ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: IMPORTANCIA
DE LOS ANTECEDENTES FAMILIARES Y SU RELACIÓN
CON EL HÁBITO DE FUMAR

Abraham Zavala Batlle, Neumólogo Clínica Javier Prado, Magíster en Medicina,
Profesor Invitado de Neumología de la UNMSM

. RESUMEN
. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN
. MUESTRA DE INVESTIGACIÓN
. CRITERIOS DE INCLUSIÓN
. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
. VARIABLES DEL ESTUDIO
. METODOLOGÍA
. DEFINICIONES OPERACIONALES
. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
. RESULTADOS
. DISCUSIÓN
. CONCLUSIONES

El término enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se refiere a 2 enfermedades respiratorias: la bronquitis crónica, cuya definición se remonta a 1959 y que ha superado la prueba del tiempo de un modo impecable y mantiene su plena vigencia hasta la actualidad: "Tos con expectación la mayor parte de los días, por más de 3 meses en el año. Al menos en dos años consecutivos, en ausencia de otra enfermedad específica o localizada" (1) y el enfisema que tiene como componente principal la obstrucción irreversible al flujo aéreo.

En el año 1990 la EPOC fue la quinta causa de muerte en el mundo desarrollado y la sétima en el mundo en vías de desarrollo. Las proyecciones de causa de muerte para los años siguientes en el mundo total hacen ascender a la EPOC desde el sexto lugar en 1990 al tercero hacia el 2020, manteniendo la enfermedad isquémica del corazón y las cerebrovasculares como la primera y segunda respectivamente.

Algunos países tienen cifras oficiales que permiten tener alguna apreciación del problema de la EPOC en esta región del mundo. En Argentina por ejemplo la tasa de mortalidad entre 1980 y 1991 oscila entre 2.3 y 3.6 fallecidos por 100,000 habitantes por año. Hay que considerar sin embargo que en América Latina muchas muertes aparecen registradas como "paro cardiaco", subnotificando las muertes por EPOC. En México en 1992 la bronquitis crónica y el enfisema terminaron en el decimocuarto lugar en mortalidad con una tasa de 14.6/100,000. En Chile la mortalidad debido a EPOC ha aumentado en las últimas décadas. Se estima que en 1960 murieron 177 chilenos debido a EPOC y sus complicaciones, en tanto que en 1990 murieron 1000, lo que significa un alza de la tasa de mortalidad de 4.1/100,000 en 1960 a 19.4/100,000 en 1995 (15).

La EPOC no ha sido una prioridad en los estudios y planes de salud en los gobiernos latinoamericanos. Se comprende ello ante la magnitud de las enfermedades infecto-contagiosas de los años anteriores. No existen antecedentes de estudios de prevalencia de EPOC en el Perú. La falta de dichos estudios no ha permitido estimar adecuadamente el impacto de la enfermedad en nuestro país (2). Aún a nivel mundial el conocimiento de la prevalencia de la EPOC es incompleta, así se considera que en los Estados Unidos de Norteamérica 15,3 millones de personas mayores de 40 años sufren EPOC, de los cuales sólo entre 2.4 y 7 millones han sido diagnosticados (2).

La EPOC se caracteriza por una variedad de síntomas que van de los más comunes, tales como disnea, tos y producción de esputo, a los más raros y a menudo desapercibidos tales como pobre calidad de sueño y alteraciones neuropsiquiátricas. Se requiere espirometría post broncodilatadora para confirmar el diagnóstico de EPOC (13).

Se ha señalado que entre el 10 a 15% de fumadores muestra declinación de la función pulmonar con el paso de los años. Los individuos susceptibles tienen una tasa acelerada de declinación en la función pulmonar de 50 a 90 ml. de volumen espiratorio forzado al primer segundo (VEF1) al año, comparado con la declinación fisiológica después de los 30 años de edad en no fumadores de 20 a 30 ml. de VEF1/ año.

En la bibliografía revisada se consigna como factores de riesgo, además del hábito de fumar, la edad, la deficiencia de la enzima a 1 antitripsina y la predisposición hereditaria.
De la deficiencia de la a 1 antitripsina se conoce que menos del 1% de los EPOC están relacionados a ella. (18)

Los antecedentes familiares de EPOC son un factor de riesgo que se menciona invariablemente en todas las revisiones del tema, sin embargo, no se ha realizado ningún estudio que determine la magnitud del impacto.

No existen estudios que relacionen los antecedentes familiares de EPOC con hábitos de fumar ni que relacionen antecedentes de EPOC con EPOC incipiente pero vale la pena mencionar que el Dr. Pineda Bonilla estudió un grupo de 218 varones fumadores residentes en Lima entre los cuales encontró 14 casos de EPOC. Según el trabajo del Dr. Pineda no se registraron antecedentes familiares de enfisema en ninguno de los 14 pacientes. Respecto a la diferencia de resultados con respecto al presente trabajo se puede decir: 1. No consideró la bronquitis crónica. 2. La edad promedio de los sujetos para el grupo de EPOC fue de 65 años, por lo tanto la historia clínica en cuanto a antecedentes familiares de EPOC puede haber estado afectada por un sesgo de memoria o la diferencia en las definiciones de enfisema de años anteriores.

Dan Stanescu y Col. publicaron en 1998 un artículo titulado Identification of smokers susceptible to development of chronic airflow limitation", en el que estudiaron a 56 fumadores durante 13 años. El 10% de estos pacientes mostraron una disminución del VEF1, y de la relación VEF1/CVF, 82% de los sujetos con VEF1/CVF normal siguieron teniendo esa relación normal 13 años más tarde. El estudio concluye que los fumadores de mediana edad no tienen riesgo de deterioro de su función pulmonar si su relación VEF1/ CVF es normal y que un subgrupo de fumadores con VEF1/CVF bajo son probablemente los fumadores en riesgo de desarrollar EPOC (17) .

En cuanto a otros factores de riesgo, se realizó un estudio denominado "El Estudio Pulmonar de la ciudad de Copenhague" en el que se analizó el efecto del nivel socioeconómico, medido por la educación y los ingresos económicos sobre el desarrollo de la EPOC evaluando la función pulmonar y las hospitalizaciones de 14,223 sujetos entre 20 y 90 años de edad en 1976. Los resultados indicaron que los factores socioeconómicos cuando actúan tempranamente en la vida afectan el riesgo en el adulto de desarrollar EPOC independientemente del efecto del tabaco en ambos sexos (5).

Juan Muñoz y col. hicieron un estudio en adultos fumadores asintomáticos utilizando espirometría. El tamaño de la muestra fue de 238 personas, 133 fumadores y 105 no fumadores de edades entre 18 y 65 años. En el grupo de no fumadores encontró 13.53% de alteraciones en contraste con el grupo de fumadores en donde el 21.90% presentaron la misma alteración, diferencia estadísticamente significativa.

La revista Chest del American College of Ches Physicians ha editado un suplemento completo sobre genética y enfermedades pulmonares: "Thomas L. Petty Lung Conference: Pulmonary Genetics, Genomics, and Gene Therapy" en el cual aborda el tema de epidemiología de la EPOC y señala que existen muchas evidencias que sugieren que factores genéticos influyen en la susceptibilidad para desarrollar EPOC y que no se han reportado estudios en familias.

Siendo el tabaquismo un factor tan difundido en los adultos jóvenes y estando tan relacionado a la EPOC sería importante relacionarlo a los antecedentes familiares de EPOC y averiguar si son factores que actúan de manera separada o hay entre ellos relación de sinergismo o de complejo base genética -factor desencadenante. Está establecido que la EPOC es detectada fácilmente en su fase pre clínica usando espirometría (3, 12) y que la historia natural de la EPOC va frecuentemente asociada a la caída del VEF1. Este estudio busca determinar el impacto de los antecedentes familiares en fumadores y no fumadores asintomáticos en la función pulmonar.

MATERIAL Y MÉTODO

Se llevó a cabo un estudio descriptivo comparativo. Se comparó la función pulmonar en fumadores y no fumadores, con y sin antecedentes familiares de EPOC, para lo cual se les dividió en cuatro grupos.

1. (A)    Fumadores, con antecedentes familiares de EPOC : grupo I
   (B)    Fumadores, sin antecedentes familiares de EPOC : grupo II

2. (A) No Fumadores, con antecedentes familiares de EPOC : grupo III
   (B) No Fumadores, sin antecedentes familiares de EPOC : grupo IV

Universo: Personas asintomáticas respiratorias cuyas edades estuvieron entre los 30 y 45 años, de la Clínica Javier Prado y de la consulta particular.

Tamaño de la muestra: Con la ayuda del Software Epi-info, para un alfa de 95% y un Beta de 80%. Rel. Exp/No Exp. 2:2

Porcentaje Exp. EPOC en el grupo no fumador: 5%

Porcentaje Exp. EPOC en el grupo fumador: 25%

Tamaño muestral: 58 para el grupo fumador: 29 con antecedentes familiares de EPOC y 29 sin ellos.

58 para el grupo no fumador: 29 con antecedentes familiares de EPOC y 29 sin ellos.

Para todos los Grupos: Pacientes con edades entre 35 y 45 años

Pacientes asintomáticos respiratorios

Para el Grupo I: Pacientes fumadores de más de 10 cigarrillos/ día por 10 años o más (7).

Pacientes que refieran antecedentes familiares de EPOC (Padre o Madre).

Para el Grupo II: Pacientes fumadores de más de 10 cigarrillos / día por 10 años o más.

Pacientes que nieguen antecedentes familiares de EPOC

Para el Grupo III: Pacientes no fumadores

Pacientes que refieran antecedentes familiares de EPOC

Para el Grupo IV: Pacientes no fumadores

Pacientes que nieguen antecedentes familiares de EPOC.

Se estudiaron a 116 personas de los cuales 87 fueron hombres (75%) y 29 fueron mujeres (25%). Del grupo de fumadores con antecedentes para EPOC (grupo l), 22 fueron hombres (76%) y 7 fueron mujeres (24%). Del grupo de fumadores sin antecedentes para EPOC (grupo II), 24 fueron hombres (83%) y 5 fueron mujeres (17%). Del grupo de los no fumadores con antecedentes para EPOC (grupo III), 21 fueron hombres (72%) y 8 fueron mujeres (28%) y del grupo de los no fumadores sin antecedentes (grupo IV), 20 fueron hombres (69%) y 9 fueron mujeres (31%). La edad promedio del grupo I fue 38.7 con una DS de 3.7. La edad promedio del grupo II fue de 39.2 DS de 3.1. La edad promedio del grupo III fue de 38.5 con una DS de 4.0 y la edad promedio del grupo IV fue de 38.6 con una DS de 3.8. Los años de fumador promedio para el grupo I fue de 21.5 con una DS de 4,4 y los años de fumador promedio para el grupo II fue de 22.2 con una DS de 4.2. El número de cigarrillos promedio consumidos por día en el grupo I fue de 15.7 con una DS de 5.2 y el número de cigarrillos promedio consumidos por día en el grupo II fue de 16.2 con una DS de 5.0. En cuanto a padres fumadores o ex fumadores, no tuvieron ninguno 34, tuvieron sólo al padre 50, sólo a la madre 9 y a ambos 23.

En el grupo I, 9 no tuvieron ni padre ni madre fumadores o ex fumadores, 15 tuvieron al padre fumador o ex fumador, 3 tuvieron a la madre fumadora o ex fumadora y 2 tuvieron a ambos padres fumadores o ex fumadores. En el grupo ll, 8 no tuvieron ni padre ni madre fumadores o ex fumadores, 14 tuvieron al padre fumador o ex fumador, 2 tuvieron a la madre fumadora o ex fumadora y 5 tuvieron a ambos padres fumadores o ex fumadores. En el grupo III, 6 no tuvieron ni padre ni madre fumadores o ex fumadores, 11 tuvieron al padre fumador o ex fumador, 3 tuvieron a la madre fumadora o ex fumadora y 9 tuvieron a ambos fumadores o ex fumadores. En el grupo IV, 11 no tuvieron ni padre ni madre fumadores o ex fumadores, 10 tuvieron sólo al padre fumador o ex fumador, 1 tuvo a la madre fumadora o ex fumadora y 7 tuvieron a ambos padres fumadores o exfumadores. Para ninguna de las características de los pacientes la diferencia fue estadísticamente significativa, por lo tanto los grupos fueron comparables. Tabla N° 1

En cuanto a los valores de espirometría, el grupo I tuvo un promedio de 91.7 de porcentaje del previsto para CVF, con una DS de 10.5. Para VEF1, tuvo un promedio de 83,2 de porcentaje del previsto con una DS de 14.5. Para V/C tuvo un promedio de 90.3 de porcentaje del previsto con una DS de 13.7 y para 25-75 tuvo un promedio de 73.4 del previsto con una DS de 23.7. El grupo II tuvo para CVF un promedio de 90.8% del previsto con una DS de 9.8. Para V/C tuvo un promedio de 93.9% del previsto con una DS de 8.3 y para 25-75 tuvo un promedio de 84.6% del previsto con una DS de 20.1. El grupo III tuvo para CVF un promedio de 98.4% del previsto con DS de 10.5. Para VEF1, tuvo un promedio de 92,2 del previsto con DS de 15.8. Para V/C tuvo un promedio de 93.4% del previsto con una DS de 13.3 y para 25-75 tuvo un promedio de 86.6% del previsto con una DS de 36.8. El grupo IV tuvo para CVF un promedio de 101.3% del previsto con una DS de 10.2. Para VEF1 tuvo un promedio de 94.6% del previsto con una DS de 17.1. Para V/C tuvo un promedio de 95.9% del previsto con una DS de 5.3 y para 25-75 tuvo un promedio de 92.0% del previsto con DS 20.8. En cuanto a CVF y VEF1, se encontró diferencia estadística, que se incrementa entre el grupo I y el IV. Tabla N° 2

En cuanto al número de cigarrillos de los grupos de fumadores, los que tuvieron espirometría positiva fumaron un promedio de 15.3 cigarrillos por día con DS de 3.8. Los que tuvieron espirometría negativa fumaron un promedio de 16.1 cigarrillos por día con DS de 5.4. En cuanto a los años de fumador, los que dieron espirometría positiva fueron un promedio de 20.9 años con DS de 4.1 y los que tuvieron espirometría negativa fueron un promedio de 22.1 años con una DS de 4.4. De 58 pacientes fumadores 11 (19.9%) dieron espirometría positiva. El número promedio de cigarrillos diarios de los que dieron espirometría positiva y de los que dieron espirometría negativa no difiere significativamente (p=0.611). El número promedio de años de fumador de los que dieron espirometría positiva y de los que dieron espirometría negativa no difiere significativamente (p=0.429). Hay que considerar que este estudio está hecho en pacientes asintomáticos y en todo caso en etapa incipiente o pre-clínica. Probablemente estos resultados serían diferentes en un estudio en pacientes con EPOC clínico. Tablas N° 3-6.

Los resultados de la espirometría según los grupos fue el siguiente: en el grupo I hubo 8 pacientes (27.6%) con espirometría positiva y 21 pacientes (72.4%) con espirometría negativa. En el grupo II hubo 3 pacientes (10.3%) con espirometría positiva y 26 pacientes (89.7%) con espirometría negativa. En el grupo III hubo 5 pacientes (17.2%) con espirometría positiva y 24 pacientes (82.8%) con espirometría negativa. En el grupo IV no se encontró ninguna espirometría positiva como era de esperarse tratándose de pacientes jóvenes, asintomáticos no fumadores y sin antecedentes familiares de EPOC. Existe diferencia estadísticamente significativa entre los cuatro grupos. La mayor proporción de pacientes con espirometría positiva se encontró en el grupo I. Ver Tabla N° 4

Al comparar los 2 grupos de fumadores (con y sin antecedentes para EPOC) según el resultado (positividad o negatividad) de la espirometría, encontramos que no hay diferencia significativa (p=0.17882). Ver Tabla N°5.

Si comparamos los 2 grupos con antecedentes de EPOC (fumadores y no fumadores) según los resultados de espirometría encontramos que no hay diferencia significativa p=0.530101. Ver Tabla N°6

Al comparar los grupos II y IV o sea los 2 grupos sin antecedentes para EPOC, según los resultados de espirometría, encontramos que no hay diferencia estadísticamente significativa entre ambos (p=0.236842), Tablas N° 7-10.

Al comparar los grupos II y llI, según los resultados de espirometría, encontramos que no hay diferencia significativa estadísticamente (p=0.705702). Ver Tabla N° 8

Si comparamos los grupos de fumadores o sea I y ll, según los resultados de espirometría y utilizando la prueba exacta de Fisher encontramos que la diferencia es estadísticamente significativa.

Se observa que el 17,2% de pacientes no fumadores con antecedentes para EPOC dieron espirometría positiva, en cambio ningún paciente no fumador y sin antecedentes para EPOC dio espirometría positiva (p=0.025917). Ver Tabla N° 9.

Si comparamos los grupos I y IV encontramos una diferencia estadística altamente significativa respecto a la espirometría (p=0.004478). Ver Tabla N° 10. Al análisis de regresión logística para espirometría en función de antecedentes de EPOC y consumo de tabaco la variable antecedentes dio un p=0.0120. con un OR=5.499. El intervalo de confianza (95%) fue de 1.456 - 20.777 , lo que indica que esta variable está significativamente asociada a espirometría positiva y que el riesgo de obtener una espirometría positiva es 5.499 veces mayor en un sujeto con antecedentes para EPOC que en uno sin antecedentes. Esto no sucede con el hábito de fumar, donde p=0.1028 y OR=2.6344. El intervalo de confianza (95%) fue de 0.823 - 8.442. Tablas N° 11-14.

Luego al seleccionar sólo antecedentes para EPOC con espirometría, la asociación sigue siendo significativa (p=0.013 y OR=5.2895), con intervalo de confianza (95%) de 1.420 - 19.710, lo que estaría indicando que el aporte del consumo de tabaco en términos de resultados de espirometría, no llega a ser estadísticamente significativo como sí lo es el de antecedentes familiares de EPOC, Ver Tabla N° 12.

Para corregir el factor de confusión de padres fumadores / hijos fumadores pasivos se realizó un ajuste estadístico en el que se demuestra que ese factor no incide en los resultados y una regresión logística que dio como resultados para antecedentes de EPOC p=0.010 con OR=5.592 e intervalo de confianza 1.539 - 22.780, para fumadores p=0.120 con OR=2.545 e intervalo de confianza 0.085 - 8.251 y para algún padre fumador p=0.025 con OR=0.402 e intervalo de confianza 0.123 - 1.287. Ver tablas N° 13 y 14.

Los resultados del presente estudio, en líneas generales confirman las hipótesis planteadas. Valores estadísticamente significativos confirman la importancia de los antecedentes familiares en el desarrollo de la EPOC. Por otro lado el grupo con mayor compromiso de la función respiratoria es el grupo de fumadores con antecedentes familiares de EPOC, mientras que en el grupo sin estos factores de riesgo no se encontró ningún paciente con compromiso de la función respiratoria. Los pacientes que además de tener antecedentes familiares de EPOC, fumaban, tuvieron mayor frecuencia de alteración en la funcíón pulmonar que aquellos con sólo un factor de riesgo. Se tomó en consideración un aspecto importante. Los hijos de pacientes con EPOC podrían haber sido fumadores pasivos en su infancia y eso podría ser un factor de confusión; sin embargo no existen evidencia de alteraciones en la función respiratoria en adultos como consecuencia de co-habitar con adultos fumadores en la niñez. Por otro lado la distribución de casos en los cuatro grupos es similar (ver Tabla N°1). Aún así se realizó un ajuste estadístico para ese factor confusional en el que se demuestra que ese factor no incide en los resultados (ver Tablas 13 y 14)

Si bien no está considerado como parámetro principal para este trabajo, el parámetro espirométrico 25-75 considerado como marcador de vías aéreas de pequeño calibre fue el más comprometido en todos los grupos y está descrito que es el más sensible en EPOC incipiente. Diversos estudios señalan relación directa entre el número de cigarrillos fumados, así como los años de fumador y el compromiso del VEF1. En el caso del presente trabajo no se encontró diferencia significativa entre el número promedio de cigarrillos diarios de los que dieron espirometría positiva y de los que dieron espirometría negativa (p=0,611). Lo mismo sucedió con la variable años de fumador y esto podría explicarse por los puntos de corte utilizado en este estudio. No siendo el objetivo del presente trabajo determinar dicha relación, el punto de corte para cantidad de cigarrillos fue más de 10 y para años de fumador fue también más de 10.
Cuando se compararon los grupos de fumadores en cuanto a aquellos con antecedentes para EPOC y aquellos sin antecedentes para EPOC, los primeros tuvieron diferencia con respecto de los segundos en cuanto a positividad en la espirometría (27.6% vs. 10.3%) pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p= 0.178882). Lo mismo sucedió cuando se compararon los grupos con antecedentes en cuanto a aquellos fumadores y aquellos no fumadores, en cuanto a la positividad de la espirometría (p= 0.530101). Sin embargo, al comparar en el grupo de los no fumadores a aquellos con antecedentes para EPOC y aquellos sin antecedentes para EPOC (o sea lo que se está comparando estrictamente es el factor antecedentes) la diferencia sí fue estadísticamente significativa. En el primer grupo se encontró 17.2% de positividad a la espirometría y en el 2do. Grupo 0%, (p= 0.025917).

Cuando se comparó el grupo que se podría considerar de alto riesgo, es decir el grupo de fumadores con antecedentes para EPOC con el grupo de menos riesgo es decir el grupo de no fumadores sin antecedentes para EPOC, se encontró una diferencia significativa (p=0.004478). Al observar la regresión logística para espirometría en función de antecedentes para EPOC y hábito de fumar la variable antecedentes dio un p=0.0120 con un OR= 5.499 lo que indica que esta variable está signifícativamente asociada a espirometría y que el riesgo de obtener una espirometría positiva es 5.499 veces mayor en un sujeto con antecedentes para EPOC que en uno sin antecedentes. Esto no sucede en el hábito de fumar donde p= 0.1028 y OR= 2.6344. Luego al relacionar sólo antecedentes con espirometría, la asociación sigue siendo significativa (p=0.013 y OR= 5.2895) lo que indica que el aporte de fumar en resultados de espirometría no llega a ser estadísticamente significativo.

Definitivamente no se debe considerar que el hábito de fumar no es un factor de riesgo para desarrollar EPOC pero si se debe considerar que muchos de los trabajos que demuestran fuertemente esta relación tienen defectos de metodología. Hay que considerar que hace 20 años el porcentaje de fumadores era mucho mayor que en la actualidad y que muchos casos de EPOC se podían atribuir al cigarrillo si no se utilizaba escrupulosamente la metodología de investigación.

El único trabajo que relacionó EPOC y antecedentes familiares, que realizó el Dr. Pineda 2 no muestra ninguna relación entre ellos, esto probablemente se deba a la baja muestra de pacientes (14 casos de EPOC) y sobre todo a que sólo consideró antecedentes de enfisema y no de bronquitis crónica.

Los resultados del presente trabajo concuerdan con el trabajo del Dr. Stanescu 17 en cuanto a positividad espirométrica de fumadores (10%) pero él no considera el factor de antecedentes familiares.

Se deben realizar estudios a nivel de salud pública, si se desea ahondar más en la etiología de una enfermedad muy importante desde el punto de vista clínico, laboral y de salud pública.
Las conclusiones del presente trabajo pueden ayudar a determinar preliminarmente la importancia del factor hereditario en la EPOC y así identificar con mayor precisión al paciente de alto riesgo. Con esto se puede conseguir dos cosas importantes: 1) Persuadir al paciente de que deje de fumar y 2) Iniciar tempranamente el tratamiento que, siendo así resultará más efectivo (3). Algunos estudios previos han demostrado que, las tasas de disminución en la función pulmonar son 3 veces más altas en sintomáticos que en asintomáticos (3) pero no se han reportado estudios comparativos exclusivamente en asintomáticos, salvo si se considera el hábito de fumar.

En cualquier caso el médico debe sacar provecho de toda la información que tenga para beneficio del paciente en el sentido de darle tratamiento temprano y disuadirlo del consumo de tabaco que constituye en serio peligro para la salud, también en el caso de patologías diferentes a las tratadas en este estudio.

- Los antecedentes familiares son un factor de riesgo significativo para desarrollar EPOC.

- La presencia de antecedentes familiares de EPOC asociada al hábito de fumar incrementa las posibilidades de desarrollar EPOC.

- Los antecedentes familiares de EPOC son la asociación más importante para el desarrollo de EPOC que el hábito de fumar.

- Los antecedentes familiares de EPOC están asociados significativamente a esta enfermedad.

Bibliografía

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