Es frecuente observar pacientes con infecciones repetidas de las vías respiratorias altas que requieren de múltiples tratamientos. Estos pacientes suelen solicitar se les prescriba "vacunas" y muchas veces nos vemos obligados a hacerlo. Ello ha motivado la presente revisión.

Se considera que un paciente padece de infecciones respiratorias recurrentes (IRR) cuando es afectado por más infecciones agudas de lo esperado para su edad: más de seis episodios/ año para los mayores de 3 años de edad y más de ocho episodios/año para los menores de 3 años de edad.

Hacer el diagnóstico de infecciones respiratorias recurrentes es muy importante por el impacto socioeconómico que conlleva. Las IRR afectan la calidad de vida de los pacientes, producen secuelas y aumentan los costos directos e indirectos inherentes a los episodios infecciosos. Por estas razones, aparte del tratamiento de las infecciones agudas, se han intentado algunas medidas profilácticas de las IRR que han ido desde los remedios caseros, pasando por las vitaminas, hasta las vacunas.

La prevención de las IRR ha estado limitada por la ausencia de una vacuna específica contra los principales microorganismos responsables de la mayoría de las infecciones del tracto respiratorio, como son los virus (adenovirus, rinovirus, virus sincitial respiratorio) y los agentes atípicos. Es conocido, además, que las infecciones virales favorecen las infecciones bacterianas: los adenovirus favorecen las infecciones por Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, moraxella y Neisseria meningitidis; el virus de Epstein-Barr favorece las anginas por anaerobios; el Herpes simplex puede inducir las infecciones por Staphylococcus, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella; la varicela puede inducir las infecciones por Staphylococcus y Streptococcus A; y el virus sincitial respiratorio puede complicarse preferentemente con infecciones por neumococos, Haemophilus y Klebsiella.

Se ha postulado un conjunto de condiciones que predisponen al desarrollo de las IRR en los niños: la desnutrición, la carencia de hierro, la atopía, la hipertrofia de las vegetaciones adenoides, el reflujo gastroesofágico, la vida en comunidad, el tabaquismo pasivo, la polución ambiental, el bajo peso gestacional, determinantes genéticos (por ej. fibrosis quística), la inmadurez inmunológica, las inmunodeficiencias congénitas (disminución de las subpoblaciones linfocitarias, deficiencia de las subclases de IgG y déficit de la opsonización y/o fagocitosis durante las infecciones agudas) o adquiridas y la resistencia bacteriana (como podría ser el caso del neumococo resistente a penicilina) (1). En los adultos, las IRR pueden ser favorecidas por las alteraciones del aparato mucociliar y de las funciones fagocitarias. En los ancianos, las IRR suelen ocurrir por la disminución de la inmunidad tanto celular como humoral.

Las principales defensas de los pulmones contra las infecciones son los tejidos linfoides asociados a los bronquios, la formación de IgA secretoria y la respuesta de la inmunidad celular a los cuerpos extraños. Para mejorar estas defensas pulmonares se han realizado numerosas intervenciones terapéuticas con elementos inespecíficos (las transfusiones de leucocitos o de plasma, los antígenos bacterianos, etc.) y específicos (las vacunas, la gammaglobulina, interferón, citokinas, etc.) (2).

Esta idea de estimular a las defensas naturales del organismo nació hace 200 años, cuando Jenner dio a conocer lo que sería la primera vacuna y que ha permitido desaparecer de la faz de la tierra a la viruela y controlar a muchas otras infecciones. Desde entonces se ha intentado, de diversas maneras, prevenir las IRR pero el desarrollo de los antibióticos en los últimos 50 años dejó estos intentos a un lado. Los inmunomoduladores, aquellos agentes que regulan la función inmune, o mejor aún, los inmunoestimulantes han tenido y tienen un rol importante en este proceso de la prevención de las infecciones respiratorias recurrentes. Hay algunas experiencias interesantes empleando los inmunoestimulantes, en diversos países y durante los últimos quince años, con el propósito de disminuir las IRR.

En China, los porcentajes de linfocitos CD3, CD4 y la relación CD4/CD8 de los niños que recibieron gránulos de Qing-wen durante 3 días no fueron diferentes de los controles pero sí lo fueron para el índice de estimulación linfocitaria, la expresión de interferón-gamma por las células mononucleares periféricas y los niveles de IgA secretoria salival. Se presume que el Qing-wen mejoraría y regularía la función inmune en las infecciones respiratorias virales de los niños (3).

En un estudio controlado para prevenir las IRR en niños, la mezcla yifei jianshen obtuvo muy buenos resultados, incluyendo los índices de la función inmune, y no tuvo efectos colaterales (4).

El pidotimod, que es un agente sintético, ha demostrado ser un inmunomodulador efectivo en estudios doble-ciego, controlados con placebo, aleatorios y multicéntricos. Así, redujo significativamente los episodios de infecciones respiratorias altas y bajas en niños con IRR, redujo el consumo de antibióticos y el tiempo de hospitalización, mejoró los índices de fagocitosis leucocitaria y de quimiotaxis e incrementó significativamente los CD25+ (5-7). En Polonia está registrado el inmuno-estimulante natural llamado preparado tolpa torf que ha demostrado ser mejor que placebo para disminuir las infecciones en adultos jóvenes con IRR (8).

La timoestimulina es un extracto tímico bovino que administrado a dosis de 1 mg/kg de peso por 3 ciclos mensuales disminuyó las infecciones en niños con IRR. Un porcentaje importante de estos niños tuvo la actividad antibacteriana dependiente de linfocitos disminuida o ausente que mejoró notablemente con el tratamiento, lo cual sugiere una inmadurez transitoria del sistema inmune como factor patogenético (1).

Los oligoelementos (cobre, zinc) también han sido usados como inmunoestimulantes para prevenir las IRR, obteniéndose resultados alentadores en estudios no controlados (9).

El timogen, que es un péptido tímico sintético, fue usado por vía intranasal e intramuscular en un estudio clínico-epidemiológico y redujo considerablemente la morbilidad (gravedad y duración) de las infecciones respiratorias agudas en el personal de unidades militares (10).

Al margen de estos trabajos recientes, la mayor experiencia de los inmunoestimulantes contra las IRR recae sobre los antígenos bacterianos que son estimulantes inespecíficos del sistema inmune y que pueden proteger, según algunos estudios, contra una gran variedad de microorganismos. Estimulando al tejido linfoide intestinal con antígenos bacterianos de microorganismos neumotrópicos podemos buscar una mayor producción de IgA en un sitio efector distante como el tracto respiratorio, conforme al concepto de sistema inmune común asociado a la mucosa intestinal. Se conocen diversas propiedades inmunoestimulantes, in vitro e in vivo, de los antígenos bacterianos.

El ribomunyl, formado por fracciones de 4 bacterias neumotropicas comunes, según algunos estudios, mejora la función efectora de las células "natural killer", así como la función fagocitaria y consigue disminuir la frecuencia de infecciones broncopulmonares recurrentes (11).

El OM-85 BV, constituido por lisados bacterianos de 8 bacterias neumotrópicas, estimula los componentes humorales y celulares de la respuesta inmune. Diversos estudios clínicos demuestran que son efectivos para disminuir las IRR en niños y adultos (12-15).

Uno de los inmunoestimulantes más estudiados ha sido el RU 41740, que es una glicoproteína (carbohidratos, 68%; proteínas, 24%) obtenido de la cepa K201 de Klebsiella pneumoniae, que ha demostrado las siguientes propiedades: estimula las principales etapas de la fagocitosis, estimula la maduración de los linfocitos B, aumenta la proliferación de los linfocitos T, aumenta la producción del factor estimulante de colonias (CSF), aumenta la producción de interleukina-1, incrementa la producción de leukotrienos LTC4 y disminuye los LTB4, reduce la liberación inducida de histamina por los basófilos e inhibe la agregación plaquetaria (16,17). También forma un complejo con la lipoproteína VLDL mejorando el efecto estimulante de la VLDL sobre los neutrófilos quiescentes, presumiéndose que in vivo también lo haría lo que constituye un hallazgo importante de sus propiedades inmunoestimulantes (18); incrementa la expresión de receptores C3b y C3bi de los neutrófilos y monocitos que es esencial para las funciones fagocitarias dependientes de adhesión (como son la fagocitosis, adherencia,

agregación y quimiotaxis) (19); y promueve el pasaje de los linfocitos del intersticio al espacio alveolar (20).

En los estudios clínicos, RU-41740 demostró ser mejor que placebo disminuyendo significativamente el número de infecciones rinofaríngeas en infantes durante el tratamiento (21). En pacientes con estadíos incipientes de fibrosis quística, fue mejor que el placebo, significativamente, para disminuir la aparición de infecciones respiratorias altas dentro de los 12 meses siguientes al tratamiento profiláctico (22)

Mejoró los índices de fagocitosis de los monocitos, independientemente de las dosis, en pacientes con bronquitis crónica (23). Disminuyó significativamente los episodios infecciosos en pacientes con bronquitis crónica en un estudio doble-ciego y controlado, sin producir elevación de IgE ni efectos adversos (24). Mejoré) los índices de fagocitosis de neutrófilos y monocitos, con máxima estimulación al final del tercer curso de tratamiento y disminuyó el número y duración de las exacerbaciones de las infecciones en pacientes con bronquitis crónica, sin hallarse diferencia significativa entre los tratamientos estándares (de 3 meses) y los prolongados (de 6 meses) (25). Fue efectivo en la profilaxis de las infecciones respiratorias en pacientes con bronquitis crónica (redujo la frecuencia, duración y el consumo de antibióticos) y en niños mayores de un año de edad (26). Las infecciones disminuyeron en pacientes de 12 a 89 años con IRR y se obtuvo un alto nivel de aceptación (el 96%) de los pacientes completé) el estudio) (27).

En los estudios clínicos, RU 41740 (Biostim) fue administrado en una dosis diaria de 2 mg (2 comprimidos) durante 8 días. Tres semanas más tarde se administró 1 mg (1 comprimido) durante 8 días y se repitió tres semanas después.

Un metanálisis reciente reveló que el tratamiento preventivo con RU 41740 por tres meses disminuyó en un 30%, la incidencia de las IRR sobre un período de observación de seis meses y que los costos de este tratamiento fueron largamente compensados por los ahorros generados y, particularmente, por las infecciones evitadas.

El aspecto económico es algo que debemos resaltar. En efecto, los costos que generan las múltiples infecciones respiratorias (consultas médicas, antibióticos, sintomáticos, horas laborales, gastos extras, etc.) son mucho mayores que los costos generados por los resultados de un tratamiento profiláctico (menos consultas, menor consumo de antibióticos, acortamiento de la duración de lo, episodios, etc.).

A pesar de los numerosos estudios clínicos demostrando las diferencias significativas en favor de los inmunoestimulantes versus placebo en el tratamiento y/o prevención de las IRR, todavía no son aceptados por una gran parte de los médicos y de las autoridades sanitarias en muchos países. Un estudio retrospectivo de 15 ensayos clínicos concluyó en recomendaciones para mejorar la calidad de los trabajos y que deberían ser registrados para evitar el sesgo (28).

En conclusión, de lo expuesto, RU 41740 ha demostrado ser un inmunoestimulante en diversos estudios in vitro e in vivo, en animales de experimentación, y en diversos estudios clínicos ha demostrado que puede ser efectivo, comparado contra placebo, en reducir el número de infecciones respiratorias recurrentes, la duración de los episodios y el consumo de antibióticos.