NITRATOS SIEMPRE VIGENTES
DR. ENRIQUE RUIZ MORI
Los Nitratos orgánicos son frecuentemente la droga de elección para el manejo de los pacientes que cursan con angor pectoris y representa una de las terapias más antiguas en Cardiología desde que en 1879 William Murrel observó que la nitroglicerina aliviaba la angina(1). En los últimos años; la Nitroterapia ha alcanzado logros importantes, principalmente en lo referente a su mecanismo de acción; este adelanto ha sido, posible graciasal mejor conocimiento de la función del endotelio, ya no como una simple barrera sino como un órgano autocrino y paracrino. Si bien la Nitroglicerina fue el primer nitrato sintetizado en 1846 y conocido como "Glonoine"(2), a la fecha contamos con varios Nitratos orgánicos; en diversas formas de presentación, siendo el 5 Mononitrato de lsosorbide el grupo de última generación. Las indicaciones de los Nitratos son bien conocidas por los clínicos, pero su uso en el Infarto Agudo del Miocardio y en el Post-Infarto(3,4,5) hacen vislumbrar una nueva conducta terapéutica para disminuir su morbimortalidad. La presente revisión es un sumario de estos; nuevos, pero importantes conceptos de la Nitroterapia.
1. ORIGEN QUÍMICO El grupo farmacológico de los; Nitratos; comprende: a) Nitratos; a) Nitritos orgánicos (Esteres del Ácido Nitroso): b) Nitratos orgánicos (Esteres del Ácido Nítrico):
2. FARMACOCINÉTICA Los Nitratos orgánicos son rápidamente absorbidos del tracto gastrointestinal(6), de la piel y mucosas(7). Después de la administración por vía oral, )a biotransformación está a cargo del hígado y es el que determina la duración de la. acción del Nitrato; así como su relativa eficacia, denominándose a este proceso "Primer Paso" (Figura Nº1), en el cual el 5 Mononitrato es el principal metabolito del Dinitrato de Isosorbide. En cambio, cuando se utiliza la vía sublingual, transdermal o endovenosa, hay una importante extracción de la droga a nivel vascular, en donde ejerce su acción directamente. La eliminación de la droga es por vía renal, casi exclusivamente como metabolito inactivo.
3. MECANISMO DE ACCIÓN 3A. A NIVEL CELULAR Los Nitratos en el torrente sanguíneo rápidamente se distribuyen en los lechos vasculares donde hay receptores específicos de Nitratos; y es en la pared vascular donde va, a ejercer su acción, la, cual cada vez se conoce mejor debido, a los adelantos sobre la función del endotelio. En menos de veinte años el concepto del Endotelio Vascular ha sido, modificado radicalmente; antes el endotelio era considerado como una, simple barrera pasiva, una interfase entre la sangre y la pared del vaso; actualmente se le define como, un órgano, regulador muy complejo, pues previene la adhesión plaquetaria, modula el crecimiento, de la, pared vascular, interviene en el transporte de lípidos y además regula el Tono Vasomotor, entre sus principales funciones(8,9). En 1980 Furchgott y Zawadzld trabajando en tiras de aorta aislada, descubrieron que la, acetilcolina se unía a un receptor de la célula, endotelial, ésta liberaba un "Factor Relajante del Músculo Liso" denominado EDRF (Factor Relajante Derivado del Endotelio) y que era necesario para esta síntesis del EDRF la presencia de un endotelio funcionalmente normal (Figura Nº2). Observaron que luego de la infusión intravascular de acetilcolina, en un endotelio con función normal, 0-ste liberaba EDRF originando relajación del músculo liso, vascular; en cambio si se hacia en ausencia del endotelio o en presencla de un endotelio "disfuncional", cuando, se administraba acetilcolina se producía vasoconstricción por deficiencia en la liberación del EDRFI(10,11). El EDRF actúa sobre la célula muscular lisa en donde activa, a la, enzima Guanilciclasa, ésta transforma el Guanosin TriFosfato (GTP) en Guanosin MonoFosfato cíclico (GMPc), es este nucleótido, cíclico el que posee propiedades vasodilatadoras al reducir el calcio citoplasmático. El mecanismo por el cual el calcio disminuye en el citosol se debe a que el GMPc evita la entrada del calcio a la célula muscular; inhibe la síntesis del Inositol TriFosfato (IP3) y del Diacilglicerol, los cuales permiten el almacenamiento del calcio en el sistema Retículo Sarcoplasmático, de tal forma que habría menos calcio libre en el Citosol produciéndose la vasodilatación (Fig. Nº3)(12,13). El EDRF es una molécula que contiene el radical NO (Óxido Nitrico) por lo que se menciona indistintamente al Óxido Nítrico o al EDRF. Los Nitratos Orgánicos (RONO2) son esencialmente Pro-Drogas ya que cuando llegan a la pared del vaso sanguíneo son convertidos en Óxido Nítrico (NO) y es así como, van a cumplir su función vasodilatadora. Para que se produzca este proceso de conversión de Pro-Droga a Droga (Nitrato orgánico a óxido Nítrico) se necesitan de grupos sulfidrilos reducidos (-SH), los cuales ejecutan la denitración de estos fármacos (Figura Nº4)(14-15). A partir de la comprensión de estos mecanismos que sufren los Nitratos, es que se sostiene que el "fenómeno de tolerancia" se produciría por consumo de los grupos sulfidrilos, que al no estar presentes; los Nitratos (Pro-Droga) no podrían convertirse en óxido n1trico y por ende disminuirían su efecto(16,17).
3B. A NIVEL VASCULAR Los Nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas. Su acción Venodilatadora ocurre a bajas concentraciones (2ng/ml)54 y es responsable de la mayoría de los efectos hemodinámicos y de la redistribución del volumen sanguíneo circulante. La venodilatación sistámica conlleva a una, menor precarga, un menor llenado ventricular y por consiguiente menor consumo de oxigeno del miocardio. En arterias de conductancia, los Nitratos también producen vasodilatación, permitiendo un mejor vaciamiento del ventrículo izquierdo, convirtiéndolo en más eficiente. En grandes dosis, los Nitratos dilatan las arteriolas o vasos de resistencia, y por lo tanto, disminuiría la resistencia vascular sistémica(18,19,20,54).
3C. A NIVEL CARDIACO - Como consecuencia de los fenómenos
hemodinámicos sobre pre y postcarga el consumo de oxigeno disminuye. Marcho y Vatner demostraron que la nitroglicerina dilata de manera primaria, las coronarias epicárdicas o vasos de conductancia, mientras que el dipiridamol dilata de modo primario las arterias intramiocárdicas o vasos de resistencia. Se cree que el "Robo Coronario" que se observa con el dipiridamol se debe a la dilatación de los vasos de resistencia que irrigan zonas no isquémicas, pues los vasos de resistencia del miocardio isquémico ya están con su máxima vasodilatación, de esta forma el flujo coronario, se iría hacia regiones no isquémicas. Este fenómeno no se produciría con los Nitratos por tener acción principal sobre los vasos de conductancia o epicárdicos(22).
3D. ANTIPLAQUETARIO Si bien en 1967 Hampton y col. reportaron la inhibición de la función plaquetaria por los; Nitratos, en los últimos años el conocimiento de estas drogas como antiplaquetarios y antitrombóticos está teniendo mayor importancia. El mecanismo de acción sobre las plaquetas es análogo a lo que sucede en la célula muscular lisa vascular. Los Nitratos son metabolizados a Óxido Nítrico (o en un S-Nitrosothiol), el cual activa al GMPc permitiendo así la disminución del calcio intracelular. De esta forma se evita la activación de la plaqueta que a su vez inhibe la unión del fibrinógeno a la glicoproteina IIb/IIIa. Debido a que dicha unión del fibrinógeno es esencial para la agregación plaquetaria parece ser que es el punto critico del mecanismo antiplaquetario de los Nitratos(23,24,25). Conocido es que en los eventos coronarios agudos intervienen procesos trombóticos dependientes de plaquetas. Los Nitratos ofrecerían un mecanismo adicional para mejorar la perfusión del miocardio isquémico.
4. INDICACIONES 4.1 ANGINA ESTABLE En los pacientes con angina estable, el flujo coronario en reposo es adecuado para satisfacer las demandas miocárdicas de oxigeno; sin embargo durante el ejercicio se produce un desequilibrio entre los requerimientos y el aporte de oxigeno, originándose así la Isquemía Miocárdica. El pronóstico general de un individuo con angina estable es relativamente bueno, con mortalidad anual del orden del 1.6 al 3.3%. El objetivo del tratamiento es suprimir o reducir los síntomas de Isquemía Miocárdica, así como favorecer una mejor calidad de vida. Hasta ahora los Nitratos son los fármacos de elección en la terapia de la crisis anginosa. En la profilaxis de la crisis de angor de estos pacientes los Nitratos, en sus diversas formas de presentación, cumplen un papel eficiente en la reducción de estas molestias, tanto en su frecuencia como en su duración(26,27,28).
4.2 ANGINA INESTABLE En la fiosiopatología de la angina inestable actúan varios factores, siendo los más importantes los siguientes: - la agregación plaquetaria, como consecuencia de una fisura o ruptura de una placa de ateroma conllevaría a la formación del trombo; y - la vasoconstricción coronaria asociada a una disminución del EDRF y a la liberación de sustancias o factores vasoconstrictores derivados de las plaquetas. Por lo tanto el EDRF u óxido Nítrico (NO) es esencial para la vasodilatación y estaría ausente en estos casos, por lo que debería ser suplido por los "Óxidos Nítricos Exógenos" que serian los Nitratos. Los Nitratos se empezaron a usar desde 1979 por sus beneficios en la angina inestable, considerándose actualmente su uso de manera sistemática por vía endovenosa como el tratamiento inicial para estabilizar al paciente. El objetivo de la titulación del Nitrato es disminuir en un 10% la presión arterial media o lo que es lo mismo un descenso de un 15% de la presión arterial sistólica. Las ventajas de los Nitratos; endovenosos sobre al oral, bucal o transdermal están en alcanzar concentraciones sanguíneas estables, permitir titulación de la dosis más rápida hasta obtener la dosis eficaz y finalmente puede lograrse revertir más fácilmente los efectos hemodinámicos no deseables(29,30,31,32).
4.3 ANGINA VARIANTE (ANGINA DE PRINZMETAL) El espasmo coronario es una importante causa de isquemía miocárdica transitoria en algunos pacientes con angor pectoris y puede en algunos casos causar un infarto. La angina variante de Prinzmetal fue descrita en 1959 como un dolor de pecho en reposo, que ocurre en la noche o en la madrugada asociado a una elevación del segmento ST del electrocardiograma, el cual por ser un fenómeno de vasoespasmo es reversible con los Nitratos. La prevalencia es de un 3 a 5% entre las diversas formas de angor pectoris y se acepta que los Nitratos y los calcioantagonistas son las drogas de elección en el tratamiento de esta patología(33).
4.4 ISQUEMIA SILENTE Desde 1974 en que fue definida la isquemía silente hasta la fecha se han realizado numerosos trabajos sobre su prevalencia, mecanismos fisiopatológicos, tratamiento y pronóstico. Se encuentra en el 80 a 90% de las anginas inestables, en el 70 a 80% de las anginas estables y en un 20 a 30% de los postinfartos, de tal forma que la isquemía silente es un marcador de futuros eventos coronarios. Los Nitratos en todas sus formas de presentación parecen ser efectivos para prevenir o reducir la isquemía silente y sintomática, basándose en su mecanismo de acción y en la respuesta hemodinámica que conlleva(34,35).
4.5 INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO (IMA) Fue C. K. Friedberg quien describió en 1966 que el efecto hipotensor de la Nitroglicerina contraindicaba, su uso en la etapa aguda del Infarto(36), permaneciendo este concepto hasta 1976 en que J. Flaherty trabajando en el Johns Hopkins publicó un estudio con 30 pacientes con IMA a quienes administró Nitroglicerina endovenosa sin cursar con un aumento de mortalidad por esta droga y que era más beneficioso cuanto mayor era el deterioro de la función ventricular(37). Desde entonces, se han realizado diversos trabajos corroborando la eficacia de los Nitratos en el IMA; ya en 1981 la Nitroglicerina endovenosa fue aceptada por la Food and Drug Administration en la Angina Inestable y falla ventricular izquierda como complicación del IMA. La administración de los Nitratos en el IMA cumple diversos aspectos:
A. Nitratos y alivio do la angina El uso de Nitratos endovenosos para aliviar el dolor de pecho durante el IMA ha sido evaluado en diversos estudios: Lis y col. encontraron que sólo el 22% de los pacientes que recibieron Nitratos durante el IMA requirieron morfina para aliviar el dolor de pecho, en comparación con el 54% de los pacientes del grupo placebo(38); posteriormente, Bussmann describe que el 39% de los pacientes; que recibieron Nitratos requirieron morfina en relación a un 66% del grupo control. además de estos hallazgos, los pacientes que recibían Nitratos requerían menos dosis de morfina para aliviar el dolor(39).
*** INDICACONES DE NITRATOS EN EL IMA A) Como terapia primaria, en pacientes con isquemia
recurrente o Insuficiente cardíaca congestiva.
B. Limitación del infarto En 1981 Bussmann y col. demostraron que los valores de CPK y de CPK-MB eran menores en el grupo de pacientes con IMA y que recibían Nitratos y otro hecho más que observaron fue que era independiente de la precocidad del inicio de la terapia(39). Posteriormente, en 1983, John Flaherty publica como conclusión de sus trabajos de investigación que en el IMA la Fracción de Eyección sufre una modificación tanto más positiva cuanto más deteriorada es la función ventricular(40). Jugdutt y Warnica en un estudio sobre 310 pacientes con IMA en donde se evalúa la función regional y global del ventrículo izquierdo, encontraron que los pacientes que recibían Nitratos lograban una mejor función ventricular(41)
*** OBJETIVOS TERAPÉUTICOS CON NITRATOS EN EL IMA A) Reducir la presión arterial media: - - En 10% en normotensos o en un 30% en hiertensos B) Liberar de síntomas en pacientes con presión arterial aceptable.
C. Estado hemodinámico En bajas dosis la infusión de Nitroglicerina actúa principalmente como venodilatador (0.5 ng/kg/min que logra un nivel en sangre de < 0.2 ng/ml)(54), disminuyendo la presión de llenado ventricular (aproximadamente en 10 mmHg) mientras que causa una mínima disminución de la presión arterial media, la presión diastólica de la arteria pulmonar disminuye y la frecuencia cardiaca aumenta ligeramente. En aquellos pacientes con IMA y que cursan con falla de bomba, los Nitratos en bajas dosis pueden disminuir la presión capilar de cuña pulmonar hasta en un 43% de su valor inicial (de 22 a 12 mmHg)(42). A grandes; dosis de Infusión (> 20 ng/kg/min) el efecto vasodilatador es tanto venoso como arterial ocasionando un efecto semejante anterior pero con una disminución hasta e un 20% de la presión arterial media. Cuanto más severa es la falla ventricular izquierda, la mejoría por los Nitratos es más evidente(19,20)
D. Reducción do la mortalidad El efecto de bajas dosis de nitrogficerina endovenosa en las primeras 48 horas del IMA, en lo referente a la mortalidad, ha sido evaluado en un meta-análisis de 9 estudios clínicos conducidos por Yusuf(43) y en el que se indica una reducción del 35% de las muertes (hay que tener en cuenta que estos trabajos fueron realizados antes de la era de los tromboriticos). En los estudios; ISIS 4 y GISSI 3 se podrá evaluar mejor el efecto de los Nitratos sobre la mortalidad en el IMA(44,45).
*** CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE NITRATOS EN EL IMA - Hipotensión arterial
E. Nitratos y terapia trombolítice Hasta el momento, sólo hay evidencia que el uso de Nitratos en pacientes; con terapia trombolítica, tienen mejoría en los parámetros de función ventricular: Tymchack, Jugdutt y col. describen que en el grupo tratado con trombolíticos asociado a Nitroglicerina se verificaba una rápida recuperación de la función ventricular después de la trombolisis. Flaherty(4) menciona que la combinación de nitroglicerina endovenosa y terapia trombolítica en "determinados casos" resultaría en un óptimo, salvataje del miocardio isquémico.
F. Nitratos y remodelación En los últimos años un nuevo concepto ha sido considerar los cambios en la forma y tamaño de la cavidad y del grosor de la pared luego de un IMA transmural. Estos eventos han sido definidos como el fenómeno de "Remodelación". La incidencia de este evento va desde un 20 a un 50% de los IMA Q, particularmente los de la cara anterior, y no todos los mecanismos responsables han sido, clarificados(46). En Toronto Jugdutt y col(41) efectuaron un estudio en 310 pacientes con IMA, de los cuales; 154 recibieron Nitroglicerina endovenosa. Se realizaron estudios ecocardiográficos seriados, demostrándose que el número de segmentos asinérgicos era inferior en el grupo tratado con Nitratos y que era superior en este grupo la Fracción de Eyección. En cuanto al índice ecocardiográfico de expansión, éste mostró estabilidad entre el inicio y a los 10 días de evolución tanto en los infartos anteriores como en los inferiores, mientras que en el grupo control hubo un agravamiento progresivo a lo largo del tiempo. En cuanto al adelgazamiento parietal mostró un aumento progresivo durante el estudio en el grupo que no recibió Nitrato. Los Nitratos pueden ejercer un efecto favorable sobre la remodelación ventricular de forma indirecta a través de la limitación del tamaño del infarto. Actualmente a la luz de los adelantos científicos también se ha descrito un efecto directo sobre la expansión del infarto: debido a que los Nitratos son vasodilatadores tanto venoso como arterial, motivaría una disminución tanto de la precarga como de la postcarga, condicionando una disminución importante de la tensión de la pared ventricular, de tal forma que al disminuir las fuerzas de distensión, que actúan tanto en la zona de necrosis como sobre la no infartada, reduciría la expansión y la dilatación del ventrículo afectado(19,47,48,49,50). En este momento se está terminando los; estudios del ISIS 4 y GISSI 3, que permitirán conocer si los Nitratos deben ser dados rutinariamente en todo paciente con IMA transmural con la intención de reducir las complicaciones, la mortalidad y la remodelación postinfarto.
4.6 INSURCIENCIA CARDÍACA Desde que se establecieron los efectos vasodilatadores periféricos de los Nitratos por Gorlin en 1959, se ha venido evaluando el papel de los Nitratos en la Insuficiencia Cardiaca. De 1980 a 1985 se realizó el estudio V-HeFr (Vasodilatador - Heart Failure Trial) en el que se incluyeron 642 pacientes con insuficiencia cardíaca ligera a moderada. Demostraron que la asociación Hidralazina-Dinistrato de Isosorbide reducía significativamente la mortalidad en un 38% al cabo del primer año, del 25% a los 2 años y 23% a los 3 años, existiendo una reducción global de un 28%(51). Posteriormente se realizó el V-HeFr U en el que se comparó la asociación de Hidralazina-Dinistrato de Isosorbide versus Inhibidor ECA. Los resultados mostraron en lo que respecta a la mortalidad a los 2 años de un 18% en los pacientes; que recibían inhibidor ECA y de un 25% en los que usaban vasodilatador, siendo en este caso favorable a los inhibidores ECA. En lo que respecta a la función ventricular izquierda fue significativamente mejor en el grupo de vasodilatadores, teniendo un efecto mantenido y una -mejoría de la tolerancia al esfuerzo(52). Todas estas observaciones permiten vislumbrar un mejor tratamiento de estos pacientes, probablemente asociando inhibidores ECA y Nitratos, actuando ambos en mecanismos diferentes pero con un solo objetivo: disminuir la morbi-mortalidad de la Insuficiencia Cardíaca.
5. TOLERANCIA Si bien después; de la publicación en 1879 acerca de que la Nitroglicerina era efectiva para aliviar la angina, Stewart reportó la ocurrencia de tolerancia en un paciente con nefritis y en quien la cefalea y el flushing asociados a la administración oral de Nitroglicerina empezaba a atenuarse cada vez. que se incrementaba la dosis. Posteriormente en 1910 Laws reportó la cefalea en los trabajadores de municiones que disminuía después de varios días de continua exposición a la Nitroglicerina. Actualmente entendemos como "tolerancia a los Nitratosos" a una reducción del efecto terapéutico en respuesta a una, dosis mantenida de la droga. Es este uno de los motivos que limita el uso de los Nitratos. Afortunadamente, la tolerancia es parcial más que absoluta como se demuestra en diversos estudios(55,56) y además es en términos hemodinámicos y de tolerancia al ejercicio pero no en términos de la frecuencia de angina; de allí que la importancia clínica de este fenómeno sea cuestionada(55,56). Está aceptado hasta el momento que dosis excesivas y/o frecuentes de Nitratos propicia el fenómeno de Tolerancia, y que remite este fenómeno rápidamente después de un breve y relativo periodo de abstinencia de la droga(55). Se está investigando grupos de drogas que donen el grupo sulfidrilo como son la N-acetilcisteína, metionina y captopril, para evitar en fenómeno de tolerancia(16,17,53,56) pero los estudios aún no son concluyentes.
Recomendaciones para evitar la Tolerancia: - Dinitrato de Isosorbide: * Oral 20mg: 8am y 1pm - 5 Mononitrato, de Isosorbide: e Oral
20mg: 8am y 3pm
6. EFECTOS COLATERALES DE LOS NITRATOS -Cefalea 7. CONTRAINDICACIONES DE LOS NITRATOS - Hipersensibilidad a los Nitratos
BIBLIOGRAFIA
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