DISMINUCIÓN EN LOS NIVELES SÉRICOS DE ÁCIDO ÚRICO, EFECTO BENÉFICO DEL 
LOSARTAN EN PACIENTES CON DISFUNCIÓN RENAL E HIPERTENSIÓN
ARTERIAL ESENCIAL

DR. JORGE VINCES*, DRA. ELIZABETH ESCUDER0**, DR. RODOLFO ZAVALA', DR. ABDIAS HURTAD0**, DR. ALDO VIVAR', DR. RODOLFO LOZANW, DRA. FLOR LUNA*, DR. JORGE RODRÍGUEZ-LARRAIN E.*

ABSTRACTO

INTRODUCCIÓN

En comparación con la población en general, la prevalencia de hiperuricemia es mayor en pacientes con hipertensión arterial (HTA) especialmente cuando existe disfunción renal asociada. Debido a la relación directa entre nivel de ácido úrico elevado y riesgo para enfermedad cardiovascular, es que algunos investigadores han sugerido que el ácido úrico entre otros sería responsable de la injuria vascular observada en pacientes con HTA. El presente estudio se diseno para saber si losartan, antagonista de los receptores de angiotensina 11 con conocido efecto uricosúrico, mantiene este efecto benéfico en pacientes con disfunción renal e HTA asociada.

MÉTODOS

Análisis secundario de un estudio clínico a doble ciego, aleatorizado y comparativo entre la eficacia de dos medicamentos antihipertensivos, en pacientes con disfunción renal e HTA leve a moderada. Luego de un periodo de 5 semanas de lavado, los pacientes fueron aleatorizados a terapia con losartan 50 a 100 mg qd o captopril 25 a 50 mg bid por espacio de 12 semanas. Se realizó control de presión arterial así como control de bioquímica sanguínea incluyendo depuración de creatinina y ácido úrico al inicio del estudio, final del periodo de lavado y semana 12 de tratamiento activo.

RESULTADOS

29 pacientes fueron evaluados, 14 de ellos recibieron captopril y 15 recibieron losartan. Cuando se comparo con el basal, se observó que en la semana 12 de tratamiento hubo una reducción significativa de la presión diastólica en ambos grupos terapéuticos, captopril 101.8 ± 4.6 vs 87.7±5.3 mmHg, losartan 104 ' 5 ±.6 vs 83.9 ± 6.5 mmHg a nivel basal y semana 12 respectivamente. Durante el mismo periodo de estudio se encontró una significativa reducción en los niveles de ácido úrico en el grupo asignado a losartan (5.39 1.98 mg/dl basal y 4.90 _+ 1.97mg/dl semana 121 p 0.02) resultado que no se observó en el grupo de captopril (5.32 ± 1.36 mg/dl basal y 5.36 ± 1.38 mg/dl semana 12, p = ns). No hubo variación en los niveles de depuración de creatinina a la semana 12 de tratamiento con respecto a los niveles basales tanto en el grupo losartan (56.1±15.5 ml/min vs 53.06±8.92 mI/min) como en el de captopril (59.07±6.65 mi/min vs 53.08±6.76 ml/min).

CONCLUSIONES

1. En pacientes con disfunción renal e HTA leve a moderada, losartan disminuyó significativamente los niveles de ácido úrico con relación a valores basales. 

2. Luego de 12 semanas de tratamiento tanto losartan como captopril redujeron eficaz, segura y significativamente la presión arterial diastó1ica. 3. El presente trabajo apoya el uso de losartan como antihipertensivo de primera línea en pacientes con disfunción renal, especialmente si existe hiperuricemia asociada.

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de niveles séricos elevados de ácido úrico en pacientes con hipertensión arterial esencial es mayor que en la población en general(1-2), fenómeno que se magnifica cuando existe algún grado de disfunción renal asociada. A pesar de que el papel de los niveles séricos elevados de ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular ha sido últimamente cuestionado(3), varios estudios epidemiológicos han sugerido que los niveles de ácido úrico se correlacionan en forma directa con el aumento del riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular (4-5) . Es por esto que algunos investigadores han sugerido que la elevación de los niveles séricos de ácido úrico que se observa en la población con enfermedad hipertensiva arterial sería responsable de la injuria vascular observada en esta población(3).
Losartan, un conocido antagonista de la angiotensina II (AAII), actúa bloqueando específicamente los receptores AT-1, anulando el potente efecto vasoconstrictor de la angiotensina II, convirtiéndose así en una eficaz droga antihipertensiva (T9) . Este medicamento ha demostrado tener un importante efecto uricosúrico(10), en pacientes con hipertensión arterial esencial con función renal preservada, que pareciera ser inherente a la molécula de losartan no siendo este efecto observado en los otros miembros de este grupo de medicamentos como el irbersartan, candesartan o eposartan, entre otros. Sin embargo, este efecto uricosúrico del losartan no ha sido adecuadamente estudiado en pacientes que presentan algún grado de disfunci6n renal asociada a la hipertensi6n arterial esencial, desconociéndose si este efecto se mantiene presente en forma significativa o si se encuentra atenuado.

El presente análisis fue diseñado con la idea de responder a esta inquietud y definir con mayor claridad el efecto uricosúrico del losartan cuando se utiliza en pacientes con hipertensión arterial y disfunción renal asociada.

MATERIALES Y MÉTODOS

El presente reporte es el análisis secundario de la población Peruana que formó parte de un estudio multicéntrico internacional para comparar el efecto antihipertensivo de losartan y captopril en pacientes con hipertensión arterial esencial leve a moderada y disfunción renal asociada. Tanto el diseño como los resultados generales del estudio internacional han sido previamente descritos(11), brevemente, se trato de un estudio a doble ciego, aleatorizado y en paralelo que se realizó en 18 centros de investigación de 10 países (Australia, Austria, Bélgica, Colombia, Dinamarca, Alemania, Perú, Suiza, Holanda y Rusia).

Luego de la firma del consentimiento informado se procedió a obtener una historia clínica incluyendo examen físico completo y a realizar un perfil de análisis de laboratorio para verificar que los pacientes cumplían con los criterios de inclusión y exclusión, los cuales fueron:

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: PADSe 95 - 115 mmHg, Edad > 18 años, filtración glomerular renal (FGR) 20 -60 ml/min, sin condiciones médicas concomitantes que afecten la presión arterial.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: embarazo, coartación de la aorta o feocromocitoma, hipertensión arterial maligna, estenosis de la arteria renal, hiperaldosteronismo primario u otras formas reversibles de hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria o encefalopatía hipertensiva dentro del último año previo al estudio, infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses, o angina pectoris que requiera tratamiento activo, diabetes mellitus no controlada, tirotoxicosis o hipotiroidismo no tratados, problemas hepáticos, gastrointestinales, hematológicos, pulmonares, o neurológicos de importancia clínica, potasio sérico < 3.5 o > 5.5 mmol/1, SGOT - SGPT dos veces por encima del valor normal superior, problemas plaquetarios o de hemostasia, drogas con efectos cardiovasculares, uso de esteroides o ACTH, abuso de drogas o alcohol, hipersensibilidad o contraindicación al uso de I-ECA o de AM.

La medición de la presión arterial durante el transcurso del estudio se realizó luego de un periodo de reposo de 5 minutos, tomándose siempre en el mismo brazo y en posición sentado y de pie, en cada visita se realizaron tres tomas consecutivas con un minuto de intervalo entre cada una, y se consideró como valor de presión arterial para fines del estudio el promedio de los resultados de las tres tomas; el redondeo de los valores se llevó a cabo de acuerdo a las recomendaciones del American Heart Association. Se definió como hipertensión arterial leve una PADSe de 95 a 105 mmHg y como hipertensión arterial moderada una PADSe de 106 a 115 mmHg.

Luego de un periodo de 4 semanas de lavado con placebo a simple ciego, los pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos brazos de terapia activa por 12 semanas, ya sea con losartan 50 mg QD pudiendo aumentarse hasta 10Omg QD o con captopril 25 mg BID pudiendo aumentarse hasta 5Omg BID, de acuerdo al esquema descrito en la Figura 1. La historia clínica, examen físico y análisis de laboratorio se repiten durante las visitas 3,5 y 7

La eficacia antihipertensiva de los tratamientos en estudio fue evaluada al final de la semana 12 (visita 7) de terapia activa a través de la PADSe, presión arterial sistólica en posición sentado (PASSe) y la presión arterial en posición de pie, también se evaluó la tasa de filtración glomerular renal y niveles de microalbuminuria. La seguridad de las drogas en estudio fue evaluada mediante la aparición de eventos adversos. El protocolo en estudio fue previamente aprobado por el Comité de Ética del Hospital Arzobispo Loayza (Lima - Perú) , institución donde se llevó a cabo el estudio en el Perú.

Figura 1: Diseño del Estudio

ANÁLISIS ESTADÍSTICO: El análisis de variación (ANOVA) en los cambios de presión arterial con respecto a los valores basales se realizó usando el sistema SAS PROG GLM TIPO III. El modelo ANOVA incluyó grupo de tratamientos y estratos. El método McCullagh fue empleado para las comparaciones entre los grupos de tratamiento con respecto a la distribución de pacientes dentro de las diferentes categorías de respuesta a los antihipertensivos en estudio. La prueba exacta de Fisher fue empleada para comparar la proporción de pacientes con experiencias adversas y con cambios en las medidas de laboratorio que se encontraban fuera de limites predeterminados. El Student T-test se empleó para comparar los cambios en niveles de ácido úrico.

RESULTADOS

Un total de 29 pacientes fueron enrolados en el Servicio de Nefrología del Hospital Arzobispo Loayza (Lima -Perú) y son motivo del presente análisis. Los datos demográficos basales de la población en estudio así como la alocación a los brazos terapéuticos respectivos pueden ser apreciados en la Tabla 1. Como se puede observar todos los pacientes presentaron diagnóstico de hipertensión arterial, encontrándose equitativamente distribuidos entre los grupos etarios de 35 a 74 años de edad. Se observó un predominio del sexo femenino (69%) y de personas de raza mestiza (83%). El grado de hipertensión arterial basal fue leve en 48% y moderada en 52% de pacientes, La gran mayoría de pacientes (97%) tuvo una FGR por encima 30ml/min correspondiendo a una insuficiencia renal de grado leve a moderada tal y como lo especificaba el protocolo en estudio. No se observó ninguna diferencia significativa entre los dos grupos terapéuticos en estudio en lo que se refiere a valores basapWs de FGR o variables demográficas.

A la semana 12 de terapia activa se observó en ambos grupos de tratamiento y con respecto a los niveles basales una significativa reducción en la presión arterial diastólica y sistólica tal y como se observa en la Tabla 2, sin embargo, no existió diferencias significativas apreciables entre los dos grupos de tratamiento, captopril y losartan, en cuanto a la magnitud de la reducción tanto en PADSe como en PASSe, salvo una tendencia a una mayor disminución en la PADSe en el grupo de pacientes tratados con losartan, tal y como se aprecia en la diferencia de promedios entre grupos (losartan vs captopril) de -6.5 mmHg en favor de losartan (95% IC, -12.3, -0.8), sin embargo no sería justo resaltar esta diferencia como estadísticamente significativa tratándose de un análisis de subgrupo y por el número reducido de la muestra.

Luego de 12 semanas de terapia activa y con respecto a niveles basales se evidenció una reducción pequeña pero estadísticamente significativa en los niveles de ácido úrico en el grupo de pacientes con losartan, 5.39 ± 1.98 mg/dl nivel basal vs 4.90 ± 1.97 mg/dl semana 12, p = 0.02. Este efecto de disminución en los niveles de ácido úrico no fue evidente en el grupo de pacientes tratados con captopril, 5.32 ± 1.36 vs 5.36 ± 1.38 mg/dl, p = 0. 14.
No se observaron variaciones en los valores de depuración de creatinina a la semana 12 de tratamiento con respecto a los valores basales tanto en el grupo de losartan (56.1 ± 15.5 ml/min vs 53.06 ± 8.92 ml/ min) como en el de captopril (59.07 ± 6.65 ml/min vs 53.08 ± 6.76 ml/min). Tampoco existieron a la semana 12 de terapia activa y en comparación con niveles basales, cambios en los niveles de microalbuminuria en ninguno de los dos grupos en estudio, losartan (21.72 ± 35.5 vs 27.22 ± 45.4 microg/min) ni captopril (155.48 ± 464 vs 132.47 ± 311 microg/min).

DISCUSIÓN

Hipertensión arterial esencial es una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo, el Perú no es ajeno a esta realidad, estimándose que la prevalencia de HTA en Lima Metropolitana es del 18% en la población mayor de 18 años(I2), siendo una de las complicaciones mas frecuentes de la HTA el desarrollo de daño renal manifestado por glomerulosclerosis, atrofia tubular o fibrosis intersticial. Se calcula que 1 de cada 6 pacientes hipertensos desarrollaran insuficiencia renal de no ser tratados adecuadamente (12) , es sabido que la ocurrencia de esta complicación de la hipertensión arterial viene generalmente acompañado de un empeoramiento en el pronóstico del paciente, tal es así que en aquellos pacientes hipertensos con aumento de los valores de nitrógeno uréico por encima de 20 mg/dl se observa una mortalidad casi el doble que en aquella población sin evidencia de disfunción renal(14) , además de acompañarse de una resistencia al tratamiento convencional, requiriendo estos pacientes no solo el incremento de las dosis de diuréticos y vasodilatadores pero en algunos casos de la combinación de mas de una droga antihipertensiva.

Nuestro estudio demuestra que en pacientes con HTA leve a moderada y disfunción renal asociada tanto captopril como losartan son tratamientos seguros y eficaces para disminuir de manera significativa la PADSe y PASSe hasta niveles deseables. La eficacia de ambas drogas antihipertensivas fue comparable, si bien es cierto que en nuestro estudio losartan mostró una tendencia a reducir la PADSe de manera mas eficaz que captopril (-6.5 mmHg en favor de losartan, con 95% IC de -12.3, -0.8) no sería justo hacer de esto una aseveración en vista de que se trató de un análisis de subgrupo con una muestra relativamente pequeña; en el estudio multicéntrico internacional, diseñado para comparar el efecto antihipertensivo entre ambas drogas, no se evidenció diferencia alguna entre ambos esquemas terapéuticos.

Esta disminución significativa en los niveles de PADSe y PASSe logrados tanto con captopril como con losartan en pacientes con disfunción renal leve a moderada fueron acompañdos de un perfil de seguridad comparable, no observándose diferencias, luego de doce semanas de tratamiento, en los niveles de depuración de creatinina ni de albuminuria entre ambos grupos ni con respecto a valores basales. En cuanto al porcentaje de eventos adversos, definido como cualquier cambio en el estado clínico o de laboratorio del paciente durante y hasta 14 días después de administrada la droga en estudio sea o no este cambio ocasionado por la droga, fue en el estudio original similar entre ambos grupos de estudio, 58 % en el grupo de captopril y 52 % en el de losartan, solo 1 paciente en el grupo de losartan y 3 pacientes en el grupo de captopril, de los 129 pacientes que participaron del estudio original presentaron un evento adverso que fue considerado serio; nuestro subgrupo de pacientes Peruanos presentó la misma incidencia de eventos adversos, sin embargo no se evidenció ningún evento adverso serio, y solo un paciente del grupo tratado con captopril fue retirado del estudio debido a una falta de cooperación por parte del paciente.

Con respecto a los cambios en microalbuminuria vistos en pacientes hipertensos en tratamiento farmacológico con I-ECA, pareciera que estos cambios están relacionados con los niveles de presión arterial alcanzados luego del periodo de tratamiento y con el bloqueo de la acción de angiotensina II mas que con el tipo de droga antihipertensiva usada, ya sea un I- ECA o un AAll, como ya hemos descrito(15), luego de doce semanas de tratamiento ya sea con captopril como con losartan hemos observado una significativa disminución en los niveles de microalbuminuria en el grupo de pacientes que lograron una PADSe < 85 mmHg, mas no en aquel grupo de pacientes que no lograron alcanzar luego del periodo de tratamiento establecido este nivel de PAD.

Losartan es un antagonista de la angiotensina II que sumado a su reconocido efecto antihipertensivo a demostrado tener un evidente efecto uricosúrico en pacientes con función renal preservada (16-17) sin evidenciar efecto alguno en la tasa de filtración glomerular(18). Este efecto uricosúrico de losartan pareciera ser inherente a la molécula de losartan, puesto que no se ha evidenciado en alguno de los otros miembros del grupo de AAII(19).

Nuestro estudio confirma que en pacientes con HTA y desarrollo concomitante de disfunción renal leve a moderada el uso de losartan disminuye en forma leve pero significativa los niveles de ácido úrico en alrededor de un 9. 1 %, efecto que no se evidenció con el uso de un I-ECA como captopril.

Estos resultados sugieren que en pacientes con hipertensión arterial esencial y disfunción renal asociada el tratamiento con losartan o captopril es seguro, eficaz y muy bien tolerado y que losartan mantiene en este tipo de paciente con función renal disminuida su reconocido efecto uricosúrico, convirtiéndolo en una buena elección cuando los pacientes poseen además hiperuricemia o cuando se planea el uso concomitante de diuréticos que podrían elevar los niveles séricos de ácido úrico.


Bibliografía

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(*):Merck Sharp & Dohme - Perú
(**):Hospital Arzobispo Loayza

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