NEUMONÍA
INTERSTICIAL IDIOPÁTICA
Drs. Mario Yrigoyen, Ernesto Martínez, José
Somocursio, Adrián Hernández
. RESUMEN
. INTRODUCCIÓN
. OBJETIVOS
.
SUJETOS
. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
. RESULTADOS
. DISCUSIÓN
RESUMEN
Los pacientes con Neumonía Intersticial Idiopática (NII) no cuentan con protocolo
diagnóstico en Perú. El manejo terapéutico y el pronóstico de NII es diferente según
el subtipo histológico diagnosticado. Objetivos: Aplicar los criterios de la Sociedad
Americana de Tórax (ATS) para establecer el diagnóstico y la diferencia en el
pronóstico de acuerdo al subtipo de NII. Métodos: Los pacientes incluidos tuvieron
diagnóstico clínico, radiológico y patológico de NII en el Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati Martins, Lima, Perú, entre el 1 de junio de 1999 y 31 de mayo de 2002. Se
revisaron 69, 629 patologías encontrándose 19 pacientes con NII. Todos los pacientes
tuvieron estudio histológico diagnóstico. Se tomó en cuenta las comorbilidades, tiempo
de enfermedad, exposición a tabaco y a combustión de biomasa, número y causa de
hospitalizaciones, tratamiento con esteroides, evolución espirométrica y tomográfica
para establecer diferencias en el pronóstico entre los subtipos de NII Resultados: Los
pacientes con diagnóstico de NII (n = 19) tuvieron tos y disnea como los síntomas
iniciales más frecuentes. 79% de los pacientes eran mayores de 50 años (n = 15). Los
subtipos de NII encontrados fueron: Neumonía Intersticial Usual (47,37%, n = 9 [NIU]),
Neumonía Intersticial No Específica (21,05%, n = 4 [NINE]), Neumonía Intersticial Aguda
(15,79%, n = 3 [NIA]), Neumonía Organizante Criptogénica (10,53%, n = 2 [NOC]) y
Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Intersticial Pulmonar (5,26%,n = 1,
[BREPI]). La sobrevida fue menor en NIA (t =23 ±15 semanas) y en forma ascendente para
NIU (t = 198 ± 25 semanas) y NINE (t = 339 ± 19 semanas). BREPI y NOC no tienen tiempo
de sobrevida medio porque nadie murió (log-rank test = 27,77; p =0.00001). Conclusión:
Los pacientes con sospecha de NII deben tener diagnóstico confirmatorio incluyendo el
subtipo de NII para determinar el pronóstico de vida.
SUMMARY
The patients with Interstitial Idiopathic Pneumonia (IIP) they do not have diagnosis
protocol in Peru. The therapeutic management and the prognosis of IIP is different
according to the diagnosed hystological subtype. Objectives: To apply the of American
Society of Thorax (ATS) criteria to establish the diagnosis and the difference in the
prognosis according to the subtype of IIP. Methods: The included patients had clinical,
radiological and pathological diagnosis of IIP in the Edgardo Rebagliati Martins National
Hospital, Lima, Peru, among June 1st 1999 and 31st of May of 2002. 69, 629 pathologies
were revised meeting 19 patients with IIP. All the patients had histological diagnosis
study. We took into account the comorbities, time of illness, exposition to tobacco and
combustion of biomass, number and cause of hospitalizations, treatment with steroids,
spirometrical and tomographycal evolution to establish differences in the prognosis among
the subtypes of IIP. Results: The patients with diagnosis of IIP (n = 19) they had cough
and disnea like frequent initial symptoms. 79% of the patients were over 50 years (n =
15). The subtypes found of IIP were: Usual Interstitial pneumonia (47,37%, n = 9 [UlP]),
Nonspecific Interstitial Pneumonia (21,05%, n= 4 [NSIP]), Acute Interstitial Pneumonia
(15,79%, n= 3 [AIP]), Criptogenic Organizing Pneumonia (10,53%, n = 2 [COP]) and
Respiratory Bronchiolitis associated Interstitial Lung Disease (5,26%,n = 1, [RB.ILD]).
The survivor was smaller in AIP (t =23 ± 15 weeks) and in upward form for UIP (t = 198 ±
25 weeks) and NSIP (t = 339 ± 19 weeks). RB-ILD and COP do not have half time survivor
because nobody died (log-rank test = 27,77; p = 0.00001). Conclusion: The patients with
suspicion of IIP should have confirmative diagnosis including the subtype of IIP to
determine the prognosis of life.
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La Neumonía Intersticial ldiopática (NII), fibrosis pulmonar de etiología no conocida,
fue descrita por primera vez en la década del 40 por Hamman y Rich(14). En 1960
Liebow(26) hace la primera clasificación de las NII según su patrón histológico,
posteriormente Katzenstein y Myers(19) la modifican, tomando en cuenta cuatro patrones
principales (Tabla 1). Incorporando nuevos conceptos, Bjoarker y colaboradores(2) en 1998,
adicionaron la Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizante (BONO) (7, 9, 10, 25,
35) y Bronquiolitis Respiratoria asociada a Enfermedad Pulmonar Intersticial (BR-EPI) (34)
(Tabla 1) a los subtipos ya descritos por Katzenstein.
La Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizante (BONO) puede encontrarse asociada a
infecciones, aspiración, transplante, exposición a toxinas, enfermedad del tejido
conectivo 11,22,48 y, últimamente, a radiación (6). El término BONO sin causa aparente,
BONO idiopático, ha sido cambiado por Neumonía Organizante Criptogénica (NOC) (11, 25,
35,48).
La Sociedad Americana de Tórax (ATS) y la Sociedad Europea Respiratoria (ERS) (45),
unieron esfuerzos para publicar el Consenso internacional de NII con el objeto de
describir las manifestaciones clínicas, patológicas y radiológicas de los grupos de NH,
así como su pronóstico y tratamiento (Tabla 1).
La prevalencia de NIU en Estados Unidos (EEUU) es de 3 a 6 casos por 100,000 habitantes en
la población general (16) y la incidencia es de 10,7 por 100,000 por año para los
hombres y 7,4 por 100,000 por año para las mujeres (5).
El Factor de Crecimiento Transformante P (TGFP, de¡ inglés Transforming Growth Factor
P), citoquina pleiotrápica, se encuentra en elevadas concentraciones durante la
regeneración tisular postinjuria. TGFP tiene un gran efecto estimulante sobre la
trascripción genética y producción de colágeno tipo 1 por fibroblastos (47). El TGFP
cuenta con receptores de membrana cuya activación se traduce en una respuesta celular de
diferenciación, inhibición de¡ crecimiento, aumento de depósitos de matriz
intercelular y apoptosis (12) (muerte celular programada). Por otra parte, existe un gran
número de moléculas vinculadas al Ni¡ (PIDGF (17), MMP (30), ET-144, FGF (38), IL-1 0
(23, 42), TNFa (23), entre otras), que hacen complejo el entendimiento de la
fisiopatología, sin embargo, Selman y colaboradores (41) han resumido el proceso de
fibrosis en cuatro fases: 1) Injuria inicial, 2) Inflamación, 3) Proliferación
fibroblástica, y 4) Acumulación de fibras colágenas hasta el estado final fibrosis
pulmonar con patrón "panal de abeja".
La mayoría de los pacientes con diagnóstico de NI¡ presentan disnea y tos crónica.
Tos, síntoma mas frecuente, se observa en mas de¡ 80% (21, 40) de los Casos. Crepitantes
gruesos bibasales (velcro) (21), uñas en vidrio de reloj se pueden observar entre 30% a
50% (18, 46) de los pacientes. Cianosis, Signos de hipertensión pulmonar y Cor pulmonar
(regurgitación tricuspidea, incremento de¡ componente pulmonar de¡ segundo ruido y
elevación de¡ ventrículo derecho) se pueden encontrarse en fases avanzadas (18, 37).
Luego de 6 meses de síntomas el paciente presenta cambios imagenológicos y entre 3 a 5
años fallece cuando el diagnóstico es NIU (21).
La exploración funcional pulmonar puede orientar al diagnóstico, ya que, su alteración
precede a los hallazgos tomográficos. La espirometría en NH expresa un patrón
restrictivo (CVIF disminuida y VEF1/ CVF normal o incrementado) (36), en la
pletismografía los valores de CPT (Capacidad Pulmonar Total) y VR (Volumen Residual) se
encuentran disminuidos sin comprometer el Raw (de¡ inglés, airways resistance) (1 S).
La DI-CO (capacidad de difusión de monóxido de carbono) baja (8, 20) se debe tanto el
coeficiente de transferencia, Kco, y el volumen alveolar, VA (1 S). La primera de todas la
pruebas de función pulmonar que se altera en NIU es la DLco (8), por lo que se recomienda
que en el seguimiento de pacientes debe realizarse con DI---co y espirometría. Existen
otras pruebas que también pueden ser de utilidad: la gradiente alveolo arterial (39) y la
prueba de ejercicio cardiorrespiratorio (PECR) (13).
El diagnóstico de los subtipos de Ni¡ debe realizarse integrando los hallazgos
clínicos, radiológicos y patológicos, aun que el diagnóstico es histológico la
evolución clínica y radiológica podrían modificarla (45). El Consenso de NI¡ de la
Sociedad Americana de Tórax, ATS (de¡ inglés, American Thoracic Society) y la Sociedad
Europea Respiratoria, ERS (de¡ inglés, European Respiratory Society) recomienda la
biopsia quirúrgica de pulmón como método eficaz para la toma de muestra por
Toracotomía Mínima o Video Toracoscopía Asistida por Cirugía (45).
La decisión para la toma
de muestras biápsica de pulmón es complicada. Michaleson JE y colaboradores (29)
tuvieron en cuenta: la edad de¡ paciente, su estado de salud, la capacidad de¡ cirujano
y de¡ patólogo para el diagnóstico con mínimas complicaciones y la disposición de¡
paciente a aceptar el tratamiento para decidir la toma quirúrgica de tejido pulmonar
(29). Aun que el Consenso ATS/ERS de NH (45) refiere que no debe realizarse biopsia de
pulmón a aquel paciente que clínica y radiológicamente tiene NIU, su identificación
temprana podría mejorar el pronóstico (13).
El estudio por imágenes del pulmón debe realizarse por Tomografía Computarizada de Alta
Resolución donde la colimación es de menos de 2mm, según standard del Colegio Americano
de Radiología (3), ARC (del inglés American College of Radiology). Los patrones
tomográficos de "vidrio esmerilado" y "panal de abeja" son
clásicamente descritos en fibrosis pulmonar. El patrón "vidrio esmerilado"
debe interpretarse como un estado de 1riflamación celular" o "aIveolitis
activa" donde se conserva aún la arquitectura del tejido pulmonar. El patrón
"panal de abeja" o "patrón reticular" traduce una alteración
estructuraL muerte celular asociada a abundantes depósitos de fibras colágenas, es
decir, fibrosis (33, 32, 29). El patrón "panal de abeja" es la fase tardía de
la enfermedad.
En el grupo de pacientes no elegibles para biopsia pulmonar es posible hacer el
diagnóstico de Fibrosis Pulmonar Idiopática o NIU (sinónimos) cuando el paciente
presenta todos los criterios mayores y 3 de los menores: Criterios mayores: 1) exclusión
de cualquier causa probable de enfermedad intersticial, tal como consumo de drogas
tóxicas, exposición ambiental o enfermedad M tejido conectivo, 2) pruebas funcionales
pulmonares anormales que incluyen evidencia de restricción (disminución de la CV con
VEF,/CVF normal o incrementado) y alteración del intercambio gaseoso (incremento de la
gradiente alveolo-arteria¡ con disminución de la difusión de monóxido de carbono), 3)
patrón reticular bibasal con mínima opacidad tipo "vidrio esmerilado", 4)
biopsia transbronquial o lavado bronquio alveolar que no muestre características de un
diagnóstico alternativo. Criterios menores: 1) Edad mas de 50 años, 2) disnea progresiva
de inicio insidioso que no puede ser explicado por otras causas, 3) duración de la
enfermedad de mas de 3 meses, 4) crepitantes inspiratorios bibasales (de característica
seca o "Ve1cro") (21).
Gay y colaboradores (13) establecieron que los pacientes con patrón "panal de
abeja" con compromiso pulmonar menor al 25% (fases 0, 1 y 11), tenían un mejor
pronóstico que aquellos con mayor compromiso (fases 111, IV y V). Gay y colaboradores al
encontró en su estudio que los pacientes en fases avanzadas tenían una mortalidad del
60% a los 34 meses en comparación al 15% encontrado en pacientes en fases tempranas. Así
mismo, también estableció que el patrón "vidrio esmerilado" no podía ser
utilizado como predictor de muerte. Por lo tanto, siempre que se realice el diagnóstico
de Ni¡, su pronóstico dependerá del compromiso porcentual de "panal de abeja"
y del subtipo de neumonía intersticial.
Estudio clínico, radiológico y patológico para diagnóstico de W y establecer la
diferencia en la sobrevida entre sus subtipos.
MÉTODO
Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con diagnóstico de Nil clínico,
radiológico y patológico según el consenso de la ATS y ERS entre 1 de junio de 1999 a
31 Mayo de 2002 en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de Lima, Perú. Se
correlacionaron los datos clínicos y radíológicos con el diagnóstico patológico de
NIL Se excluyeron todos los pacientes con diagnóstico de fibrosis pulmonar secundaria,
enfermedades del colágeno, neoplasia asociada, tratamiento radioterápico, transpiante y
los que con no contaban con estudio clínico, radiológico y patológico completos.
Se utilizó el Consenso Internacional de la ATS y ERS para diagnóstico clínico,
radiológico y patológico (CPR) de W (45). Se dió nombre al patrón histológico, el
cual brindó las bases para el diagnóstico CRP.
El estudio radiológico aplicado fue tomográfico según técnica habitual (1), pero para
su interpretación y valoración se realizó una puntuación de 0 a 5 según porcentajes
de compromiso reticular pulmonar, Hpanal de abeja" (13, 29). La puntuación 0 (cero)
fue asignada cuando el paciente no presentaba compromiso, 1 cuando el patrón comprometía
menos de 5%, 2 cuando el compromiso era de menos de 25%, 3 sí estaba ente 25% y 50%, 4 si
estaba entre 50% y 75% y 5 si el compromiso era mayor al 75%.
Para la evaluación de la sobrevida de los diferentes subtipos de Nil se tomó en cuenta
el tiempo de enfermedad, designándose como "primer día" el día de inicio de
los síntomas y "último día" el día del fallecimiento o el día de cierre del
estudio.
Los estudios espirométricos y de gases arteriales fueron tomados para establecer la
evolución de la enfermedad. Se utilizó un espirómetro de flujo marca Spacelabs Burdick
modelo 92520 tomándose e interpretándose las muestras según criterios ATS (4).
Para la recolección de datos se utilizó los archivos de historias clínicas, patología
y radiología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Se revisaron 67,629
estudios histológicos para la obtención de datos anatomopatológicos de NW Nuevos cortes
y tinciones de las piezas biápsicas de pulmón fueron necesarios para complementar el
estudio de Nil en aquellos con diagnóstico únicamente sugestivo. Se aplicaron las
recomendaciones de la ATS para el diagnóstico patológico de NW en cada uno de los casos
(45).
Se tomaron los datos clínicos del Archivo de Historias del Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati Martins de los pacientes con diagnóstico patológico de NW Se tomó como día
uno de enfermedad a la fecha de inicio de síntomas, lo cual también sirvió para ordenar
crono lógicamente los exámenes auxiliares. Los datos clínicos y radiológicos fueron
confrontados con los diagnósticos patológicos para establecer el diagnóstico integral
(45), teniéndose que revisar por segunda vez las láminas. Todas las muestras
histológicas fueron observadas por el mismo patólogo aplicando los conceptos de W de la
ATS (45).
El contraste de variables categóricas se realizó con la prueba de Chi-Cuadrado y el
contraste de variables continuas con la Prueba t de Student o Análisis de Varianza
(ANOVA), según correspondiera. El análisis de sobrevida siguió el método de
Kaplan-Meier. La diferencia de sobrevida por grupo histológico fue probada con el
log-rank test y el análisis ajustado de sobrevida fue realizado siguiendo el Método de
Riesgo Proporcional de Cox. Se usó un nivel de significancia estadística de p<0.05.
El paquete estadístico usado fue el SPSS 10.0 (SPSS Inc., Chicago IL, USA, 1999).
Se revisaron un total de 67,629 patologías de donde se obtuvo 19 casos de Nll. 10 fueron
mujeres y 9 hombres. Las edades estuvieron comprendidas entre 12 y 75 años (promedio
56,42 ± 15,28 años). 63,1% de los pacientes con Nll están entre 50 y 69 años
(Gráfico 1). El tiempo de enfermedad estuvo entre 4 y 446 semanas. El motivo de la primera
hospitalización fue por infección respiratoria en 68,42% y para estudio en
31,58%. (Figura
1)
Los pacientes presentaron
como primer síntoma tos (57,89%), disnea (21,05%), tos y disnea a la vez (5,26%), fiebre
(5,26%) y otros (10,53%). La suma de los pacientes que presentaron tos, disnea y ambas a
la vez fue de 84,2% (n = 16).
El diagnóstico de NII fue por toracotomía (78,95%), biopsia transbronquial (15,79%) y
biopsia percutánea con aguja fina (5,26%).
De la población seleccionada se encontró que el 68,42% de los pacientes no fumaba,
21,05% eran fumadores livianos y 10,53% fumadores pesados.
Del total de
pacientes diagnosticados 94,76% recibió algún tipo de tratamiento y 5,26% no. Se
administró tratamiento con corticoides en 63,16% de los casos, siendo el adecuado en
10,53% (45). Otro tipo de tratamiento (paliativo o con drogas sin eficacia comprobada para
NH) fue administrado en 31,58%. Se encontró que 68,42% (n = 13) de los pacientes tenían
al menos un estudio espirométrico. 53,84% (n = 7) tenían la CVF por debajo de 60% de los
cuales 30,77% (n = 4) han fallecido dentro de los 2 años. No se encontró evaluación
espirométrica periódica de los pacientes con NII.
Se obtuvieron solamente el 42,10% (n = 8) de los estudios tomográficos y aquellos que
presentaron un compromiso pulmonar tipo "panal de abejJ entre 25% y 50% (n = 2) ya
habían fallecido. Las placas tomográficas M resto de pacientes (n = 11) habían sido
eliminadas M archivo, encontrándose solamente el informe M radiólogo.
No se obtuvieron datos significativos que asocien sexo, edad, exposición a combustión de
biomasa, tabaco, comorbilidades con algún subtipo de NII. De los 19 pacientes con
diagnóstico de NII fallecieron 8. El 75% de las muertes fueron secundarias a infección
respiratoria, sin embargo, no hubo significación estadística. Seis de los 8 pacientes
que fallecieron presentaban elevación M pCO2, dibujando una curva bimodal, aun que el
hallazgo fue estadística mente no significativo. No hubo toma periódica de análisis de
gases arteriales. (Figura
2)
Los subtipos de NI]
encontrados fueron: NIU/FPI (47,37%, n 9), NINE (21,05%, n = 4 ), DAD/NIA (15,79%, n 3),
NOC (10,53%, n = 2) y BR-EPI (5,26%, n = l). No se encontraron NID (Neumonía Intersticial
Descamativa) y NIL (Neumonía Intersticial Linfocítica). La sobrevida fue menor en
DAD/NIA (t =23 ± 15 semanas) y en forma ascendente para NILÍ/ FPI (t = 198 ± 25
semanas), NINE (t = 339 ± 19 semanas), BR-EPI y NOC no tienen tiempo de sobrevida medio
porque nadie murió (log-rank test = 27,77; p=0.00001). (Gráfico
2)
La gran mayoría de enfermedades intersticiales pulmonares son por causa secundaria. Sin
embargo, la Neumonía Intersticial Idiopática (NII) ha sido responsable de múltiples
trabajos de investigación por ser un verdadero reto el entendimiento de su
fisiopatología y descubrimiento de una droga eficaz. Para el diagnóstico de NII se
requiere que exista un trabajo multidisciplinario (clínico, radiológico y patológico)
(45).
Los síntomas mas frecuentes fueron tos y disnea (casi 85% del total), resultados
similares encontrados en otros estudios (21, 40), aunque la asociación con los subtipos
NII fue estadística mente no significativa.
Para el diagnóstico de
NII es necesario el estudio patológico. A pesar del hecho que el último consenso de la
Sociedad Americana de Tórax (ATS) recomienda que los pacientes con sospecha diagnóstica
de NIU/FPI no deben ser sometidos a toracotomía (45), los estudios de Gay y colaboradores
(13) afirman lo contrario. Gay y colaboradores demuestran que los pacientes con
diagnóstico de NIU/FPI presentan un mejor pronóstico si su detección es temprana,
utilizando como método diagnóstico confirmatorio la biopsia pulmonar por toracotomía.
(Gráfico 3)
En el estudio realizado, el diagnóstico patológico de NH fue casi exclusivamente por
toracotomía, siendo NIU/FPI el tipo más frecuente sin presentar diferencia significativa
con los otros subtipos de Ni¡. Por otro lado, el diagnóstico de Ni¡ ha sido
predominantemente tardío. Ello podría ser atribuido a varios factores: desconocimiento
de la patología, falta de recursos materiales y humanos, negativa del paciente o
familiares para autorizar biopsia quirúrgica, ausencia de motivación para el
diagnóstico de una patología que no cuenta con tratamiento eficaz, inexistencia de datos
nacionales y riesgo quirúrgico elevado (por comorbilidades, tal como infección,
insuficiencia respiratoria, etc). (Figura
3)
El tratamiento y seguimiento de los pacientes con NH no cumplió con las sugerencias
internacionales (18, 21, 40), por lo que los datos espirométricos, tomográficos y de
gases arteriales no pudieron ser utilizados para evaluar el pronóstico de los pacientes y
apenas el 10,53% de los pacientes (n = 2) recibió un tratamiento adecuado. La
publicación de los acuerdos internacionales posteriores al diagnóstico, la ausencia de
uno nacional y el desconocimiento, en algunos casos, no permitieron aplicar un manejo
standard, perdiéndose valiosa información al respecto. Estudios comparativos posteriores
donde se evalúe el tratamiento son necesarios.
Los pacientes con NH requieren una adecuada evaluación funcionall pulmonar(36) con
espirometría, pletismografía y DLco, para poder determinar el pronóstico (28, 43) y la
eficacia M tratamiento administrado (13). Los datos obtenidos fueron solo espirométricos
sin periodicidad entre las tomas. El pronóstico de los pacientes según el tipo de Nil no
pudo ser calculado por exploración funciona¡ pulmonar. La diferencia en la sobrevida de
cada subtipo de NH ha sido demostrada, por lo tanto, es fundamental hacer el diagnóstico
de esta patología, y así, ofrecerle al paciente un pronóstico acertado.
Las infecciones respiratorias fueron la principal causa de muerte en el estudio. Así
mismo, los fallecidos experimentaron elevación de la PC02 en la mayoría de los casos. La
asociación entre muerte y elevación de la PC02 fue estadística mente no significativa
por ser la muestra pequeña. La elevación de la PC02 COMO factor de mal pronóstico en
los pacientes con Nil debe ser motivo de estudios posteriores. (Figura
4)
El número de pacientes incluidos en el estudio (n 19) es importante, pero no lo
suficiente, para poder hacer otras afirmaciones que quedan sugeridas, mas no comprobadas.
El reto de incrementar el tamaño de la muestra en otros trabajos de investigación para
fortalecer la significancia estadística ha comenzado. La concordancia con datos
internacionales hace pensar que los pacientes incluidos en el estudio son comparativamente
similares a los de otras latitudes.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones: el pequeño número de muestra, la toma
retrospectiva de la información y el hallazgo de datos incompletos que llevaron a la
exclusión de pacientes y seguimiento no periódico de pacientes con diagnóstico de NIL
Nuestro trabajo estuvo dirigido a describir el proceso de diagnóstico, tratamiento y
seguimiento de pacientes con NU en un centro de referencia de pacientes con patología
respiratoria en Perú. La presencia de esta enfermedad y el trabajo multicéntrico nos
permitirá conocer más acerca de la epidemiología de la NH en Perú en los años
siguientes. (Figura
5)
Bibliografía
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