TERAPIA TROMBOLÍTICA Y ANTITROMBÓTICA DEL INFARTO MIOCARDICO AGUDO PARTE I: Conceptos. Principios Básicos. Alternativas. Perspectivas. Dr. Dante Peñaloza R.* * Presidente Honorario de la
Sociedad Peruana de Cardiología.
El infarto miocárdico agudo (IMA) es una de las principales causas de mortalidad en el presente siglo. El comienzo de la década del 80 marca una definida frontera entre el tratamiento clásico del infarto miocárdico y el tratamiento moderno o era trombolítica. La trombolisis o fibrinolisis constituye una verdadera revolución en la historia de la Medicina. Este procedimiento, aplicado en las primeras horas de ocurrido el infarto miocárdico, ha logrado reducir la mortalidad hasta en un 50% en comparación con los pacientes tratados por los métodos convencionales. Herrick (1) señaló en 1912 que el infarto miocárdico es causado por la oclusión trombótica de una arteria coronaria. Sin embargo, la aplicación de la terapia trombolítica demoró más de medio siglo. Hasta la decáda del 70 se continuó con los procedimientos clásicos que corresponden a la denominada era pretrombolitica.
ERA PRETROMBOLÍTICA Esta era comprende tres etapas: terapia de reposo prolongado, terapia antiarrítmica y terapia basada en la limitación del tamaño del infarto.
Terapia de Reposo Prolongado Fue la etapa más duradera y continuó aplicándose hasta la década del 60. El fundamento de esta terapia era el concepto que el daño miocárdico en el IMA era irreversible en toda su extensión. Se desconocía la existencia de áreas isquémicas recuperables. Se consideraba que era necesario esperar la cicatrización del arca necrótica y, por tanto, era obligado el reposo por un lapso de 4 a 6 semanas. En esta etapa la mortalidad intrahospitalaria y en el periodo postinfarto inmediato era elevada, alcanzaba al 30% de los pacientes. Los fundamentos de esta terapia, con algunas variantes, era sostenida por los más prominentes especialistas. Finalmente, Levine (2) introdujo una modificación sustancial levantando prematuramente al paciente en lo que se denominó el "método de la silla" en el tratamiento del paciente con IMA. Hoy en día este procedimiento es obsoleto. Hecho el diagnóstico de IMA y, siempre que el paciente sea elegible, se procede lo más pronto posible a trombolisis o a angioplastía con o sin stent.
Terapia Antiarrítmica Esta etapa se inicia al finalizar la década
del 60 y está basada en el conocimiento de que los trastornos del ritmo constituyen la
principal causa de mortalidad en las primeras horas del IMA. Lown (3) es uno de los
principales propulsores de la terapia antiarrítmica y de la creación de las unidades de
cuidado coronario intensivo dotadas de monitores para la identificación de las arritmias
y de instrumentos para el tratamiento de las mismas mediante la cardioversión eléctrica
o la colocación de marcapasos. Se multiplican las drogas antiarrítmicas y se inicia la
terapia antiarrítmica prehospital para lo cual se diseñan las unidades móviles de
cuidado coronario. Se perfeccionan los métodos de resucitación cardio-pulmonar. Con
todos estos procedimientos se logra reducir a un 15% la mortalidad del IMA. Desde entonces
la terapia antiarrítmica del IMA continúa vigente y son grandes los progresos logrados
en los últimos años.
Limitación del Tamaño del Infarto En el inicio de la década del 70 Braunwald y col. (4,5), luego de experimentación en animales y de investigación en humanos, emiten un concepto seminal y válido hasta la actualidad: IMA no significa necrosis total del area comprometida. En el IMA hay islotes de necrosis rodeados de áreas isquémicas que son viables y recuperables. Por tanto, es imperioso limitar el tamaño del infarto. A mayor área necrótica mayor la posibilidad de arritmias, disfunción ventricular y mortalidad. Con la finalidad de limitar el tamaño del infarto se ensayaron variados procedimientos, unos dirigidos a disminuir el trabajo miocárdico y el consumo de oxígeno y otros a incrementar el flujo coronario y el aporte de oxígeno. Estas investigaciones fueron parcialmente exitosas en animales, no así en humanos. Como consecuencia, no se logró significativa reducción en la mortalidad del IMA.
ERA TROMBOLÍTICA Al finalizar la década del 70 se reportaron los primeros ensayos exitosos de trombolisis intracoronaria (6,7). En 1980 DeWood y col.(8) demostraron angiográficamente la elevada prevalencia de oclusión coronaria trombótica en las primera horas del IMA. Este hallazgo dio una base sólida al concepto en el que se basa la terapia trombolítica. La ruptura de una placa vulnerable origina inmediata activación y agregación plaquetaria, así como activación de la cascada de coagulación. Ello, a su vez, puede puede conducir a la oclusión trombótica total y al IMA. Por tanto, la terapia lógica es la trombolisis o fibrinolisis mediante agentes activadores del plasminógeno. Los objetivos primarios de este
procedimiento son: 1) Recanalización de la arteria ocluída y reperfusión miocárdica.
2) Recuperación de las áreas isquémicas y limitación de la necrosis. 3) Reducir la
disfunción ventricular y la mortalidad. La Fig. 1 muestra la considerable reducción de
la mortalidad que se ha logrado en la Era Trombolítica en coparación con la era
pre-Trombolitica.
Desde que se inició la trombolisis intravenosa son numerosos los ensayos clínicos realizados, muchos de ellos multicéntricos, aleatorios y controlados. Un análisis de los estudios con más de 1 000 pacientes ha sido recientemente publicado por el Grupo Colaborativo de Investigadores sobre Terapia Trombolítica (M) (10). Destacan en este análisis los megaensayos GISSI-1, ISIS-2 e ISIS-3 (11-13). Este estudio demostró una definida reducción absoluta y relativa de la mortalidad en el IMA, principalmente en los casos con supradesnivel de ST o bloqueo de rama. El beneficio fue mayor cuanto más temprano se inició el tratamiento.
También han sido numerosos los estudios realizados con t-PA así como los estudios comparativos entre los diferentes agentes fibrinolíticos. La comparación más frecuente ha sido hecha entre SK y t-PA. Sobresalen entre estos los ensayos GISSI-2 (16), ISIS-3 (13), TIMI-1 (17) y especialmente el megaensayo GUSTO- 1 (18). Este estudio fue realizado en 15 países, 1 081 hospitales y 41 021 pacientes. Este ensayo comparó cuatro estrategias de tratamiento con SK y t-PA. En las dos estrategias con t-PA se usó el método de administración acelerada (19). En todas las estrategias se usó Heparina y Aspirina como terapia complementaria. Los mayores beneficios en recanalización y reducción de mortalidad fueron logrados con la estrategia de t-PA acelerado (Fig. 2). Esta conclusión coincide con el resultado de un análisis previo de Granger y col.(20) quien comparó SK, APSAC, t-PA convencional y t-PA acelerado. La ventaja de t-PA acelerado sobre t-PA convencional es evidente cuando se comparan estos resultados con estudios previos que no mostraron diferencias entre SK y t-PA convencional (13,21). Los objetivos primarios de la trombolisis
orientados a mejorar la supervivencia, la función ventricular y la calidad de vida se
logran si se obtiene reperfusión
Repercusión Miocárdica Rápida. Trombolosis temprana. El análisis realizado por el Grupo Colaborativo FTT (10) demostró que la terapia trombolítica puede proporcionar beneficio hasta las 12 horas de iniciado el IMA. Sin embargo, es evidente que cuando la fibrinolisis se administra en las primeras horas el beneficio es mayor tanto en supervivencia como en la función ventricular y en la calidad de vida ulterior. Esto fue claramente demostrado en los estudios GISSI-1(11) e ISIS-2 (12) y más recientemente en los ensayos de trombolisis prehospitalaria EMIp (22), MITI (23) y GREAT (24). El gran beneficio en reducción de la mortalidad es evidente si se compara estos estudios con los resultados obtenidos cuando la trombolisis es administrada en las horas siguientes o más tardíamente (25) (Fig. 3). En los estudios EMIP y MITI la terapia fibrinolítica (APSAC en el primer caso y t-PA, en el segundo) se inició en el trayecto al hospital, en ambulancias acondicionadas y con personal médico o paramédico debidamente entrenado. En el ensayo GREAT se usó APSAC en bolo administrado en domicilio por médicos prácticos. En este estudio la superviviencia lograda al año fue notoriamente superior a la obtenida con el tratamiento hospitalario (Fig.4). En una meta-análisis reciente de 22 ensayos clínicos con más de 100 pacientes cada uno (n=50, 246) se demostró la mayor superviviencia, 65 vidas salvadas por 1000, en el grupo tratado dentro de la primera hora (Fig. 5) (26).
Reperfusión Miocárdica Completa. Flujo de Grado Óptimo Es otro concepto importante en la terapia ibrinolítica. No es suiciente la recanalización. El grupo TIMI-1(17) propuso una clasificación graduada de la perfusión lograda por la trombolisis. El grado TIMI-0 indica nula perfusión. Durante varios años se consideró que los grados TIMI-2 y TIMI-3 expresaban buena perfusión y este criterio se utilizó en muchos ensayos clínicos. En los últimos años los grupos TIMI, TAMI y TEAM (27-29) han demostrado que el flujo grado TIMI-3 es el único que significa óptima refusión. Esto ha sido bien demostrado en el subestudio angiográfigo GUSTO (30). Con el criterio inicial se consideraba que a los 90 minutos de iniciada la trombolisis, con el t-PA se lograba 80% de recanalización y con la SK 60%. Con el criterio actual estas cifras se han reducido a 54% y 32% respectivamente. (Fig. 6). El beneficio del flujo grado TIMI-3 no se limita a la recanalizaión. Hay también una evidente relación con la función ventricular y con notoria reducción de la mortalidad (Fig.7). Recientemente se ha propuesto un método angiográfico cuantitativo para precisar en forma objetiva el grado de flujo coronario obtenido con la trombolisis (31). Finalmente, debe mencionarse que una buena recanalización coronaria epicárdica seguida de óptima perfusión no siempre indica una adecuada reperfusión a nivel tisular como ha sido demostrado por ecocardiografía de contraste (32).
Paradójicamente la terapia trombolítica genera una condición de trombogenicidad tanto a nivel sistémico como a nivel local, en la placa fracturada, nido del fenómeno trombótico. Ello puede dar lugar a trombosis residual y subsecuente reoclusión lo cual dá origen a nuevos eventos coronarlos e incremento de la mortalidad hospitalaria (33-35). Para lograr una perfusión sostenida no basta un flujo óptimo grado TIMI 3. Es tambén necesario el uso de medicación complementaria antitrombática: terapia antitrombótica y antiplaquetaria. La terapia antitrombínica convencional y generalizada se refiere al uso de Heparina. Inicialmente administrada vía subcutánea (13, 16), se ha generalizado su uso vía intravenosa (18). El rol complementario de laHeparina en la recanalización coronaria y en la prevención de re-oclusión ha sido motivo de controversia. Su utilidad ha sido bien demostrada como coadyuvante de los agentes específicos de la fibrina como el t-PA (36,37), no así en el caso de los agentes con acción lítica sistémica como la SK (13,18,21). Un óptimo nivel de heparinización (TPT entre 50 y 70 seg.) es esencial para lograr adecuada reperfusión y evitar complicaciones hemorrágicas (38-40). La Heparina no actúa directamente sobre la trombina. Su acción antitrombínica requiere de la formación de un complejo inhibitorio con la antitrombina III. En la actualidad se están ensayando agentes con acción directa inhibitoria de la actividad de la trombina, tal como el Hirudin (41,42). Otros antitrombínicos bloquean la generación de la trombina, actuando sobre diversos factores de la coagulación (Xa, VIIIa, Va). Algunos de estos antitrombínicos directos fueron obtenidos originalmente de las glándulas salivares de la sanguijuela y de la garrapata y posteriormente mediante la tecnología ADN recombinante.
La terapia antiplaquetaria convencional y generalizada concierne al uso de Aspirina. Su rol complementario en la reducción de la mortalidad y de la reoclusión ha sido bien demostrado (13,18,43). La Aspirina y otros antiplaquetarios tales como la Ticlopidina y el Ridogrel actúan bloqueando las vías de activación plaquetaria (44). En la actualidad se están usando nuevos agentes, anticuerpos monoclonales, que actúan directamente en la membrana plaquetaria bloqueando a los receptores de ribrinógeno GPIIb/IIIa. Cuando se combina Integrilin, un agente de este tipo, con t-PA acelerado se logra alto grado de reperfusión coronaria (Fig. 8) (45).
ALTERNATIVAS A LA TERAPIA TROMBOLÍTICA Fibrinolisis, terapia antitrombínica e inhibición plaquetaria son los tres pilares de la era trombolítica. Ellos constituyen la base de una perfusión rápida, completa y sostenida y de una adecuada reperfusión miocárdica. Esto se traduce a su vez en un efecto favorable sobre la remodelación y disfunción ventricular así como en una significativa reducción de la mortalidad. Si bien el rol benéfico de la terapia trombolítica es bien reconocido, debe tenerse presente que tiene también algunas limitaciones (25). No todos los pacientes con IMA son elegibles para trombolisis. Hay casos con trombolisis fallida. Otros con trombosis residual que van a la reoclusión con nuevos eventos coronarios. En buen porcentaje de casos no se logra completa recanalización coronaria con flujo de grado TIMI 3. Finalmente hay casos en que a pesar de óptima recanalización coronaria no se logra adecuada reperfusión a nivel miocárdico. De otro lado, la terapia combinada fibrinolítica y antitrombótica implica el riesgo, en un número reducido de casos, de hemorragia intracraneal (46-48). El megaestudio GUSTO reporta este evento en 1.4% de casos a pesar de lo cual el beneficio clínico neto de este procedimiento es ampliamente reconocido, aún en personas de avanzada edad (10). Las limitaciones y complicaciones de la trombolisis han llevado al planteamiento de otras alternativas de reperfusión en el IMA. Entre ellas sobresale la angioplastía no sólo como procedimiento de rescate en casos de trombolisis fallida(49) sino como angioplastía primaria 6 directa del IMA. Estudios comparativos demuestran que la angioplastía directa logra más de 90% de óptima perfusión (flujo grado TIMI 3) sin riesgo mayor de complicaciones hemorrágicas (50,52) (Fig.9). En la actualidad existe una controversia sobre la eficacia de la angloplastía comparada con la trombolisis (53-55). La evidente ventaja inicial de la angioplastia disminuye aparentemente cuando la comparación se realiza a largo plazo (56). (Fig. 10). En los últimos años se realiza la implantación de stents en pacientes con IMA, sea como método primario ó como rescate en casos de trombolisis o angioplastia fallida (57-59). Estos procedimientos requieren, sin embargo, de una adecuada infraestructura y de personal experimentado.
PERSPECTIVAS EN LOS PROXIMOS AÑOS Se están realizando investigaciones con nuevos agentes fibrinolíticos que muestran ventajas definidas: rápida administración, en bolo, mayor eficacia de recanalización y perfusión, mayor especificidad para la fibrina y menor complicación hemorrágica. Entre estos agentes, obtenidos por la tecnología ADN recombinante figuran formas mutantes de la t-PA tales como r-PA 6 Reteplasa (60), TNK-tPA (61) y otros como STAR 6 r-Stafiloquinasa (62) y bat-PA (63), esta última, obtenida originalmente de la saliva del vampiro. En la Fig.9 se muestra por extrapolación la eficacia de los nuevos agentes fibrinolíticos r-PA y TNK comparados con t-PA y SK y también con angioplastía. A nivel clínico hay una activa investigación sobre nuevos fármacos antitrombínicos de acción directa y nuevos inhibidores antiplaquetarios de acción directa sobre la membrana plaquetaria (64-66). A nivel experimental se está ensayando la combinación de angioplastía con terapia fibrinolítica y antitrombótica, utilizando stents y catéteres especiales que permiten la liberación local intracoronaria de variados agentes (67). Una variante de esta técnica es la terapia genética que permite la transferencia al endotelio coronario de genes con acción fibrinolítica (t-PA) 6 con acción vasodilatadora y antitrombótica (PG12). Finalmente, como alternativa a la fibrinolisis se ha logrado experimentalmente la reperfusión miocárdica mediante angiogénesis inducida por el factor de crecimiento fibroblástico (bFGF) (68-69). El acelerado progreso de las investigaciones permiten inferir que antes del año 2000 la mortalidad ocasionada por el IMA se habrá reducido considerablemente. |
