por lo que se establecieron criterios para seleccionar a este grupo de Bajo Riesgo y poder instaurar tratamientos menos agresivos. La clasificación de Talcott ha sido la más utilizada reportándose una sensibilidad del 30%, especificidad del 86% y un valor predictivo positivo del 93% en un estudio multicéntrico (7). El grupo MASCC ha diseñado un sistema de puntuación multinacional que permite identificar a los pacientes Neutropénicos Febriles de Bajo Riesgo en una forma sistemática con valores de sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos similares. Una vez identificados los pacientes de Bajo Riesgo, el siguiente paso involucraba el poder administrar tratamiento ambulatorio idealmente con la combinación de antibióticos orales que permitieran un ahorro significativo en recursos.

La combinación antibiótica empleada en el presente trabajo ha sido utilizado en anteriores experiencias e incluso se encuentra recomendada por Elias Kiwan de la Universidad de Arkansas (15).

El sexo femenino predomina marcadamente en el grupo estudiado probablemente debido a la incidencia de la patologías neoplásicas femeninas tributarias a Quimioterapia en comparación a la población masculina en que las entidades más frecuentes son diagnosticadas en estadíos avanzados recibendo manejo sintomático.

Por definición sólo se trabajó con tumores sólidos o linfomas/mielomas sin antecedentes de enfermedades micóticas. En nuestra Institución la carestía de camas constituye un serio problema para el tratamiento de pacientes oncológicos, especialmente en el caso de pacientes oncológicos complicados. Está calculado por la Oficina de Costos del INEN a Julio del 2000 que se podría tener un ahorro de más de $30 por día por cada paciente que fuese tratado ambulatoriamente vs. hospitalizado, con el consiguiente aumento de camas disponibles.

El presente trabajo es el primero que utiliza el Índice de Riesgo MASCC para el tratamiento ambulatorio de pacientes de Bajo Riesgo que integra criterios clínicos para establecer el riesgo de Neutropenia Febril, constituyendo la calificación de la magnitud de la enfermedad (16) el ítem más dificil de efectuar por lo que se debería en el futuro efectuar un estudio prospectivo del medio que evalue la acuicidad de los médicos a cargo del manejo de los pacientes con Neutropenia Febril.

Los pacientes incluidos en el trabajo, a diferencia de otros trabajos muestran valores de Neutropenia Moderada en comparación a otros trabajos similares en los que los niveles de leucocitos demuestran una neutropenia profunda, esto puede explicarse por la selección de los pacientes con el Indice de Riesgo MASCC, para confirmar esta hipótesis se deberá en el futuro efectuar comparaciones en los valores de neutrófilos con los pacientes considerados de alto riesgo.

La combinación antibiótica empleada en el presente trabajo demostró ser efectiva en 97% de los pacientes lo que contrasta con lo reportado por la literatura en que las actuales combinaciones antibióticas tienen un éxito en el tratamiento que fluctúa entre 85%-90%.

Los resultados sugieren que los pacientes pueden ser tratados ambulatoriamente con esta combinación antibiótica en forma efectiva y segura quedando por determinar la eficacia y seguridad con un régimen antibiótico combinado por vía oral.

Anexos.-

ANEXO N° 1

ANEXO N° 2

Ver Bibliografía

*Residente de 3er año medicina Oncológica.
**Infectólogo Asistente Dpto. Med.
***Oncólogo Clínico Asistente Dpto. Med.

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