NUEVAS TENDENCIAS EN CARDIOLOGÍA: DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA A LA BIOLOGÍA MOLECULAR Hasta las tres primeras décadas de la presente centuria el diagnóstico del paciente cardiaco, estaba fundado básicamente en la capacidad de observación y en la agudeza clínica del médico. Preponderaban por entonces los criterios de la medicina clásica europea, principalmente aquellos de la escuela médica francesa. La terapéutica cardiovascular era en buena parte empírica. En las tres décadas siguientes, el conocimiento cardiológico adquiere una base científica más sólida debido a los progresos realizados en la investigación clínica y experimental. A la observación clínica, radiológica y electrocardiográfica se agrega la información obtenida por nuevos métodos diagnósticos, principalmente el cateterismo cardíaco. La correlación entre los datos clínicos y fisiopatológicos con la información anatomopatológica enriquece más aun el diagnóstico cardiológico y proporciona las bases para una terapéutica racional. En las últimas tres décadas, el conocimiento cardiológico progresa aceleradamente. Los métodos de diagnóstico por imágenes se multiplican. La terapéutica cardiovascular adquiere bases más sólidas Como resultado de nuevas estrategias en los protocolos de los ensayos farmacológicos y clínicos. La investigación a nivel de las ciencias básicas se torna cada vez más profunda V nacen las bases de la biología celular, molecular y genética que revolucionan el conocimiento cardiológico. A partir de 1990, el progreso es realmente vertiginoso.
EVOLUCIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Las investigaciones clínicas y terapéuticas se realizaron inicialmente sin estricto rigor en sus protocolos y en muestras limitadas de pacientes. En la última década se ha perfeccionado la metodología para el diseño de los ensayos clínicos con la finalidad de que éstos se lleven a cabo con el mayor rigor científico. En algunos países desarrollados se exigen un estudio piloto antes de la investigación definitiva.
Diseño del Protocolo El diseño ideal de una investigación clínica, sea prospectiva o retrospectiva, exige criterios de inclusión y exclusión de pacientes y un tamaño adecuado de la muestra de población (estudios multicéntricos) para que el estudio tenga (poder) estadístico, particularmente cuando el objetivo final es; la mortalidad. El diseño debe seguir la técnica de selección aleatoria, doble ciego y controlada con placebo en una muestro cohorte paralela.
Objetivos Finales Las metas finales de la investigación pueden ser primarias como: la mortalidad, la recanalización coronaria y el grado de flujo obtenido luego de procedimientos de reperfusión miocórdica mediante fibrinolisis o angioplastía en el infarto miocárdico agudo. Objetivos secundarios en un estudio similar pueden ser: la disfunción ventricular o la reoclusión coronaria con retrombosis y recidiva de la isquemia miocárdica o reinfarto.
Análisis Estadístico La información obtenida en los ensayos clínicos debe ser analizada estadísticamente. Este estudio incluye el cálculo de los valores medio y de su desviación standard, la comparación entre las diversas variables, el valor de algunas variables Como indicadores independientes diagnósticos o pronósticos, así como su sensibilidad, especificidad y valor predictivo. El grado y coeficiente de correlación entre diversas variables. Finalmente, el significado estadístico de los hallazgos. La metodología estadística varía de acuerdo a los objetivos finales. El análisis estadístico de la mortalidad en un estudio de terapia antiarrítmica difiere del análisis de la hiperinsulinemia como factor independiente de riesgo coronario o de la hipertrofia ventricular izquierda Como indicador independiente de muerte súbita. En años recientes, se gráfica la relación "odds" ("odds ratio") para resaltar las diferencias en eficacia entre dos drogas, por ejemplo t-PA vs r-PA (variedad mutante de t-PA) en la terapia fibrinolítica del infarto miocárdico agudo. El meta-análisis es otra técnica estadística reciente para comparar un "pool" de numerosas investigaciones sobre un objetivo específico, por ejemplo mortalidad o aparición de fibrilación auricular en pacientes con marcapaso implantado con el fin de comparar el tipo VVI(estimulación ventricular) vs DDD (estimulación auricular y ventricular).
Ensayos Clínicos En los últimos años, hemos asistido a una verdadera explosión de ensayos clínicos relacionados con hipertensión arterial, enfermedad coronaria, dislipidemias, insuficiencia cardíaca arritmias, muerte súbita, etc. Son conocidos los ensayos clínicos sobre fibrinolisis en el infarto miocárdico agudo: GISSI 1-3, ISIS 1-4, TAMI 1-9, TIMI 1-9, GUSTO 1-2 (1993-1994) y los de fibrinolisis pre-hospitalaria: EMIP, MITI y GREAT (1993-1994). Son también conocidos los ensayos con inhibidores ECA para la prevención de la remodelación ventricular izquierda y por ende de la insuficiencia cardíaca y mortalidad: CONSENSUS I-II, V-Heft II, SOLV, SAVE, AIRE y TRACE (1993-1994). Otros ensayos recientes com-paran angioplastía con cirugía coronaria: RITA, SABI (1993), BARI, EAST(en proceso); angioplastia vs aterectomía excisional: CAVEAT (1993); y angioplastía-balón vs laser-excimer: AMRO (1994)
Mega-ensayos Clínicos De particular interés son los recientes mega-ensayos GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and rt-PA for Occluded Coronary Arteries) y ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Elensayo GUSTO ha sido realizado en 15 países, 1081 hospitales y 41,021 pacientes. Ha proporcionado la más valiosa y reciente información sobre la terapia fibrinolítica en el infarto miocárdico agudo. Comprende un estudio principal publicado en 1993 y varios sub-estudios aún en proceso. El ensayo clínico denominado ALLHAT es también un estudio multicéntrico organizado, por el National Heart, Lung and Blood Institute de los Estados Unidos. Será realizado desde Septiembre de 1994 hasta Julio de 2001 y reclutará 40,000 pacientes con el fin de comparar variados: agentes antihipertensivos: inhibidor ECA Lisinopril, calcio-antagonista. Amlodipina, alfabloqueador Doxazosin y diurético Clortalidona. Un subestudio en 20,000 pacientes está dirigido a la terapia antilipémica con el fin de comparar la eficacia del tratamiento dietético vs dieta + Pravastatina.
Crítica a los Ensayos Clínicos Las investigaciones multicéntricas, los mega-ensayos y el metaanálisis no están exentos de críticas y algunas autoridades piensan que no siempre es posible aplicar las conclusiones de tales estudios a la terapia individualizada. Sin embargo, no hay duda sobre el invalorable aporte de estas investigaciones y por esta razón es creciente la avalancha de nuevos ensayos clínicos con sus originales acrónimos en todas las disciplinas que integran el conocimiento cardiológico.
EVOLUCIÓN DE LOS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Por muchos años el diagnóstico instrumental en Cardiología estuvo basado en métodos convencionales no invasivos tales como la radiología, electrocardiografía, ergometría, fonocardiografía y vectocardiografía. La introducción de un procedimiento invasivo tal como el cateterismo cardíaco, y la angio-cardiografía significó un avance trascendental. En las últimas décadas surgen nuevos métodos de diagnóstico no invasivos. Unos relacionados con la actividad eléctrica del corazón. Otros que objetivan el diagnóstico mediante imágenes.
Nuevos Métodos Electrocardiográficos La introducción del Electrocardiograma del Sistema de Conducción significó un notable progreso para las investigaciones electrofisiológicas y particularmente para el estudio, del mecanismo de as arritmias. El método ha tenido gran difusión y en la actualidad constituye el paso previo obligado para el tratamiento de las arritmias refractarias mediante la ablación por radiofrecuencia. El examen Holter o Efectrocardiograma Ambulatorio es otra importante contribución para el estudio de las arritmias y de la isquemia miocárdica, particularmente de la isquemia silente. El Electrocardiograma de Alta Resolución o de Señal Promediada permite detectar los; potenciales tardíos de la activación ventricular. El hallazgo de dichos potenciales en el período postinfarto constituye un valioso indicador pronóstico de arritmias malignas y de muerte súbita. Similar valor pronóstico tienen la depresión de la Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca (VFC) y una anormal Dispersión del Intervalo Q-T (DIQT). Estos valiosos; índices pronósticos son calculados en registro de EKG de 24 horas mediante técnicas digitales de procesamiento de señales.
Métodos de Diagnóstico por Imágenes El fundamento de estos procedimientos es antiguo pero su aplicación al diagnóstico en Cardiología es relativamente reciente. Mencionaremos sumariamente los métodos ecocardiográficos, radionucleares y la reciente aplicación de la resonancia magnética nuclear.
Ecocardiografía Es el método que ha tenido la más amplia difusión. La ecocardiografía transtorócica (modo-M y Bidimensional) puede considerarse hoy como la metodología ultrasónicaconvencional. En los últimos años han aparecido variantes con nueva tecnología.
La Ecocardiografía de Esfuerzo basada inicialmente en imágenes. obtenidas en el postesfuerzo inmediato se realiza ahora con el paciente en reposo y la infusión de fármacos tales como el dipiridamol, la adenosina y la dobutamina que por diversos mecanismos producen un "stress" farmacológico y resaltan las diferencias entre miocardio sano e isquémico. Ello incrementa el valor diagnóstico del método ultrasónico. La combinación de ultrasonido y "stress" farmacológico tiene también importante valor pronóstico. Se puede predecir la recuperación funcional del miocardio en el período postinfarto o luego de la revascularización coronaria mediante trombolisis, angioplastia o cirugía. Ello es debido a que el método permite detectar la viabilidad de segmentos miocárdicos con isquemia crónica y disfunción contractil ("hibernating myocardium") o de áreas miocárdicas con reperfusión y disfunción contractil luego de isquemia aguda y transitoria ("stunned myocardium"). El método permite también detectar la viabilidad miocárdica en la insuficiencia cardíaca extrema y así diferenciar los casos elegibles para cardiomioplastía o transplante.
La Ecocardiografía Transesofágica proporciona imágenes con resolución superior y es útil para clarificar imágenes que no se han detectado o que son dudosas con el método transtorácico. Es un método valioso para investigar trombos intracardiacos en el período postinfarto o en casos de fibrilación auricular crónica o recurrente. Es también útil en la disección aórtica y para precisar la geometría de vegetaciones y tumores, así como para cuantificar el grado de disfunción valvular o prostésica. El método transesofágico combinado con la infusión de Dobutamina ha resultado de valor para investigar la viabilidad miocárdica en la cardiopatía isquémica.
El Eco-Dopler Intracoronario, de reciente aplicación en Cardiología Intervencionista, es de gran utilidad para monitorizar la angioplastía, identificar las características de la placa y/o trombo, verificar los resultados del procedimiento y predecir la posibilidad de reoclusión. Su utilidad es comparable a la de la Angioscopia Intracoronaria.
La Ecocardiografía de Contraste permite la caracterización del tejido miocárdico. Diferencia el tejido necrótico del miocardio isquémico o hibernante. Clarifica si la necrosis es transmural o subendocárdica. Diferencia la aquinesia de origen isquémico de la que ocurre en cardiomiopatías.
Métodos de Diagnóstico Radionuclear La angiocardiografía radionuclear con Tc-99 y las imágenes de perfusión miocárdica con Ta-201 realizadas con la metodología inicial son procedimientos convencionales. En los últimos años la tecnología ha virado a la exploración tomográfica, multiplanar, con imágenes en color. Así han surgido los métodos PET (tomografía por emisión de positrones) y SPECT (tomografía computarizada por emisión de un único fotón). Ambos procedimientos se realizan en reposo y en ejercicio o pueden ser combinados con "stress", farmacológico. Permite el estudio de la función ventricular, de la perfusión miocárdica y del metabolismo miocárdico. Son también de utilidad para el estudio de la reserva coronaria y para la investigación no invasiva de los receptores miocárdicos.
Resonancia Magnética Nuclear El progreso tecnológico de la RMN ha logrado la obtención rápida de imágenes y por tanto su aplicación para estudiar no sólo la estructura sino también la función del corazón, con la ventaja de un mejor contraste entre los diferentes tejidos. Los métodos de diagnósticos por imágenes, sea en su forma convencional 6 en las modalidades con nueva tecnología, son todos muy valiosos. Su elección como test Primario depende del objetivo que se desea investigar, de las características y antecedentes de cada Paciente y del índice costo beneficio. En ocasiones un mismo objetivo puede ser investigado por varios métodos. Por ejemplo, la respuesta isquémica al esfuerzo. El valor diagnóstico de la prueba electrocardiográfica convencional ha sido superada por el ecocardiograma con "stress" farmacológico, y por los procedimientos nucleares tomográficos. Se ha señalado mayor sensibilidad para el método nuclear y mayor especificidad para el ultrasonido. Recientemente la sensibilidad del método ultrasónico se ha incrementado con el advenimiento de la ecocardiografía tridimensional.
CONTRIBUCIÓN DE LA BIOLOGÍA CELULAR Paralelamente al desarrollo de las investigaciones clínicas y al avance tecnológico de los métodos de diagnóstico por imágenes, el cardiólogo contemporáneo se ha visto inmerso en los trascendentales progresos de la biología celular. Ello ha llevado a conocimientos básicos sobre el rol que en las enfermedades cardiovasculares (hipertensión arterial, ateroesclerosis, infarto miocárdico, insuficiencia cardíaca) tienen la disfunción del endotelio vascular y la activación de los sistemas neuro-hormonales, principalmente el sistema renina angiotensina. Recientemente se ha demostrado que el genotipo ECA es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. Activación ECA Y disfunción endotelial potencian su efecto deletéreo sobre el tono y la estructura vascular. Estimulan la acción vasoconstrictiva y la activación de los factores de crecimiento a nivel celular e intersticial. De este modo, desempeñan un rol importante en la hipertrofia vasculary cardíaca asociadas a la hipertensión arterial, en la progresión de la ateroesclerosis y en la remodelación ventricular del período postinfarto. Este es el fundamento del uso de los inhibidores ECA para revertir estas condiciones. De igual modo, el cardiólogo ha aprendido el rol que en las enfermedades cardiovasculares juegan otros sistemas hormonales V enzimáticos, así como el rol a nivel celular de receptores, transmisores y canales de sodio, potasio y calcio. Como consecuencia de estos estudios básicos han surgido nuevos ensayos terapéuticos. Hacemos mención a algunos de ellos. El uso de drogas calcio-sensibilizadoras e inovasodilatadoras en la insuficiencia cardíaca. El empleo de drogas moduladoras de los canales de K-ATP en la isquemia, reperfusión y arritmias. La administración de L-arginina y/o óxido nítrico en el tratamiento de la hipertensión pulmonar severa. El desarrollo de nuevos agentes antiplaquetarios que act0an unos bloqueando las vías de activación plaquetaria y otros en la misma membrana plaquetaria, inhibiendo los receptores de fibrinógeno GPIIb/IIIa.
APORTE DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR Y GENÉTICA Las recientes investigaciones a nivel molecular han conducido al desarrollo de técnicas de ingeniería genética para la producción de drogas. En la historia de la farmacología la primera droga producida por la tecnología DNA recombinante ha sido el activador del plasminógeno tísular o rt-PA. Ello fue posible luego de haberse descubierto que en el humano el gen t-PA, responsable por su sin tesis endotelial, tiene su locus en el cromosoma 8. Desde entonces y usando la misma tecnología se ha logrado producir nuevos agentes fibrinolíticos (DS-PA) y antitrombínicos (Hirudin, TAP). La producción industrial de estos fármacos sólo ha sido posible gracias a manipulaciones genéticas; en su forma original y limitada fueron obtenidos de la saliva del vampiro, de la sanguijuela y de la garrapata respectivamente. La tecnología DNA recombinante ha conducido también a la terapia genética, uno de los avances más revolucionarios en la Cardiología contemporánea. Tal es el caso de la hipercolesterolemia familiar que se asocia con exagerados incrementos de colesterol, severa arteriosclerosis y muerte prematura por accidentes cardíacos o cerebrales. La causa de este defecto es una mutación en el gen del receptor LDL. En tales casos se ha logrado, primero en animales y luego en humanos, introducir en las células hepáticas una copia normal del gen LDL -receptor, usando para ello un retrovirus como vehículo. En esta forma se ha obtenido significativas reducciones en los niveles de colesterol sérico. La técnica de la transferencia de genes se viene aplicando a la solución de uno de los mayores problemas de la era de la Cardiología Intervencionista: la reoclusión coronaria postangioplastía. En animales de experimentación se ha logrado transferir al endotelio coronario diversos genes (PGI2, t-PA) que ejercen acción vasodilatadora, antitrombótica y trombolítica. Con el mismo propósito se está usando la tecnología "antisense" que consiste en la administración, mediante stents o catéteres especiales, de oligonucléotidos que bloquean la síntesis proteica de genes protooncógenos logrando de este modo atenuar la proliferación a nivel de la íntima y de las células musculares lisas. El fenómeno in verso, la inducción de proliferación de los miocitos cardíacos también es motivo de investigación. En el animal transgénico la manipulación de genes protooncógenos induce la replicación de los miocitos. La meta final es utilizar las células así obtenida para reemplazar las células necróticas del infarto miocárdico. Finalmente, debe señalarse que en animales con infarto miocárdico experimental, no sometidos a trombolisis, se ha logrado la reperfusión miocárdica por el proceso de angiogénesis inducida por el factor de crecimiento fibroblástico.
COMENTARIO FINAL En la última década hemos asistido a una evolución acelerada del con cocimiento cardiológico. A el lo ha contribuído el rápido progreso ocurrido en áreas complementarias: la investigación clínica, los métodos instrumentales de diagnóstico y la investigación básica a nivel celular y molecular. Este progreso ha redundado en un mejor diagnóstico y tratamiento del paciente cardíaco. Por ello es una necesidad para el cardiólogo, aún en los países en vías de desarrollo, mantenerse informados de este progreso que continuará incesante.
DR. DANTE PEÑALOZA R.
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