FACTORES PRONÓSTICOS PARA DESARROLLAR NEUTROPENIA FEBRIL EN
PACIENTES QUE RECIBEN QUIMIOTERAPIA

Frank Campana Zambrano*; Carlos Vallejos Sologures**; Claudio Flores Flores***

Introducción.-

La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente del tratamiento sistémico del cáncer, y es un síndrome creado por nosotros mismos, como producto del tratamiento citotóxico y además una complicación potencialmente letal. Causa la muerte de 4 a 21 % de los pacientes según lo reportado en series grandes incluyendo el estudio realizado por Rodríguez y col. en el INEN (9). Fiebre y neutropenia constituyen una emergencia oncológica y estos pacientes son usualmente readmitidos en los hospitales para recibir tratamiento empírico con antibióticos. Por lo tanto, además del riesgo de muerte, esto acarrea empobrecimiento de la calidad de vida de los enfermos e incremento significativo en el costo del tratamiento.

El riesgo de neutropenia febril varía considerablemente en función del tipo y dosis de las drogas administradas. Invariablemente después de la administración de regímenes de altas dosis de quimioterapia, 30 a 50% de los pacientes no desarrollarán neutropenia febril (3-4). Por el contrario, la neutropenia febril ocurre en 2 a 10% de pacientes que reciben quimioterapia a dosis convencionales (5-7).

En el momento actual, no hay un método exacto y simple para identificar pacientes en riesgo de desarrollar neutropenia febril después de cualquier tipo de régimen de quimioterapia. Sin embargo, tal método podría ser muy útil para seleccionar pacientes como candidatos para tratamientos profilácticos, en particular con factor estimulante de colonias hematopoyéticas.

Este estudio pretende reproducir y validar los hallazgos de Blay et al (8), e identificar factores de riesgo para neutropenia febril en pacientes tratados con varios esquemas secuenciales de quimioterapia. En dicho estudio se evaluaron 112 pacientes, que recibieron varios esquemas de quimioterapia, en forma retrospectiva mediante análisis univariado y multivariado. Se identificó dos factores de riesgo independientes con el fin de crear un modelo de riesgo para neutropenia febril. La validación de ese modelo fue probada en tres grupos distintos de pacientes en dos instituciones; mediante regresión logística se identificaron dos factores de riesgo independiente para neutropenia febril: recuento de linfocitos menor de 700 x 10⁹/L y el tipo de quimioterapia. Nosotros no contamos con la serie retrospectiva para la comparación estadística.

Material y Métodos.-

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PACIENTES:

Se evaluó de forma prospectiva a pacientes portadores de tumores sólidos, en los que se buscó delinear un índice de riesgo para desarrollar neutropenia febril. Los criterios de selección de los pacientes y de los regímenes de quimioterapia fueron: edad mayor de 14 años y menor de 60 años; las pacientes mujeres no debían ser gestantes, ausencia de antecedente psiquiátrico, estado de actividad mayor de 3, facilidad para acudir al Instituto para las visitas programadas, función renal y hepática normal y serología negativa para virus de inmunodeficiencia humana y para virus de hepatitis B. Se excluyeron a aquellos pacientes portadores de neoplasias hematológicas por la posible contaminación de las muestras con linfocitos anormales, se excluyeron a aquellos pacientes que recibían quimioterapia semanal, profilaxis antibiótica o con factor estimulante de colonias hematopoyéticas o citoquinas. También se excluyeron aquellos pacientes que recibieron quimioterapia en dosis altas y a los que recibían esteroides como parte del esquema de tratamiento. Los pacientes recibieron regímenes por lo menos cada 3 semanas en forma secuencial.

El grupo constó de una serie prospectiva de 60 pacientes evaluados entre noviembre de 2000 y abril de 2001, los cuales recibieron quimioterapia en forma secuencial, nueve de ellos tenían colocada una línea venosa central al momento de la administración del tratamiento. Las características de los pacientes se describen en la tabla 1.

EVALUACIÓN DE LOS EVENTOS FEBRILES:

Al finalizar la quimioterapia los pacientes fueron instruidos para verificar su temperatura corporal una vez al día y en caso de sospecha clínica de fiebre, es decir si la temperatura axila era mayor de 38°C axilar en dos mediciones consecutivas con tres horas de intervalo o una sola vez si era 38,5°C. Los enfermos con neutropenia febril fueron reingresados en el Instituto para tratamiento antibiótico sistémico ambulatorio u hospitalizado según la severidad del cuadro. Si el evento febril se calificaba como tal debían tomarse tres muestras para hemocultivo, una muestra para urocultivo; cultivo de secreción faríngea y radiografía de tórax.

DESCRIPCIÓN DE LOS REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA:

Las drogas y dosis (dosis total por curso) de los esquemas de quimioterapia mostrados en la tabla se describen a continuación: doxorubicina 90 mg/m² para los pacientes portadores de cáncer de mama; doxorubicina 90 mg/m², cisplatino 100 mg/m² para los que tenían osteosarcoma; bleomicina 30 mg, cisplatino 100 mg/m², etopósido 500 mg/m² (BEP); Ifosfamida 6 gr/m², etopósido 500 mg/m², cisplatino 100 mg/m², bleomicina 30 mg semanal por 3 semanas (PEI-Bleo) para aquellos con diagnóstico de tumor de células germinales.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Análisis Univariado:

La correlación entre el parámetro clínico o biológico y la incidencia de neutropenia febril inducida por quimioterapia fue realizada usando la prueba de chi² o la prueba exacta de Fisher. Los siguientes parámetros fueron usados en este análisis: edad mayor de 30 años tomada en forma arbitraria, estado de actividad (según escala de ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) mayor de 1, sexo, diagnóstico clínico de enfermedad, hemograma el día 1, 5 y 15 de quimioterapia en donde se tuvo especial cuidado en tener el recuento de linfocitos, neutrófilos, leucocitos, dosaje de hemoglobina y recuento de plaquetas; además cada paciente era examinado minuciosamente los días en los que acudían a la consulta médica.

Análisis Multivariado:

Se usó regresión logística incluyendo los parámetros estudiados en el análisis univariado mediante el programa SPSS, con el fin de identificar los factores de riesgo para neutropenia febril. Se usaron los siguientes criterios: cuenta de linfocitos del día 1, 5 y 15, edad, valor de hemoglobina del dia 1, 5 y 15, cuenta de leucocitos del día 1, 5 y 15; cuenta absoluta de neutrófilos (ANC) del primer, quinto y decimoquinto día; recuento de plaquetas los mismos días del hemograma, y estado de actividad los días mencionados anteriormente con los que se determinaron los factores de riesgo independientes para neutropenia febril.

Resultados.-

RECUENTO DE LEUCOCITOS Y NEUTROPENIA FEBRIL:

En la tabla 2 se muestran los valores de las cuentas hemáticas de las tres mediciones llevadas a cabo. Se determinó la disminución progresiva de leucocitos polimorfonucleares y linfocitos en todos los pacientes mediante hemograma los días 1, 5 y 15 del tratamiento haya o no desarrollado neutropenia febril. Se encontró que un descenso progresivo en la cuenta absoluta de neutrófilos se correlaciona con la aparición de neutropenia febril independientemente del grado de ésta (3 ó 4). No se halló relación estadística cuando se evaluaron los valores de leucocitos y plaquetas.

Si la cuenta absoluta de linfocitos el día 5 era mayor o igual de 700 x 10⁹/L no tenía correlación estadística con la aparición de neutropenia febril (p=0,746), por otro lado si la cuenta absoluta de linfocitos del día 5 era menor de 700 x 10⁹/L la correlación estadística fue significativa (p=0,04) (Fig. 1).

Gráfico N° 1: Cuenta media de linfocitos y cifra de hemoglobina del día 1, 5 y 15 en los pacientes que desarrollaron Neutropenia Febril.

LINFOCITOS

PERFIL DE HEMOGLOBINA

Otro factor que se tomó en cuenta en el análisis univariado fue la edad con un corte de 30 años en forma arbitraria, aquellos pacientes con menos de 30 años tuvieron incidencia mayor de NF que el resto de la serie (p=0,001)

ANÁLISIS MULTIVARIADO DE FACTORES DE RIESGO PARA NF:

La correlación entre la incidencia de neutropenia febril y los parámetros clínicos y biológicos fue probada en el análisis multivariado y se incluyeron los siguientes parámetros tal y como se muestran en la tabla 4: cuenta absoluta de neutrófilos del día 5, cuenta absoluta de linfocitos del día 5, cuenta de leucocitos del día 5 y valor de hemoglobina del día 5; el único factor de riesgo independiente identificado fue el valor de hemoglobina por debajo de 130 g/L en el varón y 110 g/L en la mujer (p=0,012) con un odds ratio de 0,2 (Fig. 1).

Discusión.-

El objetivo de este estudio fue delinear factores de riesgo para desarrollar neutropenia febril después de recibir quimioterapia citotóxica convencional. Dentro del análisis univariado encontramos que aquellos pacientes cuya cuenta absoluta de linfocitos del día 5 después de quimioterapia era menor o igual a 700 x 10²L tuvieron mayor incidencia de neutropenia febril independientemente de que ésta sea de grado 3 ó 4. Está descrito en la literatura que esta cifra y la quimioterapia en altas dosis permiten definir subgrupos de pacientes que están en riesgo de presentar neutropenia febril (8). En nuestro estudio no fueron incluidos pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia por ser estos un bajo número dentro del global de enfermos atendidos en el Instituto, y por otro lado la evaluación hubiera sido comparativa con éste grupo en forma retrospectiva y el estudio fue originalmente diseñado como prospectivo; no se incluyeron tampoco los pacientes que reciben esteroides como parte del tratamiento ya que estas drogas producen linfopenia, y quizá esto sea un limitante fuerte del estudio y un vacío en el estudio original de Blay (8).

Se pueden dar varias interpretaciones a éstos resultados. La cinética de la caída progresiva de los linfocitos después de quimioterapia muestra que ésta induce primero linfopenia antes de inducir neutropenia. Una linfopenia precoz puede ser un marcador de la sensibilidad de un paciente a la toxicidad hematológica producida por agentes citotóxicos. Esto podría estar en relación con el número de cursos previos recibidos y al descenso progresivo de la cuenta linfocitaria después de cada curso (datos no mostrados ni tomados en cuenta para el análisis estadístico).

Otra posible interpretación es que la rápida disminución de la cuenta linfocitaria puede favorecer la aparición de infecciones durante la neutropenia, como se observa en pacientes con SIDA (10). Finalmente, estos resultados pueden también sugerir que los linfocitos pueden jugar un rol en la restauración de la hematopoyesis normal después de quimioterapia citotóxica. La disminución de la cuenta de linfocitos puede interferir con la restauración de la cuenta nomal de neutrófilos porque hay una reducción en la producción de hematopoyetinas y citoquinas (IL-3, GM-CSF) (11).

Dentro del análisis multivariado se pudo identificar que el nivel de hemoglobina (menor de 110 g/L en la mujer y menor de 130 g/L en el varón) del día 5 tiene correlación estadística con el desarrollo de neutropenia febril (p=0,012) en los pacientes estudiados en nuestra serie. No existen reportes previos sobre este hallazgo como factor de riesgo para neutropenia febril y este probablemente sea el aporte de este estudio para el intento de encontrar un perfil de riesgo para mostrar neutropenia febril en el paciente que recibe quimioterapia citotóxica.

La anemia es un efecto colateral del tratamiento citotóxico del cáncer y es un hallazgo común. La anemia puede derivar tanto de la progresión de la enfermedad como de los efectos mielosupresores de la radiación o la quimioterapia. La progresión de enfermedad puede llevar a la activación del sistema inmune y a la producción de citoquinas inflamatorias tales como interferón-g, interleukina-1 a,b y factor de necrosis tumoral-a. Estudios in vitro con células de hepatoma han podido mostrar que estas proteínas inmunomoduladoras pueden actuar de forma sinérgica en la disminución de la producción de eritropoyetina y deprimiendo la producción de eritrocitos (12). El efecto de la radioterapia o la quimioterapia sobre los progenitores de la médula ósea también puede exacerbar la anemia relacionada con el cáncer (13). Además de la toxicidad causada sobre los precursores eritroides, la radiación y la quimioterapia pueden ser nefrotóxicos, si bien es incierto si esto puede causar un efecto adicional significativo en los niveles de eritropoyetina (14). Todas estas razones pueden llegar a explicar el hallazgo del estudio, así como la quimioterapia produce linfopenia y ello se correlaciona con neutropenia febril, también hay caída sostenida de la cifra de hemoglobina y puede constituir un factor que perpetúa y aumenta la toxicidad medular por quimioterapia aumentando el riesgo de neutropenia febril. La caída de la hemoglobina (anemia) puede ser en sí una manifestación de toxicidad medular y quizás la asociación de linfopenia y anemia sólo signifique mayor toxicidad en ese punto ya que la literatura no es definida sobre los niveles de eritropoyetina (14) y el nivel renal no está comprobado.

Estos resultados indican que la hemoglobina y que la cuenta absoluta de linfocitos del día 5 de quimioterapia puede constituir una herramienta útil para establecer el riesgo de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia, pero se requiere un estudio con mayor cantidad de pacientes y tipos de esquemas de tratamiento para poder generalizar los resultados.

Por otro lado la correlación entre el nivel de hemoglobina del día 5 y neutropenia febril refleja la clara relación entre la toxicidad medular causada por el tratamiento citotóxico y el riesgo para desarrollar neutropenia febril, pudiendo utilizarse este como parámetro de predicción de riesgo y poder usar profilaxis de algún tipo en estos pacientes.


Ver Bibliografía

*Médico Residente en Capacitación Especial del Departamento de Medicina, Instituto de Enfermedades Neoplásicas "Eduardo Cáceres Graziani", Av. Angamos Este 2520, Lima 34.

**Jefe del Departamento de Medicina, Instituto de Enfermedades Neoplásicas "Eduardo Cáceres Graziani".

***Bioestadístico.

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