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FACTORES DE RIESGO PARA EL FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO TOTALMENTE SUPERVISADO
Mónica Meza-García,
Roberto Accínelli-Tanaka, Jeny Campos-Meza,
Resumen Objetivo: Determinar los factores de riesgo en pacientes con tuberculosis pulmonar que fracasaron al tratamiento antituberculoso totalmente supervisado por el Programa de Control de Tuberculosis (PCT). Pacientes y métodos: Estudio caso-control (26 casos y 78 controles). Caso fue aquel que fracasó al tratamiento antituberculoso, presentando persistencia de Cultivo positivo en el cuarto mes de tratamiento o reaparición de cultivo positivo luego de negativizar. Control fue aquel que se curó. Todos fueron registrados en el PCT de ocho Centros de Salud de Lima Norte. Se evaluó edad, sexo, baciloscopia, anormalidades radiográficas, antecedente de contacto de alto riesgo, intervalo libre de enfermedad, comorbilídad, consumo de alcohol tabaquismo, tiempo de enfermedad, disnea, fiebre, pírdida de peso, síntomas depresivos y cumplimiento del tratamiento. Resultados: Se encontró cuatro factores de riesgo asociados con la condición de fracaso: edad< 32 años (OR = 14,5, p =0,008), antecedente de contacto con un paciente con tuberculosis “de alto riesgo" (OR = 22, p < 0,001), disnea persistente (OR = 18, p = 0, 02), y, persistencia de baciloscopia de esputo positiva al segundo mes de tratamiento (OR = 9, p = 0,02). Conclusiones: El fracaso al tratamiento antituberculoso puede ser predecible. Se encontró cuatro factores de riesgo que intervinieron independientemente en la condición de fracaso al tratamiento: edad < 32 años, persistencia de disnea, baciloscopia de esputo positiva al segundo mes de tratamiento en pacientes sin antecedente de tuberculosis, y el antecedente de contacto de alto riesgo. Palabras clave: tuberculosis, tratamiento, factores de riesgo. Summary Objective: In order to determine the risk factors for failure to treatment in patients with pulmonary tuberculosis who received directly observed treatment at the Tuberculosis Control Program, in Lima, Peru. Patients and Methods: A case-control study was designed. We included 26 cases and 78 controls, from 8 health centers in Northern Lima, Pera, between January and June of 1998. We define treatmentfailure when patients had positive sputum baciloscopy and/or culture at 4 month of therapy. We studied: age, sex, baciloscopy, chest radiographic ahnormalities, past record of high risk contact, free interval of disease, comorbidity, alcohol consumption, cigarette smoking, duration of disease, dyspnea, jever, weight loss during treatment, presence of depressive symptoms and non compliance. Results: Four risk factors were independently associated: age < 32years (OR = 14,51 p = 0,008), past record of high risk contact (OR= 22j.p < 0,001), dyspnea (OR = 18; p < 0,01); positive sputum baciloscopy at second month of treatment for patients with out antecedent of tuberculosis (OR = 9, p = 0,02). No compliance was not associated with treatment failure (p = 0,18). Conclusions: The TH treatment failure can he predicted. Four independent risk factors were associated with treatment failure: age lower than 32 years, dyspnea, positive sputum baciloscopy at second month of treatment for patients with out antecedent of tuberculosis, and antecedent of high risk contact. Key words: tuberculosis, treatment, risk factors Introducción La tuberculosis es la causa de 3 millones de muertes por año a nivel mundial1. En 1995 esta enfermedad causó la muerte de aproximadamente 75 000 personas en América Latina y el Caribe, y más de la mitad de los casos se registraron en Brasil, Perú y México2. Se calcula que, entre el 2000 y el 2020, 35 millones de personas fallecerán a causa de la tuberculosis3. Muertes producidas por una enfermedad tratable con un esquema de tratamiento de seis meses, y en la que se pueden aplicar medidas preventivas efectivas, tales como la quimioprofilaxis2,4-7. La principal razón para que un enfermo no se cure es la falta de adherencia al tratamiento5,8-11. Por ello, la estrategia desarrollada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la administración ambulatoria del tratamiento en forma totalmente supervisada (Directly Observed Therapy Short: DOTS), cuya eficacia ha sido demostrada mediante su aplicación a gran escala en diversos países4,12,13. En 1972 se inició en el Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH) el Programa de Control de la Tuberculosis (PCT), como Programa Piloto11. Posteriormente se fue extendiendo a los establecimientos de salud de su área de influencia y hoy está funcionando óptimamente en todo el Perú4,14,15 Farmer y col. plantearon que en áreas de alta resistencia primaria hacen falta nuevas estrategias para el manejo de la tuberculosis, ya que un programa de terapia supervisada no es suficiente; estos autores introdujeron el término de “DOTS-plus” contemplando el manejo de la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) como objetivo16-18. Accinelli y col. encontraron un 3,7% de fracaso en 15 250 pacientes tratados con el esquema 2RHZE4R2H2(4) en un estudio realizado en Lima Norte14. Un porcentaje de fracaso mayor al esperado considerando que el Informe del PCT del año 2000 reportó a nivel nacional 1,6% de fracasos al esquema 2RHZE4P,2H2 (4) . Farmerconsidera que la TH-MDR emerge aún en lugares donde el sistema de terapia supervisada está bien establecido, como en el Perú17,19. Se han descrito diversos factores de riesgo para ¡desarrollar TB-MDR: la falla de un tratamiento previo para tuberculosis, contacto de un caso índice con multirresistencia, ser trabajador del sector salud, estar en una prisión, hospitalización en una institución donde se haya detectado un brote de TBMDR20,21. Sin embargo, a nivel nacional la investigación de este problema es escasa. El objetivo del presente trabajo es identificar los factores de riesgo observados en pacientes que fracasan al tratamiento antituberculoso totalmente supervisado bajo condiciones del PCT, en el Cono Norte de Lima, Perú Material y métodos PACIENTES Se diseñó un estudio caso-control. Ingresaron 104 pacientes mayores de 15 años: 26 casos y 78 controles; 98 (94,23%) pertenecieron al distrito de San Martín de Porres, 3 (2,8%) al Rímac, 1 (0,9%) a Comas y 2 (1,9%) a Los Olivos. Todos los pacientes fueron registrados en el período de enero 1998 a marzo del 1999 en los PCT de 8 Centros de Salud, 4 del distrito de San Martín de Porres (Perú cuarta zona, Perú tercera zona, Valdiviezo, Hase SMP), 2 del Rímac (Ciudad y Campo, San juan de Amancaes), 1 de Comas (Húsares de Junín) y 1 de Los Olivos (Laura Caller). DISEÑO Se eligió tres controles porcada caso. Un primer control fue requerido para evaluar la evolución de la baciloscopia de esputo durante el tratamiento. Los controles 2 y 3 para evaluar la edad, el sexo, la baciloscopia de esputo al inicio del tratamiento y la extensión radiológica al inicio de la enfermedad. Los lo factores restantes fueron contrastados considerando a todos los controles (Tabla 1). Las características de cada control se detallan a continuación: Control 1: Apareado por la edad (± 4 años), el sexo, el número de cruces en la baciloscopia de esputo al inicio del tratamiento, el esquema de tratamiento y que hubiera iniciado su tratamiento dentro de los 6 meses anteriores o posteriores en que lo hizo el caso. Se buscó al control en el mismo Centro de Salud del caso, pero si en el periodo establecido no se encontró a ningún paciente que cumpliera los requisitos del apareamiento se buscó en otro establecimiento de salud. Control 2: Apareado por tener o no antecedente de terapia antituberculosa previa y por estar en el mismo esquema de tratamiento que el caso, que en temporalidad fue registrado en el PCT con anterioridad al caso (control inmediato superior). Control 3: Apareado por tener o no antecedente de terapia antituberculosa previa y por estar en el mismo esquema de tratamiento que el caso, que en temporalidad fue registrado en el PCT con posterioridad al caso (control inmediato inferior).
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Se consideraron los siguientes criterios de inclusión: • Pacientes con tuberculosis pulmonar comprobada: Paciente que cumplía con los siguientes tres criterios: - Criterio clínico: Presencia de tos, dolor pleurítico, hemoptisis, fatiga, pérdida de peso u otro síntoma característico de tuberculosis al momento del diagnóstico. - Criterio radiológico: Presencia de patrón anormal de cualquier tipo que indique compromiso a nivel de los campos pulmonares. - Criterio bacteriológico: Baciloscopia de esputo positiva con la coloración Zieih Nielsen o cultivo de esputo positivo para bacilo de Koch al ingreso al PCT. • Caso: Paciente qué estando en tratamiento antituberculoso en el PCT fue catalogado como fracaso, presentando uno de los siguientes criterios: - Persistencia de baciloscopia y cultivo de esputo positivo al cuarto mes de tratamiento. - Reaparición de cultivo de esputo positivo luego de haber negativizado a partir del cuarto mes de tratamiento yantes de terminar su esquema. • Control: Paciente tratado en el mismo Centro de Salud por el PCT y que al culminar su tratamiento fue dado de alta con la condición de curado (Paciente asintomático con esputo o cultivo negativos al terminar el tratamiento). CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se consideraron criterios de exclusión: pacientes menores de 15 años y pacientes con tuberculosis extrapulmonar, sin compromiso pulmonar evidente. RECOLECCIÓN DE DATOS Se confeccionó una ficha para los casos y controles en donde se registraron sus datos personales, cuadro clínico, hallazgos radiográficos al inicio de la enfermedad, cuya lectura fue realizada según estudios previos23, la bacteriología al inicio del tratamiento, la evolución de la bacteriología durante el tratamiento, y el Inventario de la depresión de Beck24,25 por ser una prueba rápida y validada en nuestro medio26. DEFINICIONES - Contacto del alto riesgo positivo: Cuando el paciente estuvo en contacto con un enfermo con tuberculosis pulmonar comprobada con cualquiera de estos requisitos: abandono del tratamiento antituberculoso, retratamiento y fallecimiento por tuberculosis estando en tratamiento. - Hábito de fumar en forma frecuente: Uso de tabaco todos los días28,29 - Disnea: Sensación de falta de aire a esfuerzos habituales o mayores, la cual se presentó desde el inicio de la enfermedad y persistió hasta el momento de la entrevista (al diagnóstico de fracaso). - Comorbilidad: enfermedad crónica que comprometía al sistema inmune o aumentaba la susceptihilidad para desarrollar enfermedad tuberculosa. - Esquema 1 (2RHPE4R2H2): Recibido por los pacientes sin antecedente de tuberculosis previa, La primera fase de 50 dosis diarias con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. La segunda fase con isoniazida y rifampicina bisemanalmente por cuatro meses. - Esquema 2 (1 RHPES2RHEP5H2R2E2): Recibido por pacientes con antecedente tuberculosis previa. La primera fase consta de 25 dosis con isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina. Luego 50 dosis con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en forma diaria. La segunda fase con isoniazida, rifampicina y etambutol bisemanalmente por cinco meses. - Inventario de Beck: Compuesto por 21 ítems, cada uno con 4 alternativas y una graduación de 0 a 3 puntos. El paciente debe elegir sólo una de las cuatro alternativas; en el presente estudio se consideró un test de Beck positivo cuando el puntaje fue mayor de 13 (119), indicando presencia de síntomas depresivos (10 1, 119). Se utilizó el Inventario de Beck y no otras pruebas por ser una prueba rápida (101) y que está validada en nuestro medio (120). Los pacientes fueron entrevistados en el Centro de Salud, en el Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH), o en sus domicilios, en un ambiente preferentemente privado y tranquilo. VALORACIÓN DEL PESO El peso fue valorado en kilogramos en las balanzas calibradas del PCT Se consideró dos mediciones de peso: al iniciar el tratamiento y en el mes de diagnóstico del fracaso. La medición fue registrada por el personal técnico en las fichas de control de cada paciente. CULTIVOS PARA TUBERCULOSIS Las pruebas de sensibilidad de los cultivos fueron realizadas en el Laboratorio Central del HNCH, pero sólo a 14 de los 26 casos. Dicha prueba utilizó el método de las proporciones con concentraciones de fármacos, estandarizada por la OMS (isoniazida = 0,2 ug/rnL; estreptomicina = 4 ug/mL fampicina = 40 ug/mL, etambutol: 2 ug/mL), con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 96,7%. Se realizó control de calidad periódicamente por el Instituto Nacional de Salud, con una concordancia mayor a 97%. LECTURA DE LAS RADIOGRAFÍAS DE TÓRAX Las radiografías de tórax (Rx) fueron interpretadas por el médico del PCT a cargo del paciente. Para evaluar la extensión de la enfermedad en la Rx dividimos los campos pulmonares en 6 compartimentos, tres compartimentos (superior, medio e inferior) para cada campo pulmonar, basándonos en estudios previos32. Además se determinó la presencia de cavernas, su número y diámetro. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El tamaño muestral se determinó considerando que para realizar un análisis multivariado se requiere un mínimo de 10 veces el número de variables independientes a contrastar. En este estudio se llegaron a contrastar 10 variables simultáneamente, por lo que se requirió un tamaño muestral de por lo menos 10022. La base de datos fue registrada en el software Microsoft Excel 97. Se realizó el análisis univariado utilizando la prueba chi cuadrado para las variables nominales, la prueba t de Student y Mann-Whitney para variables numéricas, mediante el programa Epi Info V6. Se calculó los odd ratio (OR) e intervalos de confianza (IC) para cada factor. Finalmente, para el análisis multivariado se usó la regresión logística (modalidad enter) mediante el programa SPSS 9.0 para plataforma Windows. Resultados CARACTERÍSTICAS GENERALES El promedio de edad de los casos fue 31,5 + 14 años y el promedio de los controles 39 + 14 años (p = 0,01). De los 26 casos 13 (50%) fueron de sexo masculino, similar a los controles (p = 0, 15). De los 26 casos, 12 (46,2%) recibieron el esquema 1,y 14 (53,8%) recibieron el esquema2 Los controles recibieron el mismo esquema que el caso. CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS El antecedente de contacto con una persona con tuberculosis estuvo presente en 15 (57,7%) de los casos y en 24 (30,7%) de los controles (OR = 3; IC 95% 1,14,5; p = 0,03). El contacto de tuberculosis de alto riesgo se presentó en 13 (50%) de los casos y 4 (5,1 %) de los controles (OR = 18,5 IC 5-81; p < 0,000 1 ). Los contactos de alto riesgo de los casos habían fallecido aparentemente por tuberculosis en un 54%, lo que no ocurrió con ninguno de los contactos de alto riesgo de los controles (p = 0,0007). Comorbilidad se presentó en 5 (19%) de los casos y en 5 (6,4%) de los controles (p = 0,07; OR= 3,5; IC 95% 0,7-16). Las enfermedades asociadas en los casos fueron: síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): un caso; diabetes mellitus: dos casos; lupus eritematoso sistémico: un caso; y bronquiectasias (en un paciente que no tuvo el antecedente de tuberculosis previa): un caso. El consumo de alcohol fue más frecuente en los casos (73% vs 45%) (p =0,02; OR= 3,3; IC 95% 1,5-10). Pero su frecuencia (15 vs 24 veces/año; p = 0,65) y volumen de consumo (1,6 L de cerveza por ocasión vs 1,3 L; p = 0,85) fue similar. Sólo dos casos consumieron más de 4 litros de cerveza por ocasión en el grupo de estudio. Los pacientes que consumieron alcohol tuvieron un promedio de faltas de 1,6 + 3, mientras que en los pacientes que refirieron no consumir alcohol el promedio fue semejante (p = 0,27). El antecedente de terapia antituberculosa previa se presentó en 30 de 54 pacientes que consumían alcohol y en 27 de 50 que refirieron no consumir alcohol (p = 0,9). En cuanto al consumo de tabaco: fumaban once (42,3%) de los casos y ocho (10,3%) de los controles (OR = 6,4; IC 2-22; p = 0,003); fumaban en forma frecuente, cinco (19,2%) casos y dos (2,5%) de los controles. (OR = 9; IC 1,4-73; p = 0,01). Sólo dos de los casos (7,6%) refirió consumir una o más cajetillas de cigarros al día, mientras ninguno de los controles refirió esta cantidad de consumo. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y RADIOLÓGICAS El tiempo de enfermedad mayor de 30 días fue registrado en 20 (77%) de los casos y en 39 (50%) de los controles (OR= 3,3; IC 95% 1,1 - 10; p = 0,03). La disnea persistente se presentó con mayor frecuencia en los casos: 18/26 de los casos y en 20/78 de los controles (p = 0,000 1, OR = 6,5; IC 95% 2,2-15). El promedio del intervalo libre de enfermedad entre la tuberculosis previa y el episodio actual fue menor en los casos (3,2 + 3,5 años) que en los controles (11 ± 11 años, p = 0,005). Un intervalo libre de enfermedad menor de dos años fue registrado en el 60% (9/15) de los casos vs 19 % (8/42) de los controles (OR = 6,4; IC 95% 1,5-29; p = 0,008). Nueve de los 15 casos que recayeron fueron tratados bajo el sistema DOTS y 6/15 por terapia no supervisada. Similar proporción se encontró entre los controles: 28/42 fueron tratados bajo el sistema DOTS y 14/42 por terapia no supervisada por el PCT (p = 0,6). CUMPLIMIENTO DE TRATAMIENTO Sesentisiete (67%) de los pacientes no tuvieron ninguna falta al tratamiento. Faltaron al tratamiento 7/26 (27%) de los casos y 30/78 (38,4%) de los controles (p = 0,4). No hubo diferencia en el promedio de faltas entre los casos 1 ± 1,8, con límites de una a siete faltas, y los controles 2,3 + 4 (p = 0,2), con límites de una a dieciocho faltas. Ninguno de los casos faltó más de siete veces al tratamiento, mientras 12 (15%) de los controles que faltaron lo hicieron más de siete veces (p = 0,02). VARIACIÓN DEL PESO DURANTE EL TRATAMIENTO La pérdida de peso durante el tratamiento pudo ser valorada en 96 pacientes, 19 casos y 77 controles, ya que en 8 (7,6%) no se registró el peso al iniciar el tratamiento. Se presentó durante el tratamiento baja de peso en 11 (58%) de los casos y en 12 (16%) de los controles evaluables (OR = 7,5; IC 2-26; p = 0,0003). En promedio, los casos bajaron desde el inicio de su tratamiento hasta el diagnóstico de fracaso el 2% de su peso, mientras que los controles tuvieron un aumento de peso de 5% (p = 0,0009). VALORACIÓN DEL PESO DURANTE EL TRATAMIENTO Sólo en 59 (57%) de los 104 pacientes se pudo evaluar en forma válida y con fiable la presencia de depresión (101). Las razones fueron las siguientes: 3 o más preguntas sin respuesta: 31 (69%); se negó a contestar: 5 (11%); no devolvieron la prueba: 5 (11 %); no entendieron las preguntas: 4 (9%) 14 (78%) de los 18 controles estudiados tuvieron depresión por el test de Beck versus 16 (39%) de los 41 controles (OR = 5,4 IC 95% 1,3-24; p = 0,01). HALLAZGOS RADIOGRÁFICOS No hubo diferencias en cuanto a la extensión radiográfica de la enfermedad por compartimentos, en el número de cavernas y el diámetro de las mismas entre casos y controles. Características bacteriológicas BACILOSCOPIA DE ESPUTO AL DIAGNOSTICAR TUBERCULOSIS Una mayor carga bacilar al inicio de la enfermedad no determinó diferencias entre casos y controles. Así 14126 casos vs 24/78 de los controles presentaron una baciloscopia mayor de una cruz (p = 0,7). Hallazgos semejantes se encontraron al contrastar la baciloscopia igual a 3 cruces (p = 0,5). EVOLUCIÓN BACTERIOLÓGICA Catorce (54%) de los casos y tres (11,5%) de los controles tuvieron baciloscopia de esputo positiva al segundo mes de tratamiento, independientemente del esquema de tratamiento. (OR= 9; IC 95% 2-49; p = 0,003). Veintitres (88,5%) de los controles tuvieron una baciloscopia de esputo negativa al segundo mes de tratamiento. Presentaron persistencia de baciloscopia positiva al tercer mes de tratamiento 16 (61,5%) de los casos y ninguno de los controles (p < 0,0001). Los 26 (100%) controles tuvieron una baciloscopia de esputo negativa al tercer mes de tratamiento. Al contrastar la baciloscopia de esputo al segundo y tercer mes no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la sensibilidad (p = 0,7), ni en la especificidad (p = 0, 1 ) entre ambos parámetros. FACTORES DE RIESGO IDENTIFICADOS Mediante la regresión logística, de las 15 variables estudiadas, se identificó cuatro factores de riesgo que intervinieron en forma independiente en la condición de fracaso al tratamiento antituberculoso (Tabla 2): - El contacto de alto riesgo, que tuvo la asociación más fuerte con el fracaso al tratamiento (p = 0,00 16). - Edad menor a 32 años. (p = 0,008) - La disnea como síntoma desde el inicio de la enfermedad. (p = 0,0018) - La persistencia de baciloscopia positiva en el esputo al segundo mes de tratamiento. (p = 0,015) RESULTADOS DE SENSIBILIDAD DE LOS CULTIVOS Los 26 casos fueron diagnosticados de fracaso a partir del cuarto mes de tratamiento. Todos tuvieron una mala evolución clínica y radiológica hasta antes de recibir su retratamiento. El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el diagnóstico de fracaso tuvo un promedio de 107 + 44 días en los pacientes con el Esquema 1, en los pacientes con Esquema 2 fue mayor: 170 ±65 días, (p = 0,008). Existen dos patrones de fracaso según la evolución por baciloscopia de esputo y cultivo. En 11 (42,3%) casos se observó persistencia de la baciloscopia positiva o el cultivo positivo desde el inicio de la enfermedad. Y, 15 (58%) negativizaron su esputo en algún momento, pero posteriormente se convirtieron nuevamente en positivos. Sólo se hizo la prueba de sensibilidad en 14 (54%) de los cultivos de los casos, de los cuales 12 fueron multidrogorresistentes. Los resultados fueron: dos tuvieron resistencia a rifampicina, dos a isoniazida, rifampicina y etambutol, diez a isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. Discusión Los 26 pacientes que fracasaron al tratamiento, fueron de menor edad (31,5 años) que los controles (39,5 años) (p < 0,01). Si se considera que no hubo diferencia en tener el antecedente de tratamiento previo de tuberculosis entre casos y controles (57,4% y 53,8%), ni en el antecedente de abandono previo antes de cumplir cuatro meses de tratamiento (5 casos y 15 controles; p= 0,9), estos resultados sugieren que los fracasos en el área de influencia del HNCH no son los clásicos pacientes que abandonan de manera recurrente y que fracasan por haber recibido múltiples tratamientos de manera irregular; es decir, una inducción progresiva de resistencia adquirida. El PCT informó en 1997 que el 75% de los pacientes adultos que fracasaron en dicho año tuvieron menos de 35 años.27 Esto sugiere que dicha situación actualmente está sucediendo en todo el país. Esto significa que la tuberculosis de la mayoría de los fracasos pudo haber sido primaria y por lo tanto el enfoque y manejo de estos pacientes deberá ser diferente, debiendo buscarse un rápido y eficaz diagnóstico del fracaso para darles cuanto antes el retratamiento. La OMS consideraba que el DOTS era condición suficiente y necesaria para evitar la aparición de cepas multidrogorresistentes28. En nuestro estudio, el 42,3%% de los pacientes que fracasaron no había recibido terapia antituberculosa previamente y el fracaso ocurrió encontrándose en terapia totalmente supervisada. Por lo tanto, al parecer el DOTS no es suficiente, y se requiere plantear otras estrategias para combatir la TB-MDR en pacientes que tienen resistencia primaria al tratamiento17. Los pacientes con fracaso e historia previa de tuberculosis recayeron en menor tiempo que sus controles (p = 0,01) y tuvieron un riesgo seis veces mayor para recaer en los dos primeros años luego de un tratamiento previo para tuberculosis (p = 0,008). Planteamos que la recaída y fracaso son debidos a una cepa multirresistente presente desde el inicio y/o por tener un factor genético que impide un adecuado mecanismo de defensa contra la tuberculosis. Valenzuela, en Chile, encontró que no todos los pacientes que fracasan lo hacen con una cepa multidrogorresistente29; y, Espinal observó que un 48% de pacientes nunca antes tratados portadores de cepas multirresistentes no fracasaron30. Los factores que determinan que un paciente con antecedente de tuberculosis fracase en un segundo episodio, bajo terapia antituberculosa supervisada, no es el antecedente en sí, sino presentar algunas condiciones como el tener un intervalo libre de enfermedad menor de dos años o el tener un antecedente de contacto de alto riesgo en dicho episodio, ambos factores encontrados en este estudio. Esto explicaría por qué algunos autores encuentran que la terapia previa para tuberculosis no se asocia con mayor riesgo para tuberculosis multidrogorresistente31, a diferencia de otros21,32-34 La comorbilidad fue 3,4 veces más frecuente en los pacientes que fracasaron, pero no fue lo suficientemente significativo para considerarlo un factor de riesgo. Sava encontró que comorbilidad es uno de los factores asociados al fracaso35. Se ha descrito al alcoholismo como factor de riesgo de fracasar dependiente del incumplimiento del tratamiento y por tanto responsable en forma indirecta de resistencia al tratamiento36. Nosotros no encontramos diferencias en el promedio de faltas entre los pacientes que refirieron consumir alcohol y los que no lo consumían. El contacto con un paciente con tuberculosis multirresistente es un factor de riesgo para adquirir una cepa con las mismas características y por lo tanto para fracasar al tratamiento20,37,38 . El contacto de alto riesgo fue 22 veces más frecuente en los casos en nuestro estudio. Esta fuerte asociación para fracasar al tratamiento antituberculoso justifica la conducta de tomar cultivos y prueba de sensibilidad en las muestras de esputo realizadas inmediatamente antes de iniciar el tratamiento. Inclusive se ha propuesto la inconveniencia de aplicar un tratamiento estándar a una población correspondiente a las denominadas "zonas calientes”, con alta prevalencia de resistencia primaria, por la presencia de "un efecto amplificador de la resistencia” en aquellos pacientes con algún tipo de resistencia a las drogas antituberculosas y que fueron sometidos a un régimen de tratamiento estándar18. La tuberculosis multirresistente es una pandemia global con focos de alta trasmisión denominados "zona calientes"17. En un estudio sobre resistencia primaria, con datos de América Latina (Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Cuba, Haití, México, Paraguay y Perú) entre los años 1985 y 1994, el 42,7 % de los cultivos analizados en Perú mostraron algún tipo de resistencia y el 9,3% presentaron resistencia a dos drogas, estos porcentajes fueron los más altos en comparación con los demás países latinos. Se concluyó que en América Latina uno de cada seis casos exhibían algún tipo de resistencia inicial19. El síntoma que fue más frecuente entre los casos y factor de riesgo para fracasar fue la disnea. La disnea como concepto implica la interrelación entre factores fisiológicos y conductuales que producen sensación de respiración dificultosa. Es un término usado para caracterizar una experiencia subjetiva de incomodidad al respirar que consiste en una diversidad de sensaciones que varían en intensidad. La experiencia deriva de múltiples factores fisiológicos, psicológicos, sociales y ambientales que pueden inducir respuestas conductuales y fisiológicas secundarias39. La disnea podría ser consecuencia del aumento del catabolismo en los pacientes cuya tuberculosis no evolucionó bien que llevó además a que disminuyeran de peso en mayor porcentaje que los controles. La disminución ponderal durante el tratamiento fue un factor asociado al fracaso, pero no alcanzó significación estadística para ser un factor de riesgo. Pamo encontró que la desnutrición de los pacientes con tuberculosis es de tipo marasmo, con pérdida de masa muscular marcada, lo cual tiene impacto sobre la capacidad ventilatoria del paciente, detemninando la exacerbación de síntomas respiratorios40. La persistencia de baciloscopia de esputo positiva al segundo mes de tratamiento fue un factor de riesgo. Tradicionalmente se ha considerado que el fracaso debería declararse sólo al finalizar el tratamiento4,27, basados en que la baciloscopia positiva al cuarto mes es un método altamente específico. En este estudio la baciloscopia de esputo al tercer mes resultó ser el método más sensible y específico para detectar un fracaso, pero al realizar un contraste entre la baciloscopia al segundo mes versus al tercer mes no se encontró una diferencia estadísticamente significativa. Un argumento más ha sido que un esputo positivo al examen directo no necesariamente significa una mala evolución, pues en su mayoría son bacilos no viables y al hacer el cultivo el resultado es negativo41,42. Sin embargo, en este último estudio los pacientes no recibían un esquema de corta duración con rifampicina e isoniacida totalmente supervisado, como sucede en el Perú. Todos nuestros pacientes tuvieron cultivo positivo al cuarto mes de tratamiento, un deterioro radiológico y clínico evidente. Pilheu afirma que la probabilidad de error en el diagnóstico de la tuberculosis siempre está en relación inversa con el cuadro clínico del paciente y de la valoración de la misma por el médico tratante6. Estos hallazgos sugieren que el primer momento para considerar que estamos enfrentando a un fracaso deber ser a partir del segundo mes, basándonos en la positividad de la baciloscopia positiva al segundo y tercer mes de tratamiento. No necesariamente deberá esperarse cuatro meses, tiempo propuesto por la Sociedad Peruana de Neumología, el PCT y la OMS4,38,43 , pues si el paciente clínicamente se ha deteriorado y está positivo al finalizar el segundo o tercer mes debe considerarse como altamente probable la multidrogorresistencia, como ya lo han advertido otros autores44. No todos los fracasos son multidrogorresistentes pues se observó que dos de 14 pacientes (14%) tuvieron cepas que sólo eran resistentes a rifampicina. Es que en el desarrollo de la enfermedad tuberculosa no sólo interviene el Mycobacterium tuberculosis, sino que la respuesta del huésped tiene un rol principal en la determinación de las manifestaciones clínicas y en el resultado de la tuberculosis y su tratamiento45. Finalmente, hay que considerar que para identificar factores de riesgo, lo ideal es un estudio de cohorte o experimental; sin embargo, estos requieren de mayor tiempo y recursos económicos; por estas razones consideramos que un diseño de casos y controles fue lo más conveniente y práctico, Además, dado que el fracaso al tratamiento antituberculoso es una condición poco frecuente (3,7%)14, los OR encontrados en nuestro estudio son aproximaciones válidas de los riesgos relativos (RR) de cada factor para fracasar en el tratamiento antituberculoso22. En conclusión, los factores de riesgo para fracasar en el tratamiento antituberculoso encontrados en este estudio se pueden agrupar de la siguiente forma: - Epidemiológicos: Antecedente de contacto de alto riesgo, cuya presencia fue 22 veces mas frecuente en los pacientes que fracasaron; y edad menor a 32 años. - Clínicos: Nos hacen sospechar de fracaso la presencia de disnea persistente. - Bacteriológico s: La persistencia de baciloscopia de esputo positiva al segundo mes de tratamiento para los pacientes nunca antes tratados, cuya presencia fue nueve veces mas frecuente en los pacientes que fracasaron. Los cuatro factores de
riesgo para fracasar al tratamiento antituberculoso deben considerarse
para una detección precoz de los pacientes y la realización de cultivo
con prueba de sensibilidad para que aseguren un retratamiento rápido y
eficaz, evitando así la diseminación de la tuberculosis
multirresistente. El presente trabajo requiere la confirmación de sus
hallazgos mediante otros estudios con mayor número de pacientes, para
decidir si la actual detección y manejo propuesto por el PCT de los
pacientes que fracasan, requiere modificaciones de nivel nacional.
1. Departamento de
Neumología, Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH) de Lima
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