GENÉTICA DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

Dra. Eva Klein de Zighelboim

* Jefe del Servicio de Genética ISN
   Prof. Asociado de Genética UPCH

RESUMEN

Las cardiopatías congénitas son malformaciones frecuentes, aproximadamente 7 por mil nacimientos. Se encuentran en cerca de 400 síndromes, sean estos multifactoriales, de origen génico o cromosómico. Es importante para el cardiólogo conocer las posibles causas de la cardiopatía que encuentra en determinado paciente para poder evaluar la posible calidad de vida que se puede ofrecer y para poder dar el riesgo de recurrencia familiar para futuros embarazos. En el presente trabajo se revisa someramente las causas y riesgos genéticos de las malformaciones cardiovasculares congénitas.

SUMMARY

Congenital heart diseases are frequent malformations, about 7 per thousand births. They are found in over 400 syndromes, multifactorial, of genetic or chromosomal origin. It is important for the cardiologist to know the possible causes of the heart diseasefound in a particular patient to evaluate the quality of life for the patient and the family recurrence risk. This paper reviews briejly the causes and genetic risks of congenital heart disease.

INTRODUCCIÓN

El corazón es uno de los principales órganos del cuerpo humano. Se forma durante la vida embrionaria desde las primeras semanas y termina su formación al nacimiento. EI tubo cardiaco se desarrolla desde las semanas 3 y 4 de gestación, y en el día 21 o 22 ya se puede encontrar latidos. Durante este período

intervienen un importante número de genes, que comandan los diversos momentos de este desarrollo. Las cardiopatías congénitas constituyen uno de los defectos congénitos más frecuentes. La correlación del desarrollo embrionario del órgano está muy bien conocido pero la influencia de los genes responsables del comando de este desarrollo recién se está entendiendo y estudiando.

Desde el punto de vista de la clínica, podemos reconocer algunas de estas intervenciones a través de las malformaciones o de los síndromes. Aproximadamente 7 de cada mil recién nacidos, (y cerca de 10 veces más en abortos) tienen una malformación cardiovascular. En unos casos, la malformación es única, aislada, en otras, forma parte de un conjunto de malformaciones, un síndrome, y en otras más, de una secuencia o de una asociación.
La mayoría de las malformaciones o defectos congénitos del corazón son de herencia multifactorial, se deben a la acción conjunta y simultánea, del ambiente y de los genes heredados por el producto de la concepción. Éstas son en general las cardiopatías congénitas que se encuentran sin otras alteraciones en el paciente.

Las alteraciones debidas a cambios en el número o la estructura de los cromosomas se acompañan frecuentemente de alteraciones cardiacas. Las trisomías, 21 o síndrome Down, 18 o síndrome Edwards por ejemplo presentan alteraciones cardiacas con gran frecuencia. Aproximadamente 10% de recién nacidos con malformaciones tienen una alteración cromosómica, y de ellos cerca de 60 a 70%, una cardiopatía asociada.

Los cuadros denominados mendelianos, producidos por alteraciones de un gen, también se acompañan con frecuencia de malformaciones cardiacas. McKussik describe más de 6000 cuadros mendelianos, y de ellos más de 600 se acompañan de defectos cardiacos.

La herencia multifactorial, es la combinación del ambiente y su efecto sobre genes "menores". Al referirse al ambiente se considera el ambiente materno, la alimentación de la madre, las drogas o medicamentos que ingiere, la altura en la que vive, y otros. Si se modifica el ambiente se puede aumentar o disminuir el riesgo de malformaciones de tipo multifactorial. La ingesta mayor de ácido fólico en personas con riesgo de alteraciones del tubo neural en su descendencia ha demostrado claramente este efecto modificador. El riesgo de recurrencia de defectos del tubo neural, disminuye en cerca de 90% cuando se corrige la dieta de la paciente. Este efecto del ácido fólico no es tan claro en el caso de las cardlopatías congénitas.
Entre los genes comprometidos en el desarrollo y funcionamiento del corazón deben considerarse los genes HOM y los genes HOX, de las llamadas cajas homeóticas que sirven al embrión primitivo para reconocer las regiones del organismo, cefélico y caudal, ventral y dorsal y permitir el desarrollo, de los grupos de células en sus funciones específicas y su lugar adecuado. Hasta la actualidad se han localizado entre otros, los genes de la troponina T (CMH) que constituyen y regulan la función del músculo y de las proteínas del ligamento de la miosina. En los cromosomas 14, 1, 15, y 11 se han localizado las tropomiosinas y beta miosinas, las CMH 1, 2, 3 y 4 respectivamente. En el cromosoma 22, se ha localizado un gen responsable del desarrollo del conotronco cardiaco. Entre los genes HOX, Hox a-2, a-3, a-4 y a-5 producen diferentes alteraciones. Actualmente se estudia como modificación dirigida, en el animal de laboratorio, defectos valvulares aórticos o pulmonares cuando se modifica el Hox a-3 por ejemplo. Todos estos estudios no tienen actualmente una aplicación clínica.

El riesgo de recurrencia, el grado de repetición de las malformaciones cardiacas aisladas, multifactoriales se puede estimar, hablando de un riesgo aleatorio a traves de la aplicación de una fórmula:
                   f = Ö p

Donde f (la recurrencia familiar) es igual a la raiz cuadrada de P (la frecuencia en la población). Para la aplicación de esta fórmula es necesario conocer la frecuencia de la malformación en estudio en la población especifica. Como las cardiopatías congénitas tienen una frecuencia de 7 a 10 en mil aproximadamente, el riesgo de recurrencia es de 0,26 o 2,6%.

Los teratógenos, sustancias químicas, drogas o fármacos, o sustratos biológicos como enfermedades virales u otras durante el embarazo pueden producir alteraciones cardiacas y se consideran como parte de los modificadores del ambiente.

CUADRO 1: TERATÓGENOS

El litio, utilizado en el tratamiento siquiátrico, se ha responsabilizado de las lesiones de la enfermedad de Ebstein, los anticonceptivos hormonales de la transposición de grandes vasos, el alcohol y el cigarrillo disminuyen la oxigenación y el desarrollo del feto y de sus órganos entre ellos el corazón. La rubeola congénita, el citomegalovirus producen defectos cardiacos, así como también la diabetes materna no controlada, el lupus eritematoso entre otros.
Los síndromes cromosómicos con frecuencia presentan alteraciones en el corazón. (cuadro 2).

CUADRO 2. ALTERACIONES CROMOSÓMICAS

El síndrome Down, o trisomía 21, es el cuadro clínico con alteración cromosómica más frecuente. Descrito por Langdon Down en 1869, cien años más tarde Lejeune descubre que se debe a un desequilibrio cromosómico, la presencia de un cromosoma pequeño de más al que se denominó par 21 en la reunión de Denver de nomenclatura cromosómica en 1970. En cerca de 40 por ciento de los casos de síndrome Down que llegan a nacer existe un defecto cardiaco de severidad variable. Puede tratarse de una comunicación interventricular o interauricular o de un cuadro severo, como la tetralogía de Fallot, En estudios realizados para localizar y determinar las relaciones de los defectos con diversos segmentos del cromosoma 21, se han podido localizar locus específicos, pero no se entiende aún por que las diferentes respuestas en diversos pacientes.

Las trisomías 13 y 18 presentan cardiopatía en más de 80% de los casos. Es una de las determinantes de la alta incidencia de mortalidad precoz en estos pacientes. La deleción de la banda 21 en el cromosoma 22, es responsable de diversos síndromes que actualmente se quiere agrupar bajo la denominación de catch 22, el síndrome de Digeorge, con asplenia, las alteraciones del tronco cono y otros se deben a esta pequeña pérdida de material cromosómico.

En el síndrome de Cri du Chat, o 5p- 30% de los pacientes tienen defectos cardiacos. La inversión del cromosoma 8, se asocia con tetralogía de Fallot.

La monosomía del cromosoma X, síndrome Turner se acompaña de defectos cardiacos en cerca del 20% de los casos. La coartación de la aorta es la más típica. Se recomienda que en toda mujer que presenta coartación de la aorta se realice un estudio cromosómico para descartar la posibilidad del síndrome Turner.

Otra recomendación general es que frente a un paciente con cardiopatía congénita, retardo mental y algún otro defecto, si no se trata claramente de un síndrome conocido debe estudiarse los cromosomas.

En cuadros denominados mendelianos porque se heredan de acuerdo a las leyes de Mendel y porque en algunos de ellos se ha determinado el gen alterado o mutado también se encuentran frecuentes alteraciones del corazón.

Las alteraciones monogénicas pueden ser autosómicas, cuando el gen esta ubicado, localizado en un cromosoma autosoma, es decir un cromosoma que no es ni X ni Y, cualquiera de los cromosomas del 1 al 22, y ligados al X, cuando esta localizado en este cromosoma. Por su naturaleza, un gen es dominante, cuando se manifiesta aun en dosis única, o recesivo cuando requiere estar presente en ambos cromosomas, en ambos locus. El ser gen dominante o recesivo no indica alteración del gen o enfermedad, es caracterísitca del gen. El grupo sanguíneo 0, el más frecuente es debido a un gen recesivo, y los individuos que son 0, son homozigotes recesivos para este gen. Las personas de talla normal, que no son acondroplásicas, son homozigotes recesivos para el gen FGFR3, cuya alteración o mutación en uno de los alelos produce la acondroplasia.

CUADRO 3: CARDIOPATÍAS ASOCIADAS
GENES DOMINANTES

CUADRO 4:CARDIOPATÍAS ASOCIADAS
GENES RECECIVOS

CUADRO 5: CARDIPATÍAS ASOCIADAS A
ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X

CUADRO 6: ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

La presencia de genes dominantes, recesivos o ligados al X, cuya mutación se asocia con cardiopatías, es importante por el riesgo de recurrencia de la enfermedad de base y del riesgo de cardiopatía. Así, el síndrome Noonan, que es una fenocopía del síndrome Turner, talla corta, facie característica, cuello corto, tórax ancho. Se acompaña de una cardiopatía en cerca de 40% de los casos (estenosis pulmonar). Es un síndrome autosómico dominante. Si uno de los padres presenta el cuadro, florido o atenuado, el riesgo de recurrencia es de 1 en 2 lo que llaman 50%, si la cardiopatía se presenta en 40% de los casos, el riesgo de recurrencia de una cardiopatía en otro hijo es de 0,5 por 0,4, o sea 0,2 o 20 por ciento. Para el clínico cardiólogo, es importante conocer los riesgos de recurrencia de las diferentes enfermedades cardiovasculares. Para ello es indispensable tener un diagnóstico lo más acertado, posible del cuadro clínico, del paciente.

El riesgo de recurrencia de alteraciones aisladas es de
alrededor de 3 a 4 %, el de las enfermedades mendelianas es:

CUADRO 7. RIESGO DE RECURRENCIA

Conociendo estos datos, un diagnóstico correcto y la revisión de la literatura permiten una mejor comunicación del médico con el paciente y sus familiares, para beneficio de estos últimos.

VER BIBLIOGRAFÍA