ACETAZOLAMIDA EN EL MAL DE MONTAÑA Efectos sobre la frecuencia de pulso y
la presión arterial a 4505 metros de altitud
RESUMEN El mal de montaña agudo o "soroche" sigue siendo un problema prevalente en el Perú, con grandes repercusiones socioeconómica. En la búsqueda de una profilaxis farmacológica para las personas que as-cienden a grandes; alturas, se investigó el efecto de la acetazolamida en la resistencia al esfuerzo, eva-luado mediante la frecuencia de pulso y la presi6n arterial a 4505 metros de altitud (Morococha, Cen-tro de Investigación Instituto de Biología Andina -Universidad Nacional Mayor de San Marcos). Se realizó un estudio doble ciego, con 16 sujetos dividi-dos en un grupo de tratamiento y otro de control, recibiendo acetazolamida 250 mg tid y placebo res-pectivamente. Los participantes; se sometieron a una prueba de esfuerzo standard un día antes del ascen-so y durante los tres; primeros allas en la altura, re-gistrándose la frecuencia de pulso (FP) V la presión arterial media (PAM). Para el análisis de los datos se utilizó la prueba t de Student para muestras inde-pendientes con un nivel de significación de 0,05. Se observó que la FPy la PAM aumentaron en la altura con respecto al plano en ambos grupos. Los valores de FPen el grupo de tratamiento fueron siempre inferiores que los del grupo control, pero sin llegar a ser estadísticamente significativo. Los registros de PAM también fueron siempre menores en el grupo acetazolamida, existiendo diferencia estadísticamente significativa antes e inmediatamente después del ejercicio y tras 15 minutos de descanso. Los re-sultados muestran que la altura afecta la FP y la PAM, y que la acetazolamida atena el aumento de la PAM durante el reposo y el ejercicio. SUMMARY Title: Acetazolamide in acute mountain sickness: effects on pulse rate and blood pressure at an altitude of 4505 meters. The acute mountain sickness or commonly know as "soroche", has been a continuous concern in Peru, bringing about socioeconomical repercussions. In search of a pharmacological prophilaxis for those persons who climb considerable heights, the effect of acetazolamide with regard to the resistance to effort was studied. It was tested by the pulse rate an the blood pressure at an altitude of 4505 meters (Morococha, Centro de Investigación Instituto de Biología Andina-Universidad Nacional Mayor de San Marcos). Togo through the study, 16 subjects were divided in two groups, a experimetnal group and a control group. Both groups received acetazolamide 250 mg tid and placebo respectively. The subjects of both groups were tested for a day's standard effort before reaching heights and during the first three days after having reached altitudes. Pulse rate (PR) and mean blood pressure (MBP) were registred. To analyze the information, the student test was applied with 0,05 level of significance. It was observed that the PR and the MBP increased in altitude with respect to a plain in both group. The values of PR in the experimetal group were always inferior than those of the control group, but without having any stadistical significance. The MBP data were also always less in the acetozolamide group with a significant stadistic difference before and inmediately after the exercise and after a 15 minute break. The results show that altitude affects the PR and the MBP, an that the acetazolamide diminishes the increase of the MBP while at rest and during the exercise.
INTRODUCCIÓN El mal de montaña agudo o "soroche" ocurre en per-sonas que ascienden bruscamente a alturas superio-res a los 3000 msnm. La presentación puede variar desde una forma leve caracterizada por cefalea, náu-seas, vómitos, disnea y debilidad, hasta una forma severa de edema pulmonar y cerebral que puede com-prometer la vida. Su desarrollo está en relación a la hipoxia tisular resultante de la reducida presión par-cial de oxigeno, atmosférico que existe a grandes altu-ras(1). Además de los efectos sobre los tejidos, la in-adecuada saturación de oxigeno deteriora la capaci-dad del ejercicio aeróbico(2). La acetazolamida, sulfonamida inhibidora de la anhi-drasa carbónica, se viene probando desde hace casi 25 años en la prevención del soroche(3-9). A nivel re-nal origina pérdida de bicarbonato por la orina produciendo acidosis metabólica leve, lo que estimula la ventilación pulmonar mejorando así la saturación arterial de oxigeno contrarrestando más rápidamen-te los efectos de la hipoxia tisular. Sin embargo, pese a los beneficios que ofrece la acetazolamida, sigue exis-tiendo controversia sobre su utilidad para preservar el rendimiento físico, a grandes alturas. En una publi-cación anterior(10), el grupo tratado tuvo menor com-promiso de la capacidad de trabajo que el grupo de control cuando los sujetos fueron sometidos a un ejer-cicio en bicicleta. En cambio, en otra comunicación(11) encontró que el tiempo máximo que soportaban los sujetos sobre la bicicleta ergométrica fue menor entre aquellos que tomaron acetazolamida, aunque el número reducido de la muestra no permite sacar conclusiones definitivas de esta investigación. En el Perú existen grandes núcleos de desarrollo asen-tados sobre la cordillera. Las actividades económicas hacen necesaria una comunicaci6n rápida entre la cos-ta y dichos núcleos, de tal manera que los viajeros se ven sometidos a bruscos cambios de altitud que no permiten el proceso de aclimatación. La persona que asciende se desenvuelve con marcado déficit de su ren-dimiento físico y mental, perjudicando las actividades productivas y originando graves repercusiones socioeconómicas para el país. Ante la necesidad de una profilaxis farmacológica para el mal de montaña agudo realizamos el presente es-tudio con el próposito de determinar si la acetazolamida es útil para mejorar la resistencia del sujeto el ejercicio, evaluado mediante la frecuencia de pulso (FP) y la presión arterial media (PAM), y preve-nir el deterioro de su capacidad de trabajo durante los primeros días de arribo a la altura.
MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó un estudio, doble ciego,
comparando aceta-zolamida 250 mg tid contra placebo, desde un día antes y durante los
tres primeros días en la altura. El grupo estudiado comprendía 16 personas, 12 hom-bres
y 4 mujeres, entre los 21 y 29 años de edad (25 años promedio), todos habían nacido y
residían a ni-vel del mar, a excepción de uno que vivía en Chosica (861 msnm). Doce
habían viajado alguna vez a gran-des alturas, pero no en los 6 meses previos al
experi-mento, y 6 tenían antecedentes de soroche. Cada uno de los sujetos fue informado
de los fines del estudio y dio su consentimiento por escrito. Los procedimien-tos
realizados estuvieron acordes a las "Recomenda-ciones para la Guía de
Investigaciones en el Hombre" emitidas por la XVIII Asamblea Médica Mundial en
Helsinki, Finlandia".
A=Antes del ejecicio. Los participantes fueron divididos en un grupo de tratamiento y otro de control, de 8 componentes cada uno. Ambos grupos eran homogéneos en su composición por sexo (6 hombres y 2 mujeres), anteceden-tes de viaje a la altura (6 sujetos) y de mal de montaña agudo (3 sujetos). La edad promedio fue de 24 y 25 años respectivamente. La composición de los grupos fue mantenida en secreto hasta después de culmina-do el experimento. Las pruebas se realizaron en el
laboratorio del Centro de Investigación Instituto de Biología Andina (CIIBA) de la
ciudad de Morococha (4505 metros de altitud). El grupo partió desde Lima (nivel del mar),
y el ascenso, realizado en autobús, duró 5 horas. La alimentación fue la misma para
todos, aunque no se prohibió comidas adicionales, recomendándose que no fueran en exceso
ni de alto contenido de grasas. No existió restricción de actividades durante el tiem-po
que duró el estudio.
Se tomó una prueba de
esfuerzo consistente en cami-nar sobre una faja sin fin durante 5 minutos, a una velocidad
de 3,5 km/h y con un ángulo de elevación de 5 grados. El ejercicio se realizó un día
antes del ascenso (laboratorio del CIIBA del Hospital Arzobis-po Loayza, Lima), en la
tarde del primer y segundo día y en la mañana del tercer día en Morococha. En cada una
de las pruebas se registró la FP y la PAM antes e inmediatamente después del esfuerzo y
tras 15 minutos de descanso.
A=Antes del ejecicio.
Los valores de la presión arterial
sistólica (PAS) y diastólica (PAD) se obtuvieron indirectamente a través de un
esfigmomanómetro y teniendo en cuenta los parámetros de Korotkoff de la I y V fase.
Un sólo investigador registró las funciones vitales en los tres momentos del ejercicio para cada sujeto, evi-tando así errores en la obtención de datos por criterios de apreciación diferentes. Cuando pese a todo se observaron discordancias (disminución del pulso c, presión arterial con el ejercicio o aumento con el re-poso) se determinó el valor incongruente y se eliminó de los cálculos estadísticos sin afectar los datos de los otros dos momentos del ejercicio. Se excluyeron en total 2 valores de pulso (uno en acetazolamida y uno en placebo) y 9 de presión arterial (cinco en acetazolamida y cuatro en placebo). Los datos fueron analizados estadísticamente a tra-vés de la prueba t de Student para muestras indepen-dientes con un nivel de significación de 0,05 compa-rando los valores de acetazolamida contra placebo antes e inmediatamente después del ejercicio y tras 15 minutos de descanso, tanto en Lima como duran-te los tres días en Morococha.
RESULTADOS El cumplimiento de la medicación fue total, a excep-ción de la víspera del viaje, en la cual los sujetos reci-bieron las tabletas para tomarlas bajo indicaciones pre-cisas en sus casas, la administración estuvo a cargo de uno de los investigadores que las repartió y cons-tató su toma. Sólo uno de los participantes (grupo de control) no se presentó a realizar la prueba en Lima y uno (grupo de tratamiento) no pudo cumplir con el ejercicio el primer día en Morococha por encontrar-se afectado por la altura. Ningún otro participante tuvo inconvenientes para cumplir con el ejercicio durante los cuatro días de prueba. La FP aumentó el primer día en la altura con res-pecto al llano para ambos grupos antes e inmediatamente después del ejercicio y tras 15 minutos de des-canso (Tabla 1), existiendo diferencia estadísticamente significativa en todos los casos. Cuando se comparó ambos grupos (figura 1A, IB y 1C, se observó que las curvas del grupo de tratamiento siempre estuvie-ron por debajo del grupo de control. Sin embargo, sólo existió significancia estadística inmediatamente después del ejercicio en la prueba realizada en Lima. La PAM también fue mayor el primer día en la altura con respecto a Lima para ambos grupos en todos los momentos del ejercicio, pero no existió diferencia estadísticamente significativa en ninguno de los ca-sos (Tabla 2), al igual que lo observado, en la FP, las curvas del grupo de tratamiento estuvieron siempre por debajo de las del grupo de control (figuras 2A, 2B y 2C, existiendo diferencia estadísticamente signifi-cativa el día del arribo y el segundo día en la altura en todos los momentos del ejercicio. DISCUSIÓN El presente estudio muestra como varían la FP y la PAM ante la exposición aguda a grandes alturas y como el uso profiláctico de acetazolamida altera en grado, diferentes dichas variaciones.
Los valores del grupo tratado fueron menores que los del grupo de control durante los días de prueba en Morococha, pero las diferencias no fueron marcadas. Resulta inesperado que la única ocasión en que exis-tió significación estadística fue en Lima (figura 2B, es decir cuando aún no había exposición a la altura y no se esperaba ningún efecto de la acetazolamida. Esto indicaría la existencia de algún factor no controlado en el estudio que favoreció al grupo de acetazolamida, pero que no tuvo gravitación en los resultados, pues el grupo tratado no volvió a mostrar un rendimiento notoriamente superior en la altura. La PAM también aumentó el día del arribo en ambos grupos, siendo menor la elevación en el grupo de tra-tamiento que en el de control (Tabla 2). En los días siguientes el comportamiento de la PAM continuó siendo diferente en ambos grupos. Mientras que en el de control la tendencia fue de seguir incremen-tándose, entre los que tomaron acetazolamida los promedios fueron comparables a los del primer día en Morococha. La diferente forma de adaptación de la PAM con acetazolamida explicaría que la diferencia entre los promedios de ambos grupos tuviera significación es-tadística desde el primer día en la altura. El mínimo aumento de la PAM en el grupo tratado el día del arribo en comparación con el incremento propio de la ex-posición a grandes alturas en el grupo control, deter-minó una diferencia estadísticamente significativa in-mediatamente después del ejercicio y tras 15 minu-tos de descanso (Figura 2B y 2C). De igual manera, la tendencia del grupo placebo de seguir aumentando sus promedios en los días siguientes, distanció pro-gresivamente los valores de ambos grupos, alcanzan-do su mayor diferencia el segundo día de exposición a la altura, en el cual existió significación estadística en, todos los momentos del ejercicio (Figuras 2A, 2B y 2C). La acetazolamida fue eficaz atenuando de manera evi-dente la PAM, no obstante su efecto fue más discreto sobre la FP. Esta distinta forma de actuar sobre am-bas funciones vitales resulta inesperado, si se acepta que los incrementos de la FP y la PAM son respues-tas adaptativas a la exposición aguda a grandes altu-ras. Sin embargo, estos resultados concuerdan con la posibilidad de que cada una de estas funciones vitales respondan a diferentes formas de descompensación. Durante la aclimatación a la altura existe pérdida de volumen plasmático que puede alcanzar los 900 ml un par de semanas después de la exposición(13). Esta disminución del intravascular causa caída del débito cardiaco, ante lo cual la frecuencia cardiaca, y conse-cuentemente la FP, se incrementa para compensar hemodinámicamente al organismo. La adaptación está mediada por el sistema simp6tico-adrenal (Figu-ra3), el cual actuaría en forma disociada. El sistema nervioso simpático es el principal implicado en la com-pensación, pero es lento en desarrollarse y tarda en aparecer de tal manera que durante los primeros días la médula adrenal jugaría un rol predominante en el ajuste circulatorio(14). Esta teoría se basa en trabajos que han reportado aumento de la liberación de epinefrina, reflejo de la actividad adrenal, tan pronto como 4 horas después de la exposición a la hipoxia(15) mientras que la liberación de norepinefrina, neurotransmisor del sistema nervioso simpático, recién se incrementa a partir del tercer día de ascenso(16). Estos resultados concuerdan con los hallazgos obtenidos por Johnson y colaboradores(14). En el estudio que reali-zan comparando dexametasona contra placebo como profilaxis del mal de montaña agudo, observaron FP menores en el grupo tratado asociado a disminución de la excreción urinaria de epinefrina. Como la aceta-zolamida no ejerce acci6n sobre el volumen plasmático ni sobre la actividad adrenal, se comprende que su efecto sea mínimo sobre la FP. En cambio, la variación sobre la presión arterial se ha relacionado con la disminución de la presión de oxi-geno atmosférico. Heinstad y Abboud(17) en una revi-sión de los ajustes circulatorios a la hipoxia, señalan que el incremento de la presión arterial está mediado por estimulación quimiorreceptora y un efecto presor central (Figura 4). Es conocido que ante una situación de hipoxia tisular, los quimiorreceptores arteriales se estimulan lo que trae como consecuencia dos efec-tos: primero, redistribución del flujo sanguíneo hacia el lecho cerebral y coronario a expensas de otros te-rritorios, en los cuales se produce vasoconstricción, y segundo, esta vasoconstricción generalizada determi-na un incremento de la presión arterial. Por otro lado, la intervención del sistema nervioso central es más compleja y s6lo se da bajo condiciones severas de hipoxia. Durante la hipoxia leve c, moderada, los vasos cerebrales están dilatados para mantener el flujo sanguíneo cerebral dentro de limites normales, pero, cuando ésta es más severa, los vasos pierden su ca-pacidad de dilatarse aún más y la isquemia cerebral sucede. El daño tisular sufrido estimula los centros vasomotores en la médula, los cuales elevan la pre-sión arterial sistémica, mejorando la perfusión cere-bral y evitando que se siga produciendo mayor lesión. La participación de este efecto presor central se ha reportado a partir de presiones arteriales de oxigeno de 46 mm de Hg(17). A 4505 msnm, altitud a la cual se realizó nuestro estudio, la presión arterial de oxi-geno es de aproximadamente 40 mmHg, lo que su-giere que este efecto tomó parte en el aumento de la PAM observado en nuestro grupo de control. La acetazolamida, como ya se explicó, favorece una pronta mejoría de la hipoxia tisular, ante lo cual la esti-mulación quimiorreceptora y el efecto, presor central moderarían su acción, lo que se refleja en un aumento poco pronunciado de la PAM en el grupo tratado. De nuestro estudio se desprende que la FP y la PAM aumentan ante la exposición aguda a grandes alturas, siendo más marcado en el caso de la FP. La aceta-zolamida atenúa el incremento de la PAM tanto en reposo como en el ejercicio y posterior a éste (espe-cialmente en los dos primeros días en la altura), mien-tras que su efecto sobre la FP es de menor magnitud. El beneficio de la acetazolamida se debería a la com-pensación de la hipoxia tisular, lo que favorece una aclimatación mas rápida del sujeto a la altura y evi-tando así que los mecanismo adaptativos se desarrollen completamente.
BIBLIOGRAFÍA
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