Existen diferencias sustanciales entre los inhibidores específicos de la Cox-2?
Héctor Quevedo-Solidoro

Rev Per Soc Med Intern 2001; 14:173-7

La búsqueda de los recientes antiinflamatorios no esteroides (AINE's) empezó poco después que Needleman y su grupo de investigadores informaran en 1989 de la existencia de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)(1), enzima esencialmente inducible durante los procesos inflamatorios diferenciandose de la ciclooxigenasa-1 (COX-1), isoforma constitutional, mediadora de funciones fisiológicas como la síntesis de prostaglandinas PGI2 con efecto citoprotector de la mucosa gástrica.

Debido a las intensas investigaciones para encontrar moléculas que inhiban principalmente a la COX-2, se ha acumulado una importante cantidad de información de la cual es necesario extraer los resultados más claros para responder a preguntas como los inhibidores específicos de la COX-2 son igualmente benéficos desde el punto de vista de su seguridad gastrointestinal? ¿Es uno de ellos más eficaz que los otros? ¿Rofecoxib se acompaña de una mayor mortalidad por infarto del miocardio? Cuales son los AINE's del futuro?
En esta revisión pretendemos aproximarnos a las respuestas con la mayor objetividad posible.

INHIBIDORES SELECTIVOS Y ESPECÍFICOS DE LA COX-2

Para medir la capacidad inhibitoria de los diferentes AINE's sobre las dos isoenzimas, se diseñaron experimentos con sistemas enzimáticos diferentes. Estos sistemas fueron evolucionando hasta llegar a la metodología más aceptada actualmente, la cual se realiza con sangre humana total y ex vivo, expresando la afinidad por la COX-2 como la razón Cl50 COX-2 / Cl50 COX-1⁽²⁾.

Cuando se evalúo la selectividad sobre la COX-1 y COX-2 de los AINEs ampliamente usados hasta la década de los noventa, destacaron tres de ellos: meloxicam, nimesulida y etodolac⁽³⁾, los cuales demostraron preferentemente inhibir la COX-2, oscilando la COX-2/ COX-1 de 0,1 a O,O1⁽⁴⁾.

En 1994 comenzaron a aparecer los resultados de los estudios preclínicos de rofecoxib y celecoxib, fármacos creados específicamente para neutralizar a la COX-2 y preservar la COX-1^(5,6).
Warner, empleando una variante de la metodología convencional analizó la razón COX-2 /COX-1 de 40 AINE's y encontró que celecoxib y rofecoxib tenían una razón de 0,7 y 0,013, respectivamente.⁽⁷⁾

La definición de los AINEs COX-2 selectivos y COX-2 específicos es que los primeros al ser empleados en dosis crecientes pueden llegar a inhibir la COX-1; no sucede así con los COX-2 específicos (COXIBs). La literatura actual incluye dentro de este grupo a celecoxib y rofecoxib. ¿Pero, estas diferencias en la especificidad por la COX-2 en estudios in vitro o ex vivo correlacionan con o que se halla en la practica clínica?

Cuando se trata de hacer un paralelo entre esta distinta afinidad por el COX-2 de los AINE's y su riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal observamos que la correspondencia no es exacta. Considerando los riesgos relativos (RR) de sangrado digestivo alto, como los referidos por García Rodríguez⁽⁸⁾, y los valores de selectividad medidos por la razón COX-2/ COX-1 mencionados por Wamer⁽⁷⁾, se aprecia que piroxicam con una razón de 3,3 tiene un RR = 18; naproxeno con una razón de 3,0 tiene un RR = 3,1; y, flurbiprofeno con una razón de 73 tiene una RR = 2,9. Incongruencias semejantes se observan si se considera la serie de Mac Donald de toxicidad gastro-intestinal por AINE's⁽⁹⁾. Así entonces, este beneficio que otorga la condición de AINE COX-2 específico, establecido en el laboratorio, tenia que ser corroborado con estudios clínicos.

LOS INHIBIDORES ESPECÍFICOS DE LA COX-2 Y SU REDUCIDA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL.

Los estudios endoscópicos doble ciego comparando la gastrotoxicidad tanto de celecoxib como de rofecoxib contra un AINE convencional y placebo^(10-12) demostraron un efecto equivalente a placebo.
Pero es conocido que, entre los pacientes que usan AINE's, aproximadamente 25% de los pacientes tendrá úlcera gástrica y 40 a 50% tendrá ulcera gástrica o duodenal, pero solo el 1 a 4% de los pacientes tendrá complicaciones gastrointestinales importantes⁽¹³⁾. Además, reduciendo la incidencia de úlceras endoscópicas no significa que ocurra una comparable reducción en las complicaciones gastrointestinales importantes tales como sangrado o perforaciones⁽¹⁴⁾. Por esta razón se desarrollaron estudios para demostrar que los inhibidores específicos de la COX-2 disminuyeran la incidencia de complicaciones gastrointestinales serias como úlceras, sangrado o perforaciones (USP) que comúnmente requieren hospitalización.

En el estudio CLASS, en el cual se incluyó pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide, se comparó la incidencia de USP en 3 987 pacientes que emplearon celecoxib 400 mg cada 12 h contra 3 981 pacientes tomando AINE's convencionales (ibuprofeno o diclofenaco), se demostró que la incidencia de úlcera complicada fue significativamente menor para celecoxib, pero en pacientes que no tomaban aspirina profiláctica (p < 0,04), con un RR = 0,35; (IC: 0,14-0,98). Pero, aquellos pacientes del grupo de celecoxib que usaban aspirina (ASA) por cardioprotección tuvieron un RR = 4,5 (p = 0,01) de tener una úlcera complicada. Es decir, se pierde el beneficio de su seguridad gastrointestinales⁽¹⁵⁾.

En el estudio SUCCESS 1, ensayo clínico realizado con 13 274 pacientes con osteoartritis quienes fueron tratadas con celecoxib, en las dosis aprobadas, 200 a 400 mg diario o naproxeno 1000 mg diario o diclofenaco 100 mg/día, seguidos por 12 semanas, se comprobó que celecoxib estuvo asociado significativamente con menos complicaciones ulcerosas o úlceras sintomáticas⁽¹⁶⁾. Asimismo, otra observación en este ensayo fue que los pacientes que emplearon celecoxib mas ASA también redujeron significativamente dichos riesgos, aunque la reducción del riesgo no fue tan marcada como aquellos que no tomaron ASA⁽¹⁷⁾.

En un metaanálisis de ocho ensayos clínicos realizado por Langman⁽¹⁸⁾ se estudio la incidencia de úlcera, sangrado o perforaciones (USP) en 5 435 pacientes con osteoartritis que recibieron aleatoriamente rofecoxib o un AINE tradicional y se encontró una significativa menor incidencia de USP en los pacientes tratados con rofecoxib, con un RR = 0,51 (IC: 0,26-1,00). El estudio VIGOR se realizo en 8 076 pacientes con artritis reumatoide para comparar la incidencia de USP entre pacientes tratados con rofecoxib 50 mg diario o naproxeno 500 mg cada 12 h. La tasa por 100 pacientes-año de USP fue de 0.6 para rofecoxib y 1.4 para naproxeno, con un RR= 0,4 (1C: 0,2-0,8), p = 0,005. Lo cual claramente indica una sustancial reducción de complicaciones gastrointestinales para rofecoxib(19).

Para precisar la ubicación de los inhibidores selectivos de la COX-2 como meloxicam, mencionaremos que Schoenfeld en una revisión sistemática de la literatura reunió 12 ensayos clínicos donde se comparó la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales de meloxicam frente a AINE's no selectivos (20), encontrando que meloxicam tiene menor incidencia de USP, odds ratio (OR) = 0,52 (IC: 0,28-0,96) y una menor frecuencia de descontinuación del tratamiento debido a eventos gastrointestinales adversos, OR = 0,59. Sin embargo, es posible que no se puedan generalizar estos datos por la bajas dosis de meloxicam empleada en la mayoría de los ensayos⁽²¹⁾.

De las investigaciones desarrolladas hasta el presente, podríamos decir que celecoxib y rofecoxib reducen en niveles semejantes el riesgo de toxicidad gastrointestinal. Los COXIB's, gracias a la principal característica de su clase, es decir la reducción del riesgo de toxicidad gastrointestinal, han sido incluidas en el año 2000 en las recomendaciones del tratamiento medico de osteoartritis de cadera y rodillas del Colegio Americano de Reumatología. La propuesta esta referida a los pacientes en riesgo para gastropatía por AINE's, los cuales pueden emplear terapia combinada de un AINE tradicional mas misoprostol o un inhibidor de la bomba de protones o, alternativamente, una monoterapia con un inhibidor COX-2 especifico. En Inglaterra, el Instituto Nacional de la Excelencia Clínica (National Institute for Clinical Excellence, NICE), en julio del 2001 emitió la recomendación de emplear los "inhibidores selectivos", etodolaco, meloxicam, celecoxib y rofecoxib para pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide con alto riesgo de desarrollar eventos adversos gastrointestinales serios⁽²²⁾.

LOS COXIB'S Y LOS AINE'S CONVENCIONALES TIENEN EFICACIA SEMEJANTE.

La semejanza de la eficacia de los COXIB's y los AINE's antiguos se sustenta en diversos trabajos.
Celecoxib 200 mg cada 12 h tiene eficacia semejante a naproxeno 500 mg cada 12 h⁽²³⁾ y a diclofenaco 75 mg cada 12 h⁽²⁴⁾ para controlar los síntomas y signos de artritis reumatoide, en estudios que empleando las medidas estándar de eficacia. Asimismo, se evidenció eficacia clínica comparable entre celecoxib y naproxeno en el tratamiento de osteoartritis⁽²⁵⁾.
La Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los EE.UU. de NA aprobó el use de celecoxib para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis.
Rofecoxib en sus dosis de 12,5 mg y 25 mg diarios ha demostrado una eficacia semejante a ibuprofeno 2 400 mg diarios, prescritos por un período de leis semanas, para el manejo de los síntomas de osteoartritis de rodillas y cadera⁽²⁶⁾. De la misma manera, cuando se le comparó contra diclofenaco 150 mg diarios, se constató un efecto sostenido hasta por un año⁽²⁷⁾. La FDA aprobó el use de rofecoxib para osteoartritis y dolor agudo pero no para el tratamiento de artritis reumatoide.
Rofecoxib interactúa con el metabolismo de metotrexato, incrementando en un 20 % su concentración plasmática en pacientes con artritis reumatoide. Sin embargo, en un estudio posterior, empleando rofecoxib hasta una dosis de 50 mg diarios no se alteró la concentración plasmática de rofecoxib⁽²⁸⁾. En otro ensayo clínico, con 658 pacientes con artritis reumatoide seguidos durante un año, comparando rofecoxib 25 mg y 50 mg contra naproxeno y placebo, se demostró una eficacia similar entre rofecoxib y naproxeno con un perfil de seguridad similar a la observada en sus ensayos con osteoartritis⁽²⁹⁾.

Se ha extendido el use de los inhibidores específicos para otras afecciones reumáticas. Celecoxib 200 mg cada 12 h comparado con naproxeno 500 mg cada 12 h en el control del dolor agudo del hombro, resultó con una eficacia semejante⁽³⁰⁾. Rofecoxib fue estudiado en lumbalgia crónica, durante cuatro semanas de tratamiento con 25 mg o 50 mg diarios, originando un alivio del dolor significativamente superior a placebo⁽³¹⁾. La escasez de estudios de eficacia, comparativos entre celecoxib y rofecoxib es lo que impide afirmar sólidamente acerca de la ventaja de uno de ellos sobre los otras. Schnitzer y col. en un estudio aleatorio en 1 082 pacientes con osteoartritis administraron rofecoxib 25 mg/día, celecoxib 200 mg/dia y placebo, demostraron que rofecoxib produjo una mejoría estadísticamente significativa en dolor nocturno, rigidez matutina, dolor al reposo y dolor al caminar, en relación a los otras grupos. Rofecoxib fue superior a celecoxib en todas las subescalas del WOMAC⁽³²⁾.

Es probable que no exista un COMB más eficaz que el otro sino que suceda una situación parecida a los AINE's tradicionales, es decir, la falta de ventaja clínica de uno ellos⁽³³⁾ es debido a la existencia de una respuesta individualizada que puede deberse a diferentes factores como variaciones fisicoquímicas o farmacocinéticas de los AINE's, variabilidad interpersonal en la pato fisiología de varias enfermedades reumáticas, etc.^(34-35)

EL PERFIL DE LA SEGURIDAD RENAL Y CARDIOVSCULAR DE LOS COXIB’S

El edema y la retención de sodio son efectos adversos frecuentes por el use de AINE's. Generalmente son leves pero clínicamente evidentes en el 3 a 5% de los pacientes⁽³⁶⁾. Los AINE's también pueden incrementar la presión arterial, particularmente en los pacientes hipertensos.

En el estudio VIGOR, realizado con mas de 8 000 pacientes, se encontró una incidencia de efectos adversos renales de 1,2% para rofecoxib y 0,9% para naproxeno, sin alcanzar diferencias significativas⁽¹⁹⁾. Para evaluar el compromiso de la función renal en ancianos se desarrolló una investigación en la cual los pacientes recibieron una dosis única de rofecoxib 250 mg o indometacina 75 mg, hallándose que ambos causaban una reducción significativa en la depuración de creatinina en relación a placebo (p = 0,002 y p = 0,05, respectivamente). Rofecoxib no se diferenció de indometacina⁽³⁷⁾.
En el estudio CLASS al comparar celecoxib contra ibuprofeno se detectó edema periférico en el 3,7% y 5,2%, respectivamente (p < 0,05), hipertensión arterial en el 2,0% y 3,1 %, respectivamente (p < 0,05). Cuando se comparó celecoxib contra diclofenaco la variable con diferencia significativa entre ambos fue el incremento de creatinina y/o nitrógeno ureico en el grupo usando diclofenaco⁽³⁸⁾.

El estudio SUCCESS 1 confirmó que el celecoxib no produce mas edema, hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca que los AINE's antiguos⁽³⁹⁾. Al investigar el efecto nefrotóxico de celecoxib contra naproxeno en un grupo de 29 ancianos, quienes recibieron tratamiento por dos semanas, se halló que al sexto día la función renal se redujo en el 9% de los pacientes con naproxeno y en 1% de los pacientes con celecoxib (p = 0,004). La disminución de la excreción tanto del sodio urmario como de la PGE2 fue semejante en ambos grupos⁽⁴⁰⁾.

Geba realizó un estudio comparativo de celecoxib contra rofecoxib para analizar el efecto sobre la presión arterial en 1082 pacientes con osteoartritis tratados durante seis semanas, no encontrando diferencias significativas en las proporciones de pacientes afectados, tanto para la elevación de la presión sistólica como para el incremento de la presión diastólica⁽⁴¹⁾.

Acerca de la información del perfil de seguridad renal de los COXIB's podemos concluir que deberían ser emplearlos con las mismas precauciones con las cuales se prescriben los AINE's antiguos, esto es considerando los factores de riesgo como enfermedad renal previa, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, use de diuréticos o inhibidores de la ECA⁽⁴²⁾.

LA SEGURIDAD CARDIOVASCULAR DE ROFECOXIB

La evaluación de la seguridad cardiovascular de rofecoxib contra naproxeno en el estudio VIGOR detectó que la tasa de muertes cardiovasculares fue 0,2% en cada grupo, pero los infartos de miocardio fueron 0,4% con rofecoxib y 0,1 % con naproxeno, lo cual tuvo diferencia significativa⁽¹⁹⁾. En este estudio, no fue permitido el empleo de aspirina como cardioprotección. Sin embargo, los autores refirieron que el 4% de los pacientes resultados necesitaban aspirina para profilaxis y que dentro de este subgrupo estuvo el 38% de los pacientes que desarrolló infarto de miocardio. En esta situación surge la pregunta la incidencia incrementada de infarto encontrada se puede asociar a que naproxeno tiene un efecto cardioprotector o porque realmente rofecoxib es riesgoso?.

Existen evidencias demostrando que naproxeno tiene una vida media prolongada y puede completamente suprimir la capacidad de las plaquetas de producir tromboxano A2 a través de su intervalo de dosis⁽⁴³⁾. El efecto de prevención de infarto de miocardio ha sido reportado para flurbiprofeno⁽⁴⁴⁾. Entonces, los sesgos encontrados retrospectivamente en el estudio VIGOR son: haber usado como comparador un AINE con potente efecto antiagregante plaquetario y haber reclutado pacientes con factores de riesgo cardiovascular que por el protocolo del estudio no podían emplear aspirina.

El estudio Advantage corrigió los segos del VIGOR, se desarrolló con 5 597 pacientes con osteoartritis, aleatorizados para recibir naproxeno 500 mg cada 12 horas rofecoxib 25 mg diario por tres meses. Estuvo permitido la incorporación de pacientes con bajas dosis de aspirina como profilaxis cardiovascular. No se reportó un aumento de la frecuencia de eventos coronarios en el grupo con rofecoxib⁽⁴⁵⁾

Shapiro realizó un metaanálisis con 19 ensayos clínicos, que incluyó a 28 000 pacientes, los cuales fueron distribuidos al azar para usar rofecoxib, naproxeno u otros antiinflamatorios sin potente efecto antiplaquetario (diclofenaco, ibuprofeno o nabumetona). El punto primario fue determinar el riesgo relativo de efectos adversos serios cardiovasculares de tipo trombótico. Los resultados confirmaron que el riesgo de los pacientes tratados con rofecoxib fue similar a aquellos que emplearon placebo o AINE's sin efecto antiplaquetario⁽⁴⁶⁾. De esta manera, queda definido que rofecoxib no está asociado a un riesgo incrementado de eventos coronarios.

LOS COXIBS DEL FUTURO

Actualmente están siendo investigados otros coxib como valdecoxib y etoricoxib⁽²¹⁾.Sobre valdecoxib, en el Congreso EULAR del 2001 se presentó los resultados de un ensayo clínico, Fase 1. El estudio compara los efectos de valdecoxib contra ibuprofeno en la función plaquetaria de ancianos sanos. Valdecoxib, 40 mg cada 12 h, no afectó la función plaquetaria, los niveles de tromboxano B2 o el tiempo de sangria a diferencia de ibuprofeno⁽⁴⁷⁾. Otro coxib que se dispondría en el futuro es el COX 189. En un ensayo para titular su dosis efectiva en el manejo de osteoartritis por un periodo de cuatro semanas, demostró ser efectivo y mejor tolerado que diclofenaco a dosis plenas⁽⁴⁸⁾.

Etoricoxib tiene elevada especificidad, su Cl50 COX-1/COX-2 es 106, comparado con 35, 30, 7,6, 7,3, 2,4 y 2,0 para rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, nimesulida, etodolaco y meloxicam, respectivamente. Etoricoxib no inhibe la adhesividad plaquetaria o la COX-1 recombinante humana en la mayoría de modelos evaluados, y tiene un potente efecto inhibidor en el modelo del edema de la pata del cobayo inducida por Carrageenan⁽⁴⁹⁾. En ensayos clínicos de fase II para titular dosis de etoricoxib en el tratamiento de osteoartritis de rodilla, seguidos por estudios a largo plazo ha demostrado ser mejor que placebo. La dosis de 90 mg parece ser la más efectiva. La incidencia de descontinuación no fue diferente de placebo durante la primera parte del estudio, seis semanas, y el perfil de seguridad y eficacia se mantuvo las 52 semanas siguientes⁽⁵⁰⁾. En otro ensayo clínico fase II en 581 pacientes con artritis reumatoide, en la primera parte de 8 semanas, la dosis de 90 mg de etoricoxib demostró ser más eficaz que placebo y no hubo diferencia entre ambos en la incidencia de efectos adversos serios y la descontinuación por efectos adversos. En la segunda parte de 52 semanas, los pacientes fueron distribuidos a etoricoxib 90 mg, 120 mg o diclofenaco 150 mg; se demostró el mantenimiento de su eficacia a largo plazo⁽⁵¹⁾.

CONCLUSIONES

Celecoxib y rofecoxib reducen sustancialmente el riesgo de toxicidad gastrointestinal por AINE's, poseen eficacia semejante a los AINE's convencionales e incrementan el riesgo de toxicidad renal e hipertensión arterial en magnitud semejante a los AINES convencionales. Rofecoxib no está asociado a un riesgo incrementado de infarto de miocardio u otros eventos coronarios. No hay estudios que sustenten que un COXIB es mss eficaz que el otro. De los coxib del futuro, etoricoxib y valdecoxib destacan por su alta especificidad COX-2.

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