ENSAYO CLÍNICO MULTICÉNTRICO SOBRE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL PRIMER INHIBIDOR SINTETICO DE LA HMG-CoA REDUCTASA, FLUVASTATINA, EN PACIENTES DISLIPIDÉMICOS CON Y SIN FACTORES DE RIESGO NO LIPÍDICOS

Dr. Felix Nunura*., Dr. Isaac Crespo**., Dr. Mario Zubiate***., Dr. Waldo Fernández****.

INTRODUCCIÓN

Los datos epidemiológicos¹, muestran una asociación directa, predictiva e independiente, entre el Colesterol Total y la Cardiopatía Coronaría (CC). El segundo reporte del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación del Colesterol (II Panel-NCEP, 1993), señala a las Lipoproteínas de baja densidad (LDL), como un factor de riesgo positivo, para CC y considera la reducción de las LDL, como el principal objetivo, de la terapia reductora del Colesterol². Por otro lado, éste panel enfatiza al Grado de Riesgo, como la gula para decidir el tipo y la intensidad de¡ tratamiento. (Cuadro 1). Aunque las recomendaciones dietéticas y de actividad física, deben ser consideradas en todos los niveles del enfoque terapéutico del paciente, la terapia farmacológica, tiene un papel bien definido tanto en la prevención primaria^{3, 27}, como en la prevención secundaria^{4, 28} de la CC. En este sentido, los inhibidores de la Hidroxi-Metilglutaril-Coenzima A (HMG.CaA) reductasa, la enzima limitante de la biosíntesis del colesterol, son considerados actualmente como una alternativa de primera línea^2,22. (Cuadro 2)

Fluvastatina, es el primer inhibidor de la HMG-CoA reductasa, estructuralmente diferente a los ya conocidos (Lovastatina, Simvastatina y Pravastatina), enteramente sintético, completamente metabolizado a nivel hepático y excretado en forma casi completa por la ruta biliar/fecal^5,6,7,29 y es considerado por la literatura mundial como efectivo y seguro, tanto en estudios acortos^30,31, como a largo plazo^9-10. (Cuadro 3). Así mismo, se reportan efectos beneficiosos en pacientes con factores de riesgo no lipídicos (FR No-L), concurrentes^11,12,13. El presente estudio, presentado en el XV Congreso Peruano de Cardiología, (Cuadro 4), tuvo por finalidad, describir la efectividad, tolerancia y seguridad del tratamiento con Huvastatina 40 mg diarios, durante un período de seis semanas, en pacientes procedentes de cuatro instituciones médicas locales, afectados de Dislipidemia, y grados vahables de riesgo coronario prevalentes, en concordancia con las recomendaciones del II Panel NCER (Cuadro 5).

MATERIAL Y MÉTODOS

Este fue un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico y abierto que incluyó 33 pacientes con diagnóstico de dislipidemia y grados variables de riesgo coronario asociados, procedentes de cuatro instituciones médicas locales. (Cuadro 6). Los criterios de inclusión, para ser elegibles en el ensayo fueron: a) Hombres y mujeres, entre 18 y 70 años de edad b) Hipercolesterolemia, definida como nivel sérico de Colesterol Total mayor a 240 mg/dl, con o sin terapia hipolipemiante previa. Los criterios de exclusión fueron: a) Enfermedad hepática activa, por criterios clínicos y bioquírnicos b) Embarazo o lactancia c) Insuficiencia cardiaca o renal d) Enfermedad gastrointestina¡ y malabsorción e) Dislipidemia secundaria, con excepción de un número de pacientes diabéticos tipo II (DM tipo II) no mayor al 10% de la muestra total de estudio y f) Historia de intolerancia o hipersensibilidada los agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

CUADRO 1

CUADRO 2

CUADRO 3

Los pacientes fueron seleccionados inicialmente, a partir de los datos de la historia clínica en la consulta ambulatoria. Los sujetos con hipercolesterolemia, en la primera visita, fueron sometidos a un interrogatorio y examen físico completos dirigidos a definir el grado de riesgo (FR-NoL) asociado, tales como: edad, sexo, historia de hipertensión arterial, tabaquismo (más de 10 cigarrillos por día), sobrepeso (índice de masa corporal > a 25 kg./m² ), así como presencia o ausencia de cardiopatía coronaria (angor pectoris, infarto de miocardio, cirugía de bypass coronario) y los criterios de exclusión ya mencionados. Posteriormente, se les enviaba al laboratorio central de referencia (*) para un análisis basal que incluía Colesterol total, Lipoproteinas de baja densidad (LDL colesterol), Lipoproteínas de alta densidad (HDL colesterol), Triglicéridos, Transaminasa Glutárnico Piruvica-Alanin amino transferasa (TGP) Transaminasa Glutámico Oxalacética-Aspartato amino transferasa (TGO) y Creatinfosfokinasa (CPK). Hecha la confirmación de laboratorio, los pacientes seleccionados, con terapia hipolipemiante previa, suspendían el fármaco al menos dos semanas, antes de iniciar la fase de terapia activa. A todos, se les entregó una tarjeta de identificación y registro de citas que incluía recomendaciones dietéticas generales. Luego de seis semanas de terapia con Fluvastatina 40mg diarios vía oral, los pacientes acudían para su control final al Laboratorio y concluían su evaluación, con un reporte de reacciones adversas al medicamento y una evaluación clínica final realizada por el investigador. Finalmente, en el análisis estadístico, la eficacia como punto final del ensayo, fue calculada como porcentaje de cambio, desde los valores de lípidos basales, eligiéndose un nivel de significancia para p<0,05 luego de aplicar la prueba T de student de diferencia directa de dos valores (antes y después de la terapia), además se registró la frecuencia de reacciones adversas medicamentosas, tanto clínicas, como las anormalidades bioquímicas secundarias, tales como número de veces de incremento de CPK, TGO y TGP, con respecto al nivel pretratamiento, en los casos aplicables. (Cuadro 6).

RESULTADOS

Características de los Pacientes tratados

Las características demográficas y de laboratorio de los pacientes tratados con Fluvastatina, se muestran en los cuadros 7, 8, 9, 10, 11 y 12. Evaluamos 33 pacientes, la mayoría de sexo femenino (70%) y con edad promedio de 61 ± 9 años. El perfil lipídico basal fue de Hiperlipidemia mixta, esto es Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas. (Cuadro 12). El 85% de los pacientes, tuvieron niveles de LDL de alto riesgo: > 160 mg/dl² (Cuadro 12), y no se detectaron pacientes con niveles de HDL < 35 mg/dl. Por otro lado, en solo 10% del grupo de estudio, se identificó niveles de Triglicéridos mayores de 250 mg/dl, esto es de tipos "borderline" y definida¹⁴. En el análisis del estado de riesgo, basado en la frecuencia de FR-No L, encontramos que el factor de riesgo no modificable más frecuente fue la edad. El 60% de los pacientes fueron mujeres mayores de 55 años (Tabla III) y la Hipertensión arterial el factor de riesgo modificable de casi la mitad del grupo de estudio (PAS: 139 ± 16 y PAD: 81,5 ± 10 mm Hg). Las otras características de alto riesgo, diferentes del LDL-colesterol², que se identificaron entre los pacientes incluidos fueron: sobrepeso (33% con IMC>28 kg./m²), tabaquismo (12%) y diabetes mellitus tipo 11 (6%). Además, el 18% de sujetos tenían enfermedad cardiaca coronaria definida: angor pectoris (n=5), antecedente de infarto de miocardio (n=2) y/o cirugía de bypass aorto-coronario (n=4). Los pacientes sin cardiopatía coronaría, pero con dos o más factores de riesgo, fueron casi 50%, seguidos del grupo con menos de dos factores de riesgo (24%). Finalmente, en 6% de los pacientes, la dislipidemia, fue el único factor de riesgo registrado. (Cuadros 10 y 11)

Efecto de Fluvastatina sobre los lípidos y lipoproteínas

En los cuadros 12a y 13, se resume el efecto de la administración de Fluvastatina 40 mg diarios vía oral, por seis semanas, sobre los niveles séricos de los lípidos y lipoproteínas. En todos los pacientes, con y sin FR-No L asociados, se obtuvieron reducciones porcentuales significativas de 22 (Colesterol Total), 27 (LDL colesterol) y 21% (Triglicéridos) con respecto al nivel basal, respectivamente. El HDL Colesterol no se alteró en forma importante, sin embargo la Relación LDL/HDL, se redujo en un 30%, desde 4,35 ±1,75 hasta 3,04 ± 1,4. Además, se logró restablecer los niveles de LDI, Colesterol, a cifras menores dé 160 mg/dl en un 70% de los pacientes tratados.

CUADRO 11

Tolerancia y seguridad

En los cuadros 14 y 15, se presenta la incidencia de reacciones adversas reportadas con más frecuencia durante el tratamiento con Fluvastatina. Estas fueron leves y exclusivamente de tipo gastro intestinal (dispepsia, náuseas, diarrea y discomfort o ardor epigástrico). Ninguna de ellas requirió de suspender el fármaco y en ningún caso se reportaron transtornos del sueño o mialgias. La frecuencia cardiaca, presión arterial y peso no mostraron variaciones significativas relacionadas al medicamento. Como se observa en el cuadro 15, los niveles promedio de TGO y TGP se incrementaron en 5,6 y 10% respectivamente. Los incrementos en las enzimas hepáticas fueron, sin embargo, menores de 1,5 veces el nivel basal y no se registraron elevaciones de la creatínfosfokinasa.

DISCUSIÓN

El principal parámetro de eficacia en este estudio, fue el cambio porcentual medio en el LDL Colesterol. Luego de un corto periodo de tratamiento (seis semanas), Fluvastatina redujo los niveles de LDL Colesterol en 27% (p< 0,001). (Cuadros 12 y 13).

CUADRO 13

Estos resultados concuerdan con reportes previos de terapia a largo plazo^9-12, pero son mejores que los referidos en ensayos previos a corto plazo^8,31. Esto refleja, posiblemente, diferencias en el tamaño de la muestra o características particulares de la población estudiada, que sin embargo, no deja dudas sobre la efectividad hipolipemiante del primer inhibidor sintético de la HMGCoA reductasa, Fluvastatina, en un grupo de sujetos que consideramos, fue en su mayoría, de alto riesgo^2,14, en donde la decisión de intervenir farmacológicamente, esta bien sustentada^27,28,32. (Cuadros 9 y 10).

CUADRO 14

Estudios observacionales prospectivos¹⁵ han identificado un subgrupo de pacientes, caracterizado por niveles de LDL Colesterol > 190 mg/dl, HDL Colesterol < 35 y Triglicéridos > 200 mg/dl con elevada prevalencia e incidencia de un evento coronario agudo. Nuestra población de estudio, presentó valores de triglicéridos pretratamiento de 237±132 y HDL Colesterol de 49±5, obteniéndose en el primer parámetro una reducción porcentual promedio del 2 1 % (p<0,05), mayor a las reportadas en otros ensayos^8-12 con Fluvastatina y comparativamente con otras estatinas¹⁶, pero claramente inferior a las reducciones que se obtienen con la administración de Fibratos¹⁷. El 91% de los pacientes tratados en nuestro ensayo tuvieron FR-No L asociados. (Cuadro 8).

Las mujeres mayores de 55 años correspondieron al 60% de la muestra. Estudios previos han sugerido una mayor reducción del LDL Colesterol en el sexo femenino^21,31 y el estudio EXCEL¹⁸, mostró una mejor respuesta de Lovastatina en mujeres de 65 años que en mujeres más jóvenes, menores de 45 años. Estudios epidemiológicos¹⁹, han demostrado que más mujeres que hombres fallecen de cardiopatía coronaría anualmente. Con el avance de edad de la población, muchas más mujeres postmenopáusicas se encuentran en alto riesgo. Aunque la estrategia terapéutica más efectiva para este grupo, permanece sin definirse, los agentes que incrementan la actividad de los receptores de LDL, como las estatinas, solas o en combinación con otras drogas hipolipemiantes²⁰, pueden ser una buena alternativa o complemento de la terapia de reemplazo hormonal.

El tema de la terapia combinada, por ejemplo, estatina con fibratos, merece un comentario particular. La combinación Fluvastatina-Fibratos a diferencia de otras estatinas no ha resultado en casos de miopatía u otras anormalidades músculoesqueléticas^25,26 y dicha observación a sido extensamente revisada recientemente³⁴.

Es conocido, que la Hipertensión arterial constituye un riesgo mayor, sobre todo en asociación a dislipidemia²¹. Casi 50% de nuestros pacientes fueron hipertenson y en todos ellos la droga fue eficaz y bien tolerada, como ha sido demostrado previamente¹². La dieta, el ejercicio, la reducción de la ingesta del alcohol, as¡ como el uso preferencial de drogas antihipertensivas que no afecten significativamente los lípidos, son factores que deben ser considerados adicionalmente en este subgrupo de pacientes².

El 33% de los sujetos incluidos tuvieron un IMC>28kg/m², es decir presentaron grados variables de obesidad. La obesidad es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaría, al menos en personas menores de 50 años, en especial cuando ésta es de distribución central y suele asociarse a niveles de HDL Colesterol inferiores que en las personas no obesas²², sin embargo el nivel promedio de HDL de nuestros pacientes fue de 49±mg/dl. Desconocemos si esto se relacionó con factores medio ambientales particulares de la población estudiada.

Por otro lado, aunque el número de pacientes con Diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) que participaron en el presente trabajo, no nos permite obtener conclusiones de importancia sobre este especial grupo de sujetos, es oportuno señalar que Fluvastatina se ha mostrado efectiva y segura en estos casos^13,23, como en otros grupos especiales de pacientes tales como los transplantados (renales), quienes reciben ciclosporina^24,35, en los que no se ha observado reacciones adversas significativas.

Nosotros hemos podido comprobar a través de éste estudio la buena tolerancia y seguridad de Fluvastatina. El fármaco, parece tener un perfil biofarmacocinético muy consistente con hepatoselectividad y baja exposición de la droga a la circulación sistémica. Su tasa de absorción no es afectada por la ingestión de alimentos, su vida media plasmática es muy corta (1,2 horas), tiene un alto grado de unión a las proteínas (98%) y una alta tasa de excreción hepática de primer paso (95% de la dosis absorbida) y de excreción biliar, además, no tiene metabolitos circulantes y no cruza la barrera hemato-encefálicas^5,6,7,16. Estas características, pueden explicar nuestros hallazgos: solo cinco pacientes reportaron molestias gastrointestinales leves y no existieron incrementos notables en los niveles de enzimas hepáticas (Cuadros 14 y 15) ni eventos relacionados con el sistema músculo esquelético.

Finalmente cabe señalar, algunas observaciones interesantes como los estudios comparativos con otras estatinas, que sugieren una favorable relación costo-beneficio¹⁶ y costo-efectividad^37,40 de Fluvastatina, al lado de reportes promisorios de efectos antiateroescieróticos directos, sobre la pared arterial, independientes de las propiedades reductoras de lípidos del fármaco y posiblemente ligadas a la modulación de la ruta del Mevalonatoy formación de las lesiones ateroescleróticas³⁸ y otros efectos, por ejemplo, sobre la fibrinolisis, que demuestran una reducción de la concentración del antígeno del Activador Tisular del Plasminógeno³⁹, hechos que podrían relacionarse con un impacto positivo sobre los eventos cardiacos mórbidos y letales en pacientes como los estudiados por nosotros, de alto riesgo coronario o con enfermedad coronaria establecida. Qyueda por establecerse, aunque parece atractivo y probale, el concepto de que a mayor reducción de LDL-Colesterol, mayor posibilidad de escapar de un evento coronario y estudios a largo plazo con los nuevos inhibidores sintéticos de la HMG-CoA Reductasa, como Atorvastatina o la utilización de mayores dosis de las estatinas conocidas serán quizás, las direcciones de las futuras investigaciones.

CONCLUSION

Este primer análisis clínico, que podríamos considerar observacional, en nuestra muestra de estudio, la cual fue predominantemente de alto riesgo para ateroesclerosis, nos permite concluir que el primer inhibidor sintético de la HMGCoA reductasa, Fluvastatina, muestra un perfil de eficacia, seguridad y tolerancia, muy favorable, a corto plazo, en la farmacoterapia de pacientes dislipidémicos con y sin factores de riesgo No-Lipídicos concomitantes. (Cuadro 16). Se hace necesario, sin embargo, complementar nuestros resultados con otros ensayos prospectivos, con un mayor número de sujetos, tratados a corto y a largo plazo, que permitan conocer mejor la farmacodinamia y farmacocinética de ésta estatina y otras, en diversos grupos y perfiles de riesgo prevalentes de nuestro medio.

AGRADECIMIENTO

Los investigadores agradecen al Servicio Médico de los Laboratorios Sandoz Perú S.A. (NOVARTIS), por el apoyo brindado para la realización del presente estudio, clínico.

VER BIBLIOGRAFÍA

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