Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 15, Nº3 1995


Colitis Ulcerativa: Tratamiento Médico

*William Otero Regino, **Fernando Sierra Arango.


RESUMEN

La colitis ulcerativa es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida, que afecta la mucosa del recto y una variable longitud del colon. No hay curación médica para esta enfermedad, sin embargo la terapia médica ofrece confort a la mayoría de pacientes y mejora sus vidas. La terapia médica incluyendo nuevas drogas se revisan en el presente articulo
Palabras Claves: Colitis ulcerativa, terapia médica.


SUMMARY

Ulcerative colitis is a chronic inflamatory disease of unknown etiology, affecting the mucosa of the rectum and a variable length of colon. There is no medical cure for this disease, however medical therapy offers confort to the mayority of patients and improves their lives. Medical therapy including newer drugs is here reviewed.
Key words: Ulcerative colitis, medical therapy.


Rev. Gastroent. Perú 1995; 15(3): 282-289

 

INTRODUCCIÓN

La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad compleja, cuya patogénesis no se conoce con exactitud, pero con base en el conocimiento actual, existen factores genéticos que predisponen al individuo para que el sistema inmunológico de su mucosa intestinal, responda de manera exagerada e incontrolada después de ser estimulado por un factor desencadenante aún no identificado (Salmonella, virus, etc.), (1,2,3). Después de haberse puesto en marcha las aciones del sistema inmune celular con la producción de múltiples cxitoquinas, que actuando de manera sinérgica con los mecanismos inespecíficos de la inflamación, se culmina en daño tisular, que se mantiene precisamente por la permanentemente activación y amplificación de estas cascadas inespacíficas inmunológicas e iimflamatorias.

La actividad inflamatoria que ocurre en esa entidad, es similar en térmnos generlaes a aquelllas que se presenta en otras entidades iinflamatorias intestinales (por ej: infecciones), diferenciándose en que la CU, están muy disminuidos los mecanismos que controlan esta respuesta inflamatoria ("down regulation"), perpetúandose indefinidamente (3,4).

Esquema N.° 1
FISIOPATOLOGÍA DE LA COLITIS ULCERATIVA


Por desconocerse la naturaleza del estímulo inicial, así como los mecanismos exactos de la patogénesis, el tratamiento utilizado en la actualidad está dirigido básicamente a modular farmacologicamente esas respuestas inflamatorias e inmunológicas constantes que han escapado al control de los mecanismos de defensa del individuo(1,5). Los agentes farmacológicos disponobles, son moduladores generrales pero es posible que en el futuro se pueda contar con inhibidores más selectivos.

Aunque muchos medicamentos están diponibles, no hay un ttratamiento estándar, de tal manera que el abordaje terapéutico debe ser individualizado teniendo en cuenta la extensión y severidad de la misma, si se trata de un primer ataque, si es una recaída o sí estamos ante un paciente con una enfermadad activa refractaria(6). También es importante el estado nutricional así como los factores sicosociales de cada individuo.

Las metas del tratamiento son doa básicamente:

1. Inducir la remisión de los síntomas y de la inflamación y
2. Evitar las recaídas.

A pesar de los importantes avances en el conocimiento de los mediedores de la inflamación, así como los eventos inmulógicos, cerca del final del siglo XX, el tratamiento de la colitis ulcerativa se continúa haciendo con las "medicinas antiguas" tales como la sulfasalazina (desde 1940), corticosteroides orales (desde 1950) e inmunospresores (desde 1960).


EXTENSION DE LA ENFERMEDAD

Es muy importante conocer cuidadosamente la extención del compromiso colónico, el cual se determina durante el examen endóscopico mediante inspección visual, observando la línea divisoria entre mucosa sana y mucosa enfermedad. Las biopsia colonoscópica que muestran actividad histológica cuando son tomadas de mucosa aparente sana, no se considera de utilidad en la determinación de la extensión (1,6) y por lo tanto no será una guía en la elección del tratamiento.

La extensión se clasifica de la siguiente manera:

1.Proctitis: extensión del proceso inflamatorio 10 a 15 cm. Se ha informado que entre y el 10 y 30% de estos pacientes ocurre la extensión de la enfermedad con el tiempo, por lo cual se necesita reevaluación endoscópica posteriormante.
2. Proctosigmoiditis: actividad hasta 30 a 40 cm.
3.Colitis izquierda: compromiso hasta el ángulo esplénico.
4.Extensa: Hasta el ángulo hépatico y
5.Pancolitis o universal, hasta el ciego(2,6).

Al momento del diagnóstico inicial, se encuentra que el 45% de los pacientes tienen enfermedad limitada al colon distal, 35% tienen colitis extensa y el 20% tienen colitis universal y algunos de estos ileitis "por reflujo"(7,8).

El curso de la, enfermedad es influido por la localización anatómica inicial. Así, el riesgo de enfermedad fulminante, rara vez ocurre en proctitis o proctosigmoiditis y los pacientes con pancolitis frecuentemente tienen más complicaciones y una mayor necesidad de tratamiento quirúrgico. También es importante conocer la extensión, para establecer el riesgo potencial de cáncer de colon, que prácticamente no existe en la proctitis, pero si en la pancolitis con evolución mayor de ocho años(2,8,9).

Además del pronóstico, la extensión permitirá elegir la opción terapéutica. oral y/o tópica (rectal). Sin embargo en nuestra opinión. el tratamiento esta dirigido principalmente a los síntomas y no a los hallazgos endoscópicos.

Cuando la enfermedad compromete la parte distal solamente (proctitis, proctosigmoiditis), es necesario un tratamiento está dirigido intenso con terapia tópica además del tratamiento oral a fin de lograr un rápido alivio de los síntomas tales como diarrea sangrado y tenesmo, como veremos después.


SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD

La severidad depende de la extensión de la enfermedad los síntomas y la respuesta al tratamiento previo. Una clasificación sencilla de la severidad de un ataque es la clasificación de Truelove y Witts(10), publicada hace muchos anos y que ha demostrado ser de utilidad tanto en estudios clínicos como en la práctica diaria (ver tabla).

Enfermedad leve-moderada: Cuatro o menos deposiciones en 24 horas, sangre ocasional, asociados con calambres abdominales e infrecuentemente tenesmo. No fiebre ni taquicardia o anemia. VSG normal, y tampoco signos de (enfermedad transmural tales como dolor de rebote o dilatación del colon.

Enfermedad severa: seis o más deposiciones sanguinolentas en 24 horas acompañadas de síntomas sistémicos tales como fiebre, taquicardia. anemia con hemoglobina menor de 10 gr%, pérdida de peso, hipoalbuminemia. VSG alta.


DIETA, DROGAS INESPECIFICAS Y SINTOMÁTICAS

No hay tratamiento dietético especifico que sea capaz de influir en la respuesta inflamatoria, de esta enfermedad como usualmente piensan los pacientes y sus familiares. Sin embargo algunas recomendaciones generales pueden ser de utilidad para reducir los síntomas.

En la proctitis y proctosigmoiditis en las cuales frecuentemente hay estreñimiento proximal, es importante añadir fibra o derivados del psyllium a la dicta con el fin de mejorarlo. En pacientes con diarrea y/o cólicos abdominales, deben evitarse los alimentos flatógenos (habichuelas, repollo, col. Etc.) así como carbohidratos no digeribles tales como la fructosa y el sorbitol o estimulantes como la cafeína(9). Si no hay intolerancia a la lactosa, la leche puede ser utilizada, por lo cual, no debe proscribirse sistemáticamente(2.7). Debe garantizarse un adecuado suministro de calcio, hierro y ácido fólico(2).

Las dietas elementales o, suplementos predigeridos no tienen tampoco ningún papel en modificar la inflamación del colon y su indicación es en aquellos pacientes con depresión nutricional que no pueden tolerar una dieta normal(11). La nutrición parenteral total, tiene las mismas indicaciones que en cualquier otro paciente con déficit nutricional que no tolera la vía oral.

En pacientes con enfermedad leve y en algunos con enfermedad moderada pueden ser de utilidad substancias antidiarreicas 15 a 20 minutos antes de las comidas. Entre estas se recomienda la loperamida 2 a 4 mg, codeína 15 a 30 mg o difenoxilato 2,5 a 5 mg. Estos medicamentos no deben usarse en ataques sistémicos severos por el riesgo de desencadenar un megacolon tóxico(6,9).

Se ha encontrado que aproximadamente en el 60% de pacientes hay aumento de mastocitos en las biopsias tomadas en la línea de demarcación y este hallazgo puede explicar los síntomas de dolor, tenesmo, hiperreactividad rectal a bajos volúmenes con espasmo, urgencia e incontinencia, asociada con difunción ano-rectal. En muchos pacientes estos síntomas molestos se alivian notoriamente con antihistamínicos(7).

Dada la alta prevalencia del síndrome de intestino irritable (SII) en la población general, es posible encontrar esta patología simultáneamente con la colitis ulcerativa y en este escenario se recomiendan igualmente los anticolinérgicos preprandiales cuando predomina el dolor como manifestación principal del síndrome de intestino irritable(2,7).


DROGAS ANTIINFLAMATORIAS

AMINOSALICILATOS

Sulfasalazina: La sulfasalazina es un aminosalicilato compuesto de una molécula de mesalamina (5-ASA), conectada a sulfapiridina por una unión AZO. Nana Svart, una reumatóloga escandinava fue la primera en observar en 1942(12), la utilidad potencial de este medicamento cuando los síntomas del colon mejoraron en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad inflamatoria intestinal, tratados con este medicamento. A mediados de la década del 60 la sulfasalazina se convirtió en la droga más importante en mantener la remisión de la CU(13). Más de 40 años de experiencia con sulfasalazina, han demostrado beneficios bien documentados, pocos efectos colaterales y bajo costo si se le compara con los nuevos salicilatos. Por todo lo anterior, actualmente se le considera la piedra angular en el tratamiento de esta enfermedad(14,15).

Aproximadamente el 20% del medicamento es absorbido en el intestino delgado y excretado sin cambios por la orina(14,15). Las bacterias del colon reducen la AZO unión y liberan ácido 5 aminosalicílico y sulfapiridina. Esta última es absorbida del colon y acetilada por el hígado y es la responsable de los efectos colaterales en los acetiladores lentos. El 5 aminosalicílico es la parte activa (terapéutica) y se distribuye a través del colon. Al parecer es acetilada por el epitelio colónico y excretado por las heces.

Los mecanismos de acción no se conocen completamente pero se han demostrado múltiples efectos inmunológicos y antiinflamatorios(13-16), tales como: inhibición de la actividad de las células asesinas naturales (NKC), inhibición de la síntesis de anticuerpos y de citoquinas, alteración de la función de los neutrófilos, de los macrófagos y mastocitos. Inhibición de la producción de radicales libres por los macrófagos y neutrófilos activados, además es una de los potentes barredores de radicales libres. Inhibe las vías de la lipo-oxigenasa, disminuyendo notablemente la producción de leucotrienos, especialmente del leucotrieno B4, resultando en notable disminución de la quimiotaxis de los granulocitos y por lo tanto también disminución de su agregación y degranulación(16). Esta acción sobre los neutrófilos evita adicionalmente la producción local de leucotrienos al no existir las células capaces de producirlos(15). El 5 ASA así mismo inhibe la ciclo-oxigenasa y de este modo la producción de prostaglandinas.

Aproximadamente 75 a 85% de los pacientes con CU leve y moderada responden a esta droga en 2 a 3 semanas. La dosis máxima es de 4gr/día en dosis divididas. Dosis mayores generalmente no son toleradas. Se recomienda iniciar con 500 mg dos veces al día.

Esta droga es eficaz tanto para controlar el ataque agudo como para mantener la remisión siendo la dosis preventiva ideal de 2 a 3 gramos al día, sin embargo algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos con 1 a 1,5 gr/día(14,15).

Los efectos colaterales ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes y en la mitad de ellos es necesario suspender el medicamento(15,16). Como mencionamos, la sulfapiridina es la responsable de los efectos indeseables siendo los más importantes los siguientes: náuseas, vómito, anorexia, dolor abdominal, pirosis y a veces diarrea. Otros efectos importantes son alteración de la fertilidad masculina por oligospermia, y anormalidades morfológicas y de la mortalidad de los espermatozoides. Todas las alteraciones mencionadas desaparecen al suspender el medicamento. Es una droga segura durante el embarazo y la lactancia.

Ocurren en menor frecuencia otros efectos colaterales más severos como fiebre, agranulacitosis, hepatitis, coléstasis, síndrome de Raynaud y pericarditis, así como rash leves y síndrome de Steven Johnson. También se ha informado hemólisis y metahemoglobinemia(15). También puede ocurrir deficiencia de ácido fólico pero la mayoría de los autores no recomiendan el uso rutinario de folato, ya que tal deficiencia generalmente no es clínicamente importante(14,16).


NUEVOS SAUCILATOS

Teniendo en cuenta que los efectos colaterales se deben en su inmensa mayoría a la sulfapiridina, en la última década se han desarrollado nuevas formas de liberación del 5-ASA que permiten la llegada de mayores dosis a las áreas de enfermedad activa, simultáneamente con mínima absorción de la mesalamina. Alrededor de 80 a 90% de los pacientes que no toleran la sulfasalazina, podrán utilizar sin efectos colaterales los preparados de 5-ASA tópicos u orales y el 10 a 20% restante tendrán las mismas reacciones secundarias debido a intolerancia al 5-ASA(14).

Las nuevas formulaciones de 5-ASA libres de sulfa incluyen transportadores AZO-unidos. dependientes del pH o preparaciones de mesalamina de liberación continua y aplicaciones rectales directas de la misma. Entre las nuevas preparaciones se destacan: Olsalazida (azodisaficilato, Dipentum), consiste de dos moléculas de 5-ASA unidas por una unión AZO, que también requiere reducción por las bacterias colónicas. Tiene eficacia similar a la sulfasalazina. Las dosis son de 1 a 3 gr/día. El principal efecto colateral es la diarrea que resulta de la estimulación de secreción hidroelectrolítica a nivel del intestino delgado, generalmente en pacientes con colitis extensa. En la mayoría de pacientes la diarrea cede con el tiempo pero en el 10% obliga a suspender la droga(18).

Balsalazida. Une el 5 ASA al 4 amino benzoil-Balanina. Al igual que las demás, las bacterias colónicas reducen la unión AZO.

Mesalazina. No contiene otras moléculas unidas al 5-ASA sino una envoltura o cubierta especifica que lo libera en diferentes sitios del intestino delgado. El Asacol, por ejemplo está cubierto por Eudragit S que se disuelve a un pH de 7 (ileon terminal y colon derecho). dosis usual 800 mg 3 veces/día. Claversal (Salofalk). cubierta con Eudragit L que se disuelve a un pH mayor de 6.

Pentasa. Es una preparación de liberación sostenida que contiene gránulos de 5-ASA cubiertos con etilcelulosa. Dosis 2 a 4 gr/día(13,19).

Ninguno de los nuevos salicilatos es más eficaz que la sulfasalazina estándar(14,16). La ventaja de estas formulaciones es básicamente menos toxicidad por no tener la sulfapiriclina y la desventaja, muy seria para nosotros, es el alto costo.

5-ASA Tópico. Desde cuando se demostró que el 5-ASA es la molécula activa, esta substancia ha sido utilizada para la colitis distal. La aplicación directa es eficaz en más del 70% de los pacientes con enfermedad distal, no solamente en la resolución de la enfermedad subyacente sino también para proporcionar rápido alivio de los síntomas severos que afectan la vida diaria del paciente. Se ha demostrado que los enemas de 5-ASA (Rowasa) de 4 gramos son más eficaces que los enemas de cortisona (100 mg). Los enemas que contienen 100 ml alcanzan la flexura esplénica pero aquellos que tienen 60 ml tienen acción en una menor extensión. Existe además la preparación en forma de supositorios de 1 gr, los cuales son particularmente útiles en las proctitis. Los enemas para esta topografía son menos eficaces en virtud de que el volumen de los mismos es "expelido" lejos del recto tanto hacia el colon sigmoides y colon ascendente como hacia el exterior, por las contracciones rectales secundarias a la irritabilidad por la inflamación. Además los supositorios son más viscosos y de menor volumen, permitiendo mayor concentración del medicamento en sitios de inflamación activa(17,35).

Corticosteroides

Estos medicamentos bien sea orales o tópicos son eficaces para el tratamiento de la CU aguda. Al contrario de lo que ocurre con los salicilatos. estas drogas no son útiles para mantener la remisión y evitar las recaídas(13,17).

Estas drogas modulan las respuestas inflamatorias de la CU a través de múltiples efectos. Algunos de los mas relevantes, revisaremos enseguida.

Inhibición del metabolismo de eicosanoides. Dentro de la membrana celular, el ácido araquidónico es parte de los fosfolípidos y es desprendido de éstos por acción de la fosfolipasa A2. Los corticosteroides promueven la síntesis de la lipomodulina, un inhibidor natural de la fosfolipasa A2 y así se bloquea la liberación del ácido araquidónico, que constituye el paso limitante para la síntesis de los productos derivados de las vías de la ciclo-oxigenasa y de la lipo-oxigenasa(20). De esta manera estas drogas bloquean la liberación del ácido araquidónico, el cual es el precursor metabólico para la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, así como del factor activador de plaquetas(20).

Otra importante acción de los corticoides es disminuir la adherencia de los neutrófilos a la pared vascular, así como la migración a la mucosa inflamada, en parte debido a disminución de la respuesta a los leucotrienos y citoquinas quimiotácticas lo cual significa finalmente disminución del número de neutrófilos en el sitio de la inflamación y aumento de los mismos en la circulación(21). Asimismo disminuyen los monocitos en la sangre periférica porque bloquean su producción e inhiben la liberación de promonocitos y monocitos de la médula ósea. Por su acción los monocitos dejan el espacio vascular y migran hacia los órganos linfoides. Se ha demostrado que a las 6 horas de administrados los corticosteroides, los monocitos circulantes caen de 300 a 400 por mm a 50 por mm. Una disminución de los monocitos circulantes, significa finalmente una caída en el número de macrófagos en los sitios de inflamación(2). Además de esta disminución cuantitativa, también les disminuye su capacidad de fagocitosis y destrucción microbiana. resultando en disminución en la producción de enzimas y radicales libres para esta acción fagocítica. De igual manera les disminuye en la superficie el número de receptores para el segmento Fc de la Ig G y para el complemento(14,17). Disminuyen también la producción de Interleukina I por parte de los macrófagos, que tanto contribuye a la ampliación de la respuesta inmune y bloquean la transcripción de las citoquinas proinflamatorias(14,20).

Contrario a lo que podría pensarse la mucosa colónica inflamada no absorbe los corticoides tópicos, como si lo hace la mucosa en remisión. Los corticoides mejoran el tenesmo y pueden ser utilizados simultáneamente con la sulfasalazina y los otros ammosalicilatos. Como es conocido, los corticoides tienen múltiples sitios de impacto en el sistema inmune y la cascada inflamatoria(6).

La dosis de prednisona es usualmente 40 a 60 mgs/día. Los efectos colaterales de los esteroides -son bien conocidos y están relacionados con la dosis y duración del tratamiento. Algunas complicaciones derivadas de su empleo son más comunes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tales como cataratas, enfermedad ósea metabólica y osteonecrosis(17,21).

Los frecuentes efectos colaterales asociados con el uso de estas drogas, promovido el desarrollo de un nuevo grupo de corticoides " "estándar" pero con mínimos efectos colaterales sistémico, en virtud a su altísimo metabolismo hepático de "primer paso"(22). Entre estos corticoides se encuentran : Tixocotol pivalato, beclometasona dipropionato, fluticasona y budesonide, siendo este último quizás el más prometedor, actualmente disponible para el tratamiento del asma y la rinitis alégica como terapia tópica y recientemente introducido en presentaciones orales y rectales para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinales(23).

Las propiedades farmacológicas del budesonide pueden resumirse de la siguiente manera(23,24): Es un corticoide no halogenado, estructuralmente relacionado con la 16 alfa hidroxiprednisolona. Tiene altísima actividad antiinflamatoria tópica, siendo 200 veces más potente que la hidrocortisona tiene 15 veces más afinidad por el receptor de glucorticoides que la prednisolona y de igual manera mayor actividad antiinflamatoria(23). Administrado rectalmente tiene una vida media de 2 a 3 horas y sólo el 2% circula libremente en el plasma y más del 95%, se encuentra unido a los tejidos(23). Como mencionamos, existe una enterocápsula para administración oral(24).

Los grupos acetilos 16 y 17 del budesonide, además de aumentar la actividad antiinflamatoria tópico, permite un metabolismo hepático de primer paso del 90%, con transformación en matabolitos con poca o ninguna actividad biológica(25).

El budesonide enema consiste en una tableta de 2,3 mg de budesonide micronizado y un vehículo de 115 Ml (solución salina más metil hidroxibenzoato y propilhidroxibenzoato con preservativos). Las tabletas se disuelven inmediatamente ante su utilización. La eficacia de esta presentación es similar a los enemas de prednisolona, con menos efectos colaterales (Supresión adrenal) y ligeramente inferior a los enemas de 4 gr de 5 ASA.


INMUNOMODULADORES.

La azatioprina y 6 mercaptopurina, son antimetabolitos que han utilizada durante décadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, así como para evitar el rechazo de transplante. La azatioprina es convertida en el hígado en 6 mercaptopurina y otros metabolitos potencialmente activos (26-28). El mecanismo de acción coincide con una reducción de los niveles circulantes de las células asesinas naturales (NKC); sin embargo para lograr beneficios, parece que no se requiere inducir inmunosupresión clásica.

Estas drogas deben ser utilizadas por gastroenterólogos y están indicadas en: Colitis ulcerativa crónica refractaria o dependiente de corticoides, como, también cuando los efectos colaterales de los esteroides son severos (sicosis, necrosis aséptica de la cadera, diabetes incontrolable)(26,28).

Se logra mejoría en aproximadamente el 80% do los pacientes y esta no ocurre antes de los tres meses. Las dosis son 1 a 2 mg/kg para 6 mercaptopurina y 2 a 2,5 mgs/Kg para azatioprina, aunque ambas se inician con 50 mg y son gradualmente, incrementadas con intervalos de 2 semanas con monitoreo del cuadro hemático. No debe intentarse lograr neutropenia, aunque algunos autores, piensan que esta puede aumentar los beneficios terapéuticos(27,28). Esta, drogas son bien toleradas pero como mencionamos requieren monitoreo. Puede ocurrir toxicidad aguda en los primeros 1 a 2 meses, en forma de reacciones alérgicas tales como fiebre, rash y dolor articular que suceden en el 2% aproximadamente, pancreatis (3-4%) y rara vez hepatitis efectos desaparecen al suspender el medicamento. La supresión de la médula ósea está relacionada con la dosis(28).


Otros inmunosupresores.

Metotrexate: este medicamento es un inhibidor folato, que interfiere con la síntesis, del DNA. Los resultados en pacientes con colitis refractaria son contradictorios al parecer la administración intramuscular (25 mg semanales) es superior a la oral. Por sus importantes efectos colaterales, no constituye una opción terapéutica en la práctica diaria. por fuerza de trabajos de investigación(28,29). La Ciclosporina A suprime la inmunidad mediada por células al interferir selectivamente con la síntesis y la liberación de la intorleukina 2. Su mayor utilidad es el los agudos severos como veremos después(29-31). El FK 506 es un poderoso inmunosupresor antibiótico macrólido, 50 a 100 veces más potente que la ciclosporina A, con un mecanismo de acción similar a ésta. Se utiliza en los transplantes de órganos. En colitis ulcerativa su uso es experimental(6,9).


Otras terapias.

Zileuton: Inhibidor de la lipo-oxigenasa, con disminución del leucotrieno B4, no ha demostrado utilidad hasta el momento(6,13). Dihidroxicloroquina (Plaquenil): inhibe el procesamiento licosomal de antígenos, no hay suficiente evidencia de su utilidad en los ensayos clínicos iniciales(13).


Terapias del "Futuro"

Durante la última década ha habido intensa investigación médica sobre las moléculas de adhesión celular, que modulan las interacciones entre diversidad células(32,33). La expresión es influida por múltiples citoquinas y mediadores de la inflamación. Las interacciones entre las moléculas de adhesión orientan el movimiento celular como por ejemplo el de los leucocito a lo largo del endotelio vascular y posteriormente su "salida" hacia el espacio extravascular(32). Experimentalmente en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal inducidos en animales inferiores, se han utilizado anticuerpos monoclonales que bloquean tales moléculas de adhesión, de esta manera evitan el marginamiento y salida de los leucocitos del espacio intravascular(33), reduciendo de manera significativa la respuesta inflamatoria y la lesión tisular.

Las selectinas son las moléculas encargadas de la adhesión inicial de los leucocitos al endotelio vascular y las integrinas

permiten una adherencia mas firme y además dirigen el movimiento de los leucocitos hacia las uniones intercelulares previo a la migración de éstos hacia el exterior del vaso. Sobre la parte superficial de los leucocitos hay diversas moléculas de adhesión, pero las más estudiadas son las denominadas integrinas 2, denominadas también como la familia CD11/CD 18. Estas moléculas se encuentran en la superficie de todos los leucocitos y son estimuladas entre otras substancias por los leucotrienos.

En un modelo experimental de colitis se demostró recientemente que al inhibir el reclutamiento de leucocitos con anticuerpos anti DC18, se produjo notable disminución de la permeabilidad epitelial(34).

De esta manera, es posible que bloqueando las integrinas o selectinas, se logre disminuir o minimizar la acción de los leucocitos y de las innumerables substancias quimiotáticas que permanentemente producen en los sitios de inflamación activa.

ESCENARIOS TERAPÉUTICOS

1. COLITIS ULCERATIVA DISTAL (Proctitis, proctosigmoiditis).

Los pacientes con colitis ulcerativa leve a moderada o colitis izquierda, pueden tratarse con aminosalicilatos orales o tópicos mas corticoides igualmente orales ó tópicos.

La elección dependerá de los costos, la disponibilidad de los medicamentos, preferencia del paciente.

1. Aminosalicilatos.

a. Oral: La sulfasalazina continúa siendo el agente terapéutico de elección por su bajo costo y su eficacia. Las dosis recomendadas como mencionamos son de 3 a 4 gr/día para inducir remisión y 2 a 3 gramos para evitar las recaídas. Si ocurren efectos colaterales las alternativas son los nuevos, iminosalicilatos: Asacol o Pentasa en dosis de 2 a 4,8 gramos. Los pacientes que no responden a la administración oral, se benefician de los tratamientos tópicos bien sea de mesalamina o corticoides. La tolerabilidad a largo plazo con pocos efectos colaterales en tratamientos prolongados para mantener la remisión hacen de la sulfasalazina el agente de elección(2,14,17).

 

b. Tópicos: La mesalamina tópica es altamente eficaz en lograr una rápida mejoría de la colitis distal. Los enemas se distribuyen y alcanzan la flexura esplénica y los supositorios alcanzan 15 a 20 cm(7,19).

Las dosis en colitis leve a moderadas es entre 1 a 4 gr/día. Los enemas se aplican por la noche y los supositorios dos a tres veces al día. Estas formas de tratamiento deben continuarse hasta cuando el paciente está asintomático.

2. Corticoides.

Los pacientes con enfermedad distal severa, que no responden a los salicilatos orales, se benefician de un curso de corticoides orales (prednisona 40 a 60 mgs/día).

Después de lograr la remisión, los corticoides se disminuyen progresivamente hasta suspenderlos pero como mencionamos, debe continuarse un tratamiento de mantenimiento. Algunos clínicos previa discusión con el paciente, suspenden toda medicación cuando se trata de un primer ataque, sin embargo se ha demostrado que el 80% de tales pacientes recaerán posteriormente(9). Por esta razón personalmente no suspendemos los medicamentos en estos pacientes después de lograr la remisión del primer ataque.

Pacientes con proctitis o colitis izquierda severa, ameritan hospitalización y maximización de la terapia tópica así como tratamiento quirúrgico, debe intentarse cidosporina intravenosa en dosis de 4 mg/kg(31). En estudios hechos con este tipo de pacientes, se ha logrado respuesta favorable en el 80% de los pacientes después de 7 días de tratamiento. Al salir se les continua con esteroides orales y sulfasalazina. Más de la mitad de estos pacientes se mantienen finalmente en remisión con sulfasalazina(7,11).


II.
COLITIS EXTENSA.

Similar a la enfermedad distal, los ammosalicilatos, constituyen los medicamentos de primera línea para la colitis distal leve a moderada. Las dosis son las mismas que para la colitis izquierda. Es frecuente que en algunas instituciones se combine con la administración tópica de salicilatos, pero no hay estudios clínicos que hayan demostrado la superioridad de esta combinación. Si no hay mejoría, se adicionan esteroides sistémicos (prednisona oral 40 a 60 mg)(2,7,9).

La administración rectal de corticoides, ayuda a resolver los síntomas de tenesmo o urgencia, obviamente sin suspender los salicilatos.

Los ataques severos ameritan hospitalización y un régimen intensivo de corticoides intravenosos, equivalentes aproximadamente a 60 mg de prednisona. Usualmente se utiliza hidrocortisoria (300 mgs/día) o metil prednisolona (48 a 60 mgs/día)(2,9).


III.
ENFERMEDAD RECURRENTE.

Los brotes de recurrencia pueden ser desencadenados por una serie de infecciones entéricas o sistémicas, como una simple virosis respiratoria alta, caso en el cual la sintomatología colónica reaparece aproximadamente una semana después(36). También ocurre reactivación de la enfermedad cuando se utilizan drogas antiinflamatorias no esteroideos, estrés ó amibiasis. tan prevalente en nuestro medio. Ver cuadro 1(36).

CUADRO # 1
COLITIS ULCERATIVA, RECAIDAS
VIRUS RESPIRATORIOS
CITOMEGALOVIRUS
ENTEROVIRUS
INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE
CAMPILOBACTER JEJUNI
AMEBIASIS
USO DE ANTIBIÓTICOSA
ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
ESTRÉS
ALERGIAS AL 5-ASA

 

Ante un cuadro de recurrencia debe hacerse una adecuada evaluación del paciente a fin de aclarar si se trata de una exacerbación de los síntomas debido a infección o a una reacción adversa a los medicamentos. Descartada esta última posibilidad, debe reinstituirse de manera agresiva el tratamiento tópico y las demás medidas mencionadas, mientras se investiga la presencia de una infección tratable.


IV. COLITIS FULMINANTE Y MEGACOLÓN TÓXICO.

Una de las mas serias complicaciones de la colitis ulcerativa es la colitis fulminante, que amerita colectomía en el 25% de los casos de colitis izquierda y en el 50% de aquellos con colitis universal(2,7,9).

El tratamiento de este cuadro severo requiere el concurso del gastroenterólogo y el cirujano y el intensivista. Por la gravedad, debe abolirse la vía oral, e iniciar cuanto antes los medicamentos intravenosos y suministrar los requerimientos de líquidos, electrolitos y sangre. Las dosis de esteroides son las ya mencionadas: hidrocortisona 300 mg/día o metilprecinisolona 60 mg/día. Pueden administrarse enemas de hidrocortisona (100 mg) dos veces al día. Es controvertida la utilización de antibióticos pero en esta situación de potenciales microperforaciones colónicas, así como de aumento de la permeabilidad del mismo con bacteremias, muchos recomiendan la utilización de antimicrobianos (aminoglicosidos, metroniclazol o cefalosporinas de tercera generación). Al reiniciarse la vía oral deben instituirse los salicilatos. En estas situaciones no tiene indicación la azatioprina o 6 mercaptopurina, ya que como hemos mencionado, estas drogas requieren un mínimo de tres meses para su acción terapéutica si no hay respuesta satisfactoria después de 5 a 7 días, como en la situación anterior, debe iniciarse ciclosporina por infusión continua (4 mg/kg)(7,31). Si el cuadro empeora el tratamiento será cirugía. Si ocurre megacolón tóxico se continúan las mismas medidas mencionadas exceptuando la reiniciación de la vía oral y manteniendo permanente succión a través de sonda intestinal.


V. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO.

Las indicaciones de cirugía podemos dividirlas en indicaciones urgentes e indicaciones no urgentes(2).

Indicaciones urgentes: megacolon tóxico, colitis fulminante, hemorragia masiva incontrolable.

Indicaciones no urgentes: Ineficiencia del tratamiento médico (Enfermedad refractaria), intolerancia al tratamiento médico, presencia de displacía o carcinoma, manifestaciones extracolónicas severas.

La descripción de los tipos de tratamiento quirúrgico está más allá de los alcances de esta revisión.

VER BIBLIOGRAFÍA