EFICACIA Y SEGURIDAD DE ALTAS DOSIS DE SIMVASTATINA EN PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA, LA EXPERIENCIA PERUANA DR. SANTIAGO CAMPODONICO*, DR. RONALD MORALES*, DR. JORGE RODRIGUEZ-LARRAIN E.**, DR. JOSÉ ANTONIO AGÜERO*, DR. GEEDY YLLATOPA**, DR. RODOLFO LOZANO**, DR. JORGE VINCES**
ABSTRACTO Los inhibidores de la enzima HMG-Co A reductasa son en la actualidad el tratamiento más efectivo con que contamos para pacientes con hipercolesterolemia, aunque en algunos de estos pacientes el uso de dosis estándares de estas drogas no es suficiente para alcanzar los niveles de LDL colesterol recomendados por el NCEP, y dosis mayores son deseables. Hemos diseñado el presente estudio para evaluar la eficacia y tolerabilidad de dosis altas (80 mg) de simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia. En diseño aleatorizado y a doble ciego reclutamos 38 pacientes con niveles de LDL colesterol por encima de 160 mg/dl y triglicéridos por debajo de 350 mg/dl y fueron tratados con simvastatin 40 u 80 mg por espacio de 24 semanas. Simvastatin 80 mg/día redujo LDL Colesterol por 54,4%, con una reducción significativamente mayor del 20,5 % con respecto a Simvastatin 40 mg; HDL Colesterol se incrementó en 16 y 15% respectivamente. Ambas dosis fueron bien toleradas y sin diferencia significativa en cuanto a eventos adversos.
INTRODUCCIÓN Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado que la elevación de los niveles de colesterol sérico, especialmente del LDL colesterol, constituye uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascularl. Varios estudios clínicos señalan que la reducción de los niveles de colesterol LDL a través de dieta e intervención farmacológica pueden no sólo reducir este riesgo, sino también causar regresión de las lesiones ateroscleróticas preexistentes2-3. Recientemente el Estudio Escandinavo de Evaluación de la Supervivencia con Sirrivastatina (estudio 4S), demostró que la reducción de los niveles de colesterol con sirrivastatina en pacientes con hipercolesterolemia y enfermedad coronaría asociada reduce las cifras de mortalidad total en 30% y de las ocasionadas por enfermedad coronaría en 42% de los casos; acompañados de un excelente perfil de seguridad y tolerancia a las dosis usadas (20 y 40 mg/día)4-6. En un segundo estudio clínico de largo seguimiento 5,500 pacientes con LDI--- colesterol relativamente normal pero HDL colesterol bajo, sin evidencia clínica de enfermedad aterosclerótica, lovostatina en dosis de 20 a 40 mg/día demostró una reducción del 37% en el riesgo de padecer un primer evento coronario agudo7. Dentro de la terapia farmacológica, los inhibidores de la HMG-Co A reductasa constituyen la clase terapéutica de primera línea en el tratamiento de la hipercolesterolemia8. A pesar de que el uso de una estatina a dosis estándar logra una significativa reducción de los niveles de LDL colesterol9, en aproximadamente un 24% de los pacientes esta reducción no sería suficiente para alcanzar la cifra óptima de LDL colesterol recomendada por el Natíonal Cholesterol Education Program de los Estados Unidos, quienes recomiendan entre otras cosas una dramática disminución del LDL colesterol por debajo de 100 mg/dl en pacientes con cardiopatía isquémica existente10. Para alcanzar estas metas terapéuticas, una dosis alta de simvastatina (ej. 80 mg) ha sido desarrollada, y estudios clínicos importantes están siendo llevados acabo para probar el efecto benéfico adicional de esta nueva dosis en cuanto al perfil de lípidos y probar su seguridad y tolerabilidad. El trabajo que presentamos a continuación constituye la experiencia peruana en cuanto a la eficacia y seguridad de simvastatina 80 mg comparado con la dosis de simvastatina 40 mg en pacientes con hipercolesterolemia.
Se consideró elegible a todo paciente varón y mujer postmenopáusica o premenopáusica con remotas posibilidades de concebir, entre los 21 a 70 años de edad; con niveles de LDL colesterol mayor de 160 mg/dl y nivel de triglicéridos menor de 350 mg/dl sin tratamiento hipolipemiante pero en dieta baja en colesterol. Todo paciente considerado elegible para el estudio debía autorizar su participación con la firma de un consentimiento informado. El protocolo del estudio así como el consentimiento informado fueron aprobados previamente por el comité de ética de la institución donde se realizó el estudio. Se consideraron criterios de exclusión los siguientes: dislipidemia tipo I, III, IV, V ó hipercolesterolemia familiar homozigótica, creatinina sérica mayor de 179 micromol/ L (2,0 mg/dl), transaminasas > 10% por encima del límite superior normal, enfermedad hepática activa, creatin kinasa > 50% por encima del límite superior normal, insuficiencia coronaría aguda, infarto de miocardio o revascularización miocárdica de menos de 3 meses de duración, hipertensión arteria] no controlada, hipercolesterolemia secundaria, bypass ileal parcial, díabetes tipo 1, diabetes tipo 2 con niveles de Hb glicosilada > 10%, hipersensibilidad a las estatinas, peso corporal > 50% por encima del peso ideal, consumo de bebidas alcohólicas (más de 10 vasos por semanas). No se permitió el empleo durante el estudio de medicación que tuviera una conocida interacción con la droga de estudio (ciclosporina, eritromicina, antifúngicos sistémicos, etc.).
El estudio fue aleatorio, doble ciego, en paralelo, realizado entre los meses de Marzo a Diciembre de 1996. Después de cuatro semanas de un período de "lavado" consistente en dieta (descrita líneas abajo) y dos tabletas diarias de placebo, los pacientes fueron asignados a tratamiento con simvastatina (ZOCOR, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey) a dosis de 40 ú 80 mg/día por 24 semanas. Los pacientes tomaron dos tabletas diarias: una tableta de simvastatina 40 mg con una tableta de placebo o dos tabletas de simvastatina 40 mg; todas las tabletas (placebo y simvastatina 40 mg) fueron idénticas. Los pacientes fueron instruidos en permanecer durante todo el estudio con una dieta baja en lípidos consistente en calorías derivadas 50 % de carbohidratos, 20% de proteínas y 30 % de grasas, con un índice de grasas poliinsaturadas: saturadas igual a 1 y contenido total de colesterol menor a 300 mg/día. Los exámenes de laboratorio se realizaron siempre en ayunas, y comprendieron evaluaciones hematológicas, bioquímicas, perfil lipídico y hormonales en cada una de las 7 visitas.
Para determinar diferencias entre los grupos estudiados (simvastatina 40 y 80 mg) en cuanto a parámetros de lípidos (LDI- colesterol, colesterol total, HDL colesterol, triglicéridos, LDL/HDL colesterol, colesterol total/HDL colesterol) empleamos el diseño factorial con dos niveles, que eran las dosis de simvastatina, realizándose el Análisis de Varianza (F Test), los resultados fueron analizados con la ayuda del software estadístico ANOVA - SPSS 7,5 para Windows 95. Diferencia significativa se consideró cuando el nivel de p fue menor de 0,05. Para analizar diferencias entre efectos adversos y tolerabilidad entre los dos grupos en estudio se empleó la Prueba Exacta de Fisher, planteándose las hipótesis correspondientes. El análisis final de los datos se realizó sobre la base de la intención de tratamiento al momento de la aleatorización.
El criterio primario de eficacia fue definido como el porcentaje de reducción de las cifras de LDL colesterol en comparación con los controles básales. Criterios secundarios de eficacia fueron definidos como los cambios porcentuales en los valores de colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos, y en los índices LDL/ HDL colesterol y colesterol total/HDL colesterol, todos relativos con relación a los valores básales.
La vigilancia de la seguridad fue evaluada a través del reporte de eventos adversos en cada una de las visitas clínicas, así como en los resultados de laboratorio, EKG y examen físico incluyendo funciones vitales reportadas en cada una de las visitas. A los pacientes con valores de transamínasas mayor a tres veces el limite normal superior se les repitió el estudio de laboratorio dentro de los siguientes siete días, la persistencia elevada de estos valores resultó en la discontinuación del paciente del estudio, esto último también ocurrió con todo paciente que presentó elevación persistente de la enzima CPK por encima de 5 veces el valor basal.
PACIENTES Al final del periodo de reclutamiento un total de 38 pacientes fueron incluidos, 15 pacientes (39%) en el grupo de simvastatina 40 mg y 23 pacientes (61%) en el grupo de simvastatina 80 mg. De ellos, 32 pacientes (84%) completaron el estudio, 6 pacientes discontinuaron el estudio por motivos ajenos a la administración de la droga en estudio, 2 de estos fueron del grupo de 40 mg y 4 del grupo de 80 mg. La Tabla 1 describe en detalle las características demográficas de los pacientes que terminaron el estudio.
La tabla 2 muestra los valores promedio comparativos a nivel de parámetros lipídicos basales de los grupos de pacientes con simvastatina 40 y 80 mg. Basados en la medición de los niveles de LDL colesterol en la semana 24 del estudio, el porcentaje de reducción de los valores básales para los grupos simvastatina 40 y 80 mg fue de 33,9 % y 54,4 % respectivamente; Una diferencia de 20,5% (p< 0,005) en favor de simvastatina 80 mg. No hubo evidencia que el efecto del tratamiento con simvastatina fuese influenciado por otras variables como sexo, edad o enfermedades asociadas.
Confirmando los datos obtenidos con los niveles de LDL colesterol, simvastatina 80 mg fue también más efectiva para reducir los niveles de colesterol total, 24,7% vs. 40,4% para los grupos de simvastatina 40 y 80 mg respectivamente (p < 0,005); mostrando una fuerte tendencia de mayor reducción en los parámetros de LDL/ HDL colesterol (39,6 % vs 60,4%; p>0,2) así como reducción en el índice de colesterol total / HDL colesterol (35% vs 48,3%; p>0,2), aunque no alcanzando significancia estadística debido probablemente al reducido tamaño de los grupos en estudio. Los niveles plasmáticos de triglicéridos fueron reducidos en un 25,3 y 26,2 % en los grupos de Simvastatina 40 y 80 mg. respectivamente (p>0,2). Asimismo, los niveles de HDL colesterol se incrementaron en 16,0 y 15,4% para los mismos grupos (p>0,2). La Figura 1 muestra los cambios a nivel de parámetros lipídicos y su significancia estadística.
La incidencia de eventos clínicos adversos, definido como cualquier cambio clínico o de laboratorio no necesariamente ligado a la droga fueron similares en los grupos de simvastatina 80 y 40 mg, con una relación de eventos adversos totales por paciente de 77% y 80% respectivamente (ver Tabla 3). Lo mismo sucedió con aquellos eventos clínicos adversos que a juicio del investigador pudieran estar necesariamente en relación con la droga en estudio, siendo la relación por paciente de 38% y 41% para los grupos de simvastatina 40 y 80 mg respectivamente.
En un paciente del grupo de simvastatina 80 mg, y en 4 pacientes en el grupo de simvastatina 40 m9 se observó una leve elevación de los niveles de TGO / TGP, sin repercusión clínica y en valores que no motivaron el retiro de los pacientes del estudio (menos de 3 veces del valor límite superior normal).
Los resultados obtenidos demuestran una significativa mayor reducción de los niveles de LDL colesterol y colesterol total en el grupo de pacientes tratados con 80 mg de simvastatina con respecto al grupo tratado con simvastatina 40 mg. También es remarcable el fuerte incremento del HDL colesterol con respecto a niveles básales que se presentó tanto en el grupo de simvastatina 40 mg como el de 80 mg; contrastando con los resultados observados en los estudios con dosis altas de otras estatinas como atorvastatina9. Asimismo, es de notar que la adherencia al tratamiento y los eventos adversos clínicos y de laboratorio fueron semejantes en ambos grupos de estudio. El uso de una dosis mayor de simvastatina no influyó negativamente en estos pacientes luego de 24 semanas de tratamiento. Cabe destacar que la presentación de un caso de miopatía fue en una paciente de bajo peso corporal, (49 K, IMC = 23,67) que randomizó al grupo de simvastatina 80 mg, esto debe de tenerse en cuenta cuando se incrementa la dosis de este tipo de medicamentos en pacientes con características corporales semejantes al paciente en cuestión. En conclusión, el uso de simvastatina a dosis de 80 mg al día es bien tolerado, con efectos secundarios comparables a las dosis convencionales y provee una significativa mayor reducción del LDL colesterol de hasta 54,4% que podría ser útil en pacientes con o sin enfermedad coronaría que no responden adecuadamente a dosis convencionales de estatinas. Los autores agradecen al Dr. Michelle Mercuri por las recomendaciones recibidas después de revisar la versión en inglés del presente manuscrito. |
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