3. NIVELES DE SEROTONINA SANGUÍNEA EN MUJERES MENOPAUSICAS Y EN AQUELLAS QUE MENSTRÚAN REGULARMENTE.

La serotonina sanguínea fue similar en mujeres que menstrúan regularmente en Lima (150 m) y en C. de Pasco (4340 m) (Tabla 3). En ambas altitudes ocurre tina disminución en los niveles de serotonina en sangre total con la menopausia (Tabla 3).

Esta disminución de la serotonina con la menopausia parece depender mayormente del cese de la función ovárica, pues en aquellas mujeres mayores de 45 años con ciclos menstruales normales, los niveles de serotonina en sangre total fueron mayores que en aquellas del mismo rango de edad pero sin función ovárica (Tabla 4).

4. ADMINISTRACIÓN TRANSDERMAL DEESTROGENOS

La aplicación del parche transdérmico en la región dorsal incrementó los niveles de estradiol sérico con un valor máximo a las 24 horas tanto en Lima (150 m) como en Cusco (3400 m) (Fig. 3). A nivel del mar los niveles se mantienen hasta las 48 h a partir del cual disminuyen siendo a las 72 h los niveles de estradiol sérico similares a los basales. En Cusco, los niveles de estradiol sérico se mantienen elevados a las 72 h.

DISCUSIÓN

Edad de la menopausia

El estudio de la menopausia en la altura en nuestro país es de importancia en primer lugar debido a que 30% de la población peruana que representa cerca de 8 millones de habitantes viven por encima de los 2000 m sobre el nivel del mar, en muchos casos bajos condiciones de vida precarias, y en segundo lugar porque aunado al factor hipoxia y bajo nivel socioeconómico prevalentes en la altura se agregaría el factor edad que podría potenciar el efecto de las otras variables. Varias de las investigaciones realizadas en nuestro Instituto han demostrado que con la edad se afecta la tolerancia a la altura, y que en muchos casos se desencadenarían fenómenos de desadaptación a la altura [Monge, 1989].

La edad de presentación de la menopausia que puede ser considerado como un marcador biológico de la llegada de la senectud en la mujer puede constituir un evento que puede afectar emocionalmente a la mujer pues es de carácter objetivo.

En la altura liemos demostrado que la menopausia ocurre a una edad más temprana que a nivel del mar, que ratifica lo encontrado previamente por Coyotupa y col [1987;1991] en Cerro de Pasco; así, de acuerdo a nuestros resultados existe una relación lineal inversa entre altitud y edad de menopausia; así, a medida que aumenta la altitud (150 m, 3400 m y 4340 m) disminuye la edad promedio en que se presenta la menopausia. Esta diferencia en la edad de la menopausia parece deberse a un fenómeno dependiente de la altitud de residencia y no al nivel socioeconómico puesto que los grupos de estudio pertenecieron todos al mismo nivel socioeconómico. Nuestro instituto está llevando a cabo un estudio epidemiológico orientado a determinar las causas del inicio más temprano de la menopausia en la altura.

La edad de la menopausia difiere entre diversas poblaciones y se han atribuido a muchos factores biológicos como causa de su presentación. Así se ha descrito que la edad de menopausia es más tardía en aquellas mujeres con mayor número de hijos (Metcalf, 1988). Los resultados de nuestros estudios revelan que la edad de menopausia en la altura a 4340 m sobre el nivel del mar fue 3 años menor que a nivel del mar, a pesar de que la paridad fue 2.5 veces mayor en la altura [Coyotupa y col, 1987; 1991; Gonzáles y col, 1993], lo que descarta esta posibilidad.

Una primera implicancia de estos hallazgos es desde el punto de vista demográfico. La valoración de la Tasa Global de Fecundidad (TGF) que es el número de hijos que una mujer tendría durante su vida reproductiva, está definida en base a una vida reproductiva entre 15 y 49 años. Como la edad del cese de la vida reproductiva es menor que 49 años en la altura, la valoración de la TGF en estas poblaciones estaría subestimada al tener una mayor población de mujeres en el denominador, sin chance de embarazo por haber ya llegado a la menopausia. Esto es relevante sobre todo cuando se pretenden desarrollar o establecer programas o políticas de planificación familiar en las poblaciones de altura. En conclusión la TGF verdadera sería mayor que la mencionada. Esta misma observación puede aplicarse para los otros indicadores de fecundidad que emplean un período de vida reproductiva de 15 a 49 años.

La segunda implicancia de una menopausia más temprana es que el periodo de post-menopausia sería más prolongada en la altura si se mantiene el ritmo del incremento en la esperanza de vida, que en las dos últimas décadas ha prolongado la vida en 10 años (INEI, 1992). Esto significa que la mujer de la altura estaría en mayor riesgo de presentar las manifestaciones adversas de la menopausia cuales son la osteoporosis y el incremento de las enfermedades cardiovasculares (de Aloysio y col, 1988; Vermeulen, 1990).

Es muy conocido el hecho de que las enfermedades cardiovasculares en mujeres jóvenes y adultas jóvenes es menos frecuente que en varones y esto es generalmente atribuido a un efecto protector de las hormonas sexuales femeninas. En la menopausia el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta considerablemente apoyando la idea de que los estrógenos juegan un rol protector (Gordon y col, 1978). Las concentraciones séricas de colesterol total, lipoproteinas de baja densidad y triacilglicéridos se incrementan significativamente como consecuencia de la menopausia y todos estos incrementos se producen dentro de los seis meses del cese de los periodos menstruales. La lipoproteina de alta densidad disminuye significativamente como consecuencia de la menopausia pero este decline ocurre progresivamente en los dos años que preceden el cese de las menstruaciones, Además, las concentraciones séricas de colesterol y de la lipoproteina de baja densidad (LDL) aumentan por efecto de la edad. Los triacilglicéridos y la lipoproteína de alta densidad (HDL) se incrementan influenciados por la menopausia natural [Jensen y col, 1990] o quirúrgica [Farish y col, 1990]. Corrigiendo las variables que puedan interferir con el efecto de la menopausia, tales como la edad, el índice de masa corporal y el hábito de fumar se encuentra que el colesterol total, la lipoproteina de baja densidad (LDL), los triglicéridos, la apolipoproteina B, y la presión arterial sistólica permanecen altas en la post-menopausia y resultarían del efecto del cese de la función ovárica (Bonithon-Kopp, 1990). La menopausia natural no afecta los niveles de glucosa plasmática o insulina sérica (Matthews y col, 1989).

Tal vez uno de los mayores problemas que ocasiona la menopausia es la disminución en el contenido de calcio en el hueso, lo que condiciona la osteoporosis. La resorción ósea empieza a aumentar durante los años de la perimenopausia, con una aceleración de la pérdida de mineral óseo con la menopausia. Estos cambios están relacionados con la disminución en los niveles de estrógenos (Nilas y Christiansen, 1989).

Si bien es cierto que la disminución de la función ovárica indefectiblemente conduce a una descalcificación de los huesos, también es cierto que factores externos pueden influenciar en el contenido del mineral óseo. Así, una mujer que camina una hora adicional al día tiene una densidad ósea en el cuello del fémur similar al de una mujer cuatro años más joven y que no realiza actividad física (Zyltra y col, 1989).

La raza también es importante en este fenómeno; así la raza negra es menos propensa a la osteoporosis y a las fracturas (De Simone y col, 1989), mientras que es más frecuente encontrarlo en la raza blanca y en la asiática. La obesidad también defiende en cierto modo de la osteoporosis (De Simone y col, 1989), probablemente por que el tejido adiposo puede convertir androstenediona en estrona, un estrógeno.

Datos específicos sobre el metabolismo óseo en la post?menopausia tardía son escasos. Entre los estudios realizados se pueden observar que el Contenido de Minerales en el Hueso (BMC) disminuye con la edad, y que existe una elevada resorción ósea en 213 de los pacientes. El contenido mineral del hueso, los parámetros de recambio óseo (calciolcreatinina urinaria, osteocalcina), y los ,niveles de 1,25?dihidroxi?vitamina D correlacionan positivamente con los niveles de dehidroepiandrosterona y su sulfato (Taelman y col. 1989). Estos datos apoyan la teoría de que los andrógenos adrenales juegan un rol en el metabolismo del calcio del hueso. Aún no se han realizado estudios sobre la osteoporosis en las poblaciones de altura, por lo que se amerita su estudio.

Sintomatología de la menopausia a nivel del mar y en la altura

La vida en las grandes alturas condiciona modificaciones morfo-fisiológicas que hacen al nativo de altura diferente al de nivel del mar. Hormonalmente se describen diferencias entre nativos de nivel del mar y de la altura (Gonzáles, 1983; Gonzáles y col, 1991). La edad de la menopausia se presenta más tempranamente en la altura, sin embargo los síntomas de la menopausia fueron similares a nivel del mar y en la altura. En ambos lugares la sintomatología más frecuente fue el nerviosismo, seguido por los bochornos. En la menopausia quirúrgica también se observa en alta frecuencia el nerviosismo y los bochornos (Carrillo y col, 1991). En Italia se ha descrito que la nerviosidad se presenta en el 68% de los casos, los bochornos en el 61 %, la sudoración en el 61 %, y las palpitaciones en el 55 % de los casos (de Aloysio y col, 1989), cifras similares a lo observado en nuestro estudio.

Varios investigadores creen que muchos de los signos y síntomas de la menopausia son debidos a una disminución de los opioides endógenos asociados con el cese de la función ovárica (Casper RF., Alapin-Rubillovitz S,1985; Casper RF., Yen SSC,l985; Schurz B. y col. 1988). Existe evidencia de que B-endorfina contribuye a la inhibición tónica de la secreción de LH durante el ciclo reproductivo normal (Ferin, van Vugt y Wardlaw, 1984). El cese de la función ovárica se asocia a una disminución en los niveles de Bendorfina séricos (Tepper y co1,1987), peritoneales y del líquido fólicular (Petraglia y col, 1985), una pérdida de los efectos inhibitorios de 13-endorfina exógena sobre la secreción de gonadotropina (Reid, Quigley y Yen, 1983), y una elevación de la secreción pulsatil de LH (Yen y col, 1972).

Existen ciertas evidencias de que las 13-endorfinas pueden ser parcialmente responsables de los bochornos. Al inicio del bochorno se encuentran bajos niveles de endorfina que se incrementan hasta después de transcurrido 15 minutos del inicio del bochorno (Tepper y col. 1987).

Inicialmente se pensó que la LH era la responsable de los bochornos que se presentan en la menopausia, sin embargo el hecho de encontrar bochornos en aquellas mujeres con hipofisectomía descartó esta posibilidad (Meldrum y col. 198 l).

Se ha postulado que uno de los mecanismos para la producción de los bochornos durante la menopausia sería un decline inicial en la concentración de estrógenos ováricos que conduciría a una disminución en la producción de 13?endorfinas en el sistema nervioso central, que ocasionaría una pérdida de la inhibición de, la actividad adrenérgica, resultando en un aumento de la actividad alfa adrenérgica central que a su vez estimularían las neuronas de GnRH y el centro termoregulador hipotalámico conduciendo a una elevación de LH y a los bochornos (Seifer y Collins,1990).

Las endorfinas actúan como neuromoduladores modificando la actividad de los neurotransmisores, particularmente de la serotonina (Gonzáles, 1986; 1986a; 1988), por lo que ésta amina puede tener algún rol preponderante en la sintomatología de la menopausia, particularmente durante el periodo del climaterio, que abarca del inicio del estado perimenopáusico hasta los doce meses posteriores al inicio de la menopausia ([Hideler y col, 1989; Ballinger, Browning y Smith, 1987; Gonzáles, 1993).

Niveles de serotonina sanguínea en mujeres menopáusicas

El síndrome menopáusico es caracterizado por bochornos, depresión y disminución de la libido, sin embargo poco se conoce acerca de los mecanismos fisiopatológicos que expliquen estos síntomas. Algunos autores han propuesto a las catecolaminas como las responsables del síndrome menopáusico ([Bohler y Greenblatt, 1974), sin embargo no ha sido posible detectar diferencias en los niveles de catecolaminas circulantes entre mujeres menopáusicas y aquellas que menstrúan regularmente. Otro compuesto que podría producir los síntomas de la menopausia es la serotonina.

Los niveles de serotonína sanguínea se encuentran disminuidas en las mujeres menopáusícas y en aquellas con ooforectomía bilateral (Gonzales, 1980), (Guicheney y col, 1988; Gonzáles y Carrillo, 1993). Los niveles de serotonina sanguínea durante la post-menopausia (natural o quirúrgica) fueron similares a los registrados en varones (Gonzáles, 1980) sugiriendo que los estrógenos pueden jugar un rol en determinar los niveles de serotonina sanguínea. En efecto, nuestro estudio también demuestra que los niveles de estradiol sérico correlacionan significativamente con los niveles de serotonina sanguínea, que se restauran a valores normales después del tratamiento con estrógenos, sugiriendo una relación causa-efecto entre la serotonina y los estrógenos (Gonzáles y Carrillo, 1993).

La serotonina circulante en sangre se distribuye en libre y ligada a las plaquetas, siendo la fracción libre la biológicamente activa. Los estrógenos aumentan la captura de serotonina por las plaquetas disminuyendo así, la fracción libre. En ausencia de estrógenos como ocurre en la menopausia, la captura de serotonina por las plaquetas se haya disminuida y por lo tanto se incrementa la fracción libre a pesar de que la concentración en sangre total disminuye. Esto significa que en la menopausia se incrementaría la actividad serotoninérgica.

Una mayor actividad serotoninérgica se ha observado en diversas condiciones clínicas tales como la depresión (Kaplan y Mann, 1982; Coppen y col, 1976), bochornos faciales en varones (Page y McCubbin, 1953); asimismo se observa una menor actividad sexual en ratas a quienes se les administra serotonina (Gonzáles y col, 1982), y como se ha referido anteriormente, la depresión, los bochornos y la disminución en la libido son característicos del síndrome menopáusico. De acuerdo a esto es posible asumir que la serotonina puede ser uno de los compuestos responsables, a través de la disminución en los niveles séricos de estrógenos, de la fisiopatología de estos síntomas. Los estudios en nuestro laboratorio han demostrado que el tratamiento con estrógenos mejoran tanto los síntomas de la menopausia como los niveles en sangre total de la serotonina.

En la depresión (Kaplan y Mann, 1982) y en mujeres post-menopáusicas que tienen depresión [Guicheney y col, 19881 se han demostrado que el contenido de serotonina plaquetaria se encuentra disminuida, por lo que se deduce que la serotonina puede jugar un rol en la etiopatogenia del síndrome menopáusico.

Farmacocinética de la administración transdermal de 17-8-estradiol

La farmacocinética del estraderm aún no ha sido extensivamente estudiada (Powers y col, 1985; Haas y col, 1988). Los escasos estudios revelan que los niveles de estradiol después de 4 horas de aplicación de los parches conteniendo 17-8-estradiol (estraderm) en dosis de 0.025, 0.05 y 0, 10 mg/día se elevaron a 30 pg/ml, 70 y 100 pg/ml respectivamente (Powers y col, 1985). Estos valores difieren significativamente a lo observado en el presente estudio donde a las 4 horas de la aplicación de los parches se incrementan a 8 pg/ml a nivel del mar y 20 pg/ml en la altura. Estas diferencias pueden deberse a factores raciales. Así por ejemplo, la absorción de nitroglicerina transdermal es menor en negros

que en blancos, debido al mayor grosor del estrato córneo (Zwicke y col, 1986). Esta misma situación puede estar ocurriendo en nuestro grupo poblacional donde existe un alto mestizaje con una predominancia étnica quechua importante, particularmente en las poblaciones de altura, y las nativas a nivel del mar que viven en barrios marginales.

En las poblaciones caucásicas se ha demostrado que el nivel máximo de estradiol después de la aplicación del parche ocurre a las 8 horas y que se mantienen hasta las 72 horas con niveles de 40 y 75 pg/ml para parches de 0.05 y 0.10 mg/d respectivamente (Powers y col, 1985); éste resultado es también diferente al observado en nuestro estudio donde el valor máximo del estradiol se obtiene a las 24 horas tanto a nivel del mar como en la altura en valores que van de 40 a 50 pg/ml de estradiol sérico con parches de 0.05 mg/d. A nivel del mar, los niveles de estradiol se reducen dramáticamente a las 72 h a niveles pre-tratamiento en tanto que en la altura aún permanecen elevados. Esta observación de una mayor disponibilidad del estradiol en el organismo del nativo de altura ya ha sido descrita previamente para otros esteroides (Gonzáles, 1993) y parece ser una característica del nativo de altura que merece ser tomado en cuenta cuando se establezca la dosificación necesaria para los diversos esteroides que se usan en la práctica médica, en la que se incluye el estradiol.

En resumen, el presente estudio demuestra que la edad de la menopausia es más tardía en la altura, que la sintomatología de la menopausia es similar a nivel del mar y de la altura, y que el síndrome menopáusico parece estar asociado a la disminución en los niveles de la serotonina sanguínea, cuyos menores valores se revierten con la administración de estrógenos. Igualmente se describe que la farmacocinética de los parches transdermales de estradiol es diferente en mujeres peruanas que en caucásicas y diferente en mujeres de la altura que de nivel del mar.

AGRADECIMIENTO

Los autores agradecen al Dr. Juan Coyotupa, Dra. Carmen G6fíez, Dra. Eliana Ojeda por su colaboración en el desarrollo del presente estudio.

Este estudio recibió apoyo financiero del Programa de Reproducción Humana de la Organización Mundial de la Salud y del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONCYTEC, Perú).