Tumores Pituitarios:
Adenomas somatotropos (acromegalia)

César Delgado-Butrón^1, Leonidas Delgado-Torres², César Delgado-Torres²,
Ernesto Bellido-Postigo¹, Fernando Beltrán-Castañeda³, Gustavo Medina-Rivera⁴,
Julio C. Farfán-Aspicueta³

RESUMEN
Los adenomas hipofisiarios productores de hormona de crecimiento (HC), son la causa más usual de la acromegalia pituitaria y, en frecuencia, le siguen a los prolactinomas. El estudio involucró 34 pacientes acromegálicos, 24 mujeres y 10 varones con edades entre 21 y 76 años (x 45,94 años) del Hospital Nacional del Sur, EsSalud, Arequipa. El tiempo de enfermedad en promedio, fue de 6,82 años con un rango de 1 a 20 años. Diecisiete pacientes (50%) nacieron en la sierra. Los síntomas y signos más importantes, en orden decreciente fueron: cambios acrofaciales, cefalea, artropatía, diastema, defectos del campo visual, parestesias y síndrome del túnel carpiano e hiperhidrosis. Los niveles séricos de HC y prolactina antes y después del tratamiento fueron 23,99 ng/mL, 49,85 ng/mL y 11,31 ng/mL, 43,17 ng/mL, respectivamente. De 12 pacientes sometidos a PTGO, seis resultaron intolerantes a la glucosa y uno francamente diabético. La TC de hipófisis reveló en 30 casos macroadenomas y en 4 microadenomas, luego del tratamiento hubo 14 y 4 macro y microadenomas, respectivamente. De los 30 pacientes tratados, 23 con hipofisectomía –14 vía transcraneal y 9 vía transesfenoidal- y 7 con tratamiento farmacológico, los resultados, según criterios de evaluación, fueron favorables en 9, desfavorables en 2 y sin cambios en 16. Se refuerza que la cirugía, especialmente la transesfenoidal, es la primera opción terapéutica a la acromegalia, complementada con octreotida.
Palabras clave: Hipófisis; Hormona del crecimiento; Acromegalia; Hipofisectomía; Octreotida; Bromocriptina.

SUMMARY
The pituitary adenomas producers of growth hormone (GH) are the pituitary acromegaly more usual cause and of frequency it follows the prolactinomas.The study involved thirty four acromegalic patients, twenty four women and ten men, with ages between twenty one and seventy six years ( X : 45,94 years) from the Hospital Nacional del Sur, EsSalud, Arequipa. The time of disease, in average was 6,82 years with a range from 1 to 20 years. Seventeen patients (50%) were born in the Sierra. In order of frequency, more important symptoms and signs were: acrofacial changes, headaches, arthropathy, diastema, visual disturbances, paresthesia, and carpal tunnel syndrome and increased sweating. The growth hormone and prolactin serum levels before and after the treatment were 23,99 ng/mL, 49,85 ng/mL and 11,31 ng/mL and 43,17 ng/mL respectively. From 12 submitted patients OGTT, six resulted non tolerant to glucose and 1 frankly diabetic. The hypophysis TC revealed macroadenomas in thirty cases and microadenomas in four cases, after the treatment there was 14 and 4 macro and microadenomas respectively. From the thirty treated patients, 23 with hypophysectomy – 14 trancranial way y 9 transefenoidal way- y 7 with pharmacology treatment. The results, according to evaluation criteria, were favorable in 9 cases, non favorable in two cases and with out changes in 16. It is suggested that surgery, transfenoidal especially, is the first therapeutic option to acromegaly complemented with octreotide.

Key words: Hypophysis. Growth hormone. Acromegaly. Hypophysectomy. Octreotide. Bromocriptine.


INTRODUCCIÓN

El gigantismo y la acromegalia son cuadros clínicos muy reconocidos desde la antigüedad; como testimonio de ello se encuentra el gigante Goliat, derrotado por David, en los escritos bíblicos y en los rasgos burdos acromegaloides plasmados en ceramios, esculturas y otras expresiones culturales por diferentes civilizaciones milenarias.

La acromegalia pituitaria usualmente es causada por un adenoma que secreta hormona de crecimiento (HC) en exceso. Los adenomas representan el 10% al 15% de los tumores pituitarios diagnosticados clínicamente¹. La prevalencia de acromegalia reportada es aproximadamente de 40 a 60 casos por millón de personas, cifras que no son realmente verdaderas si se tiene en cuenta que el diagnóstico de la enfermedad es frecuentemente atrasado o erróneo^2,3. De los tumores hipofisiarios funcionantes, en orden de frecuencia, los adenomas secretores de somatotropina le siguen a los prolactinomas; por consiguiente, es importante un diagnóstico y tratamiento temprano y oportuno de la acromegalia con el fin de evitar complicaciones que pueden ser serias.

En las últimas décadas se han realizado avances significativos tanto en la fisiopatología de las hormonas pituitarias como en la biología tumoral, que han devenido en el desarrollo de mejores técnicas para la evaluación y en la disponibilidad de nuevas medidas terapéuticas.

La publicación del presente trabajo se justifica porque en la región sur del Perú, área de cobertura del Hospital del Sur de la seguridad social en Arequipa, la información sobre esta patología es escasa. En cambio, a nivel nacional no ocurre lo mismo. El trabajo de Padilla y Garmendia⁴ engloba la mayor parte de la bibliografía peruana de las últimas décadas.


MATERIAL Y MÉTODOS

Estudio retrospectivo realizado en 34 pacientes con diagnóstico clínico evidente de acromegalia, que acudieron al consultorio de Endocrinología del Hospital Nacional del Sur de EsSalud en Arequipa entre setiembre de 1992 y mayo de 1999.

Mediante una ficha clínica ad-hoc se recopiló información referente a los datos de filiación, antecedentes personales y familiares, manifestaciones clínicas más frecuentes de la enfermedad y dosajes de hormona de crecimiento en condiciones basales y, en algunos casos, a través de la prueba de supresión de glucosa. En sólo un caso se tuvo mediciones periódicas de somatomedina C (factor de crecimiento similar a la insulina I) durante el tratamiento. Las determinaciones de prolactina y de otras hormonas se hicieron por el método de radioinmunoensayo, en cambio las glicemias basales y durante la prueba de tolerancia a la glucosa y otras determinaciones bioquímicas, por los métodos convencionales.

Se consignó también estudios radiográficos de cráneo, manos y pies; del campo visual y de anatomía patológica en algunos pacientes. Todos los pacientes tuvieron estudios de tomografía computada (TC) de hipófisis antes del tratamiento y, solamente, en algunos después del mismo.
Se acopió datos del tratamiento que en la mayoría de paciente pacientes fue quirúrgico, realizado en Arequipa y Lima, ya sea por abordaje transcraneal o transesfenoidal. Otros recibieron terapia médica, única o complementaria a la cirugía, en base a bromocriptina y octreotida.

Los criterios para juzgar los resultados del tratamiento quirúrgico y/o médico se basaron en la mejoría clínica, disminución de los niveles de HC y reducción del tamaño tumoral.


RESULTADOS

La edad media de presentación fue 45,94 años, con límites de 21 y 76 años. De los 34 pacientes, 24 (70,59%) correspondieron al género femenino y 10 (29,41%), al masculino, que hace una relación de 2,4. La distribución de frecuencias por edad y sexo se ilustra en la Figura 1; se aprecia que entre los 30 y 50 años ocurre la mayor frecuencia.

Hubo predominio manifiesto de los pacientes nacidos en las zonas de mayor altitud sobre el nivel del mar, 17 (50%), en comparación con los nacidos en la costa (4; 11,8%) y Arequipa (13; 38,2%). Tabla 1.

El tiempo de enfermedad promedio fue 6,82 años, con límites de 1 y 20 años. De las manifestaciones clínicas, los cambios acrofaciales se presentaron en el 100% de los pacientes. Los porcentajes de otras alteraciones aparecen en la Tabla 2.

Las determinaciones hormonales de la hormona del crecimiento y prolactina antes y después del tratamiento son mostradas en la Tabla 4. Al momento del diagnóstico, 28 pacientes tuvieron concentraciones de hormona de crecimiento en condiciones basales mayores a 5 ng/mL; cuatro, valores mayores de 4 ng/mL y menores de 5 ng/mL; y dos, 2,78ng/mL. Un paciente con dosaje de somatomedina C de 570,1 n/mL (valor normal: 70 a 290 ng/mL). En los dos restantes no se hizo eldosaje de la hormona. Se advirtió que hubo un descenso de los valores medios de ambas hormonas consecutivo a la terapia, pero sin alcanzar el rango de la normalidad como grupo. La concentración media de la glicemia en ayunas pre y postratamiento fue 91,21 ng/mL y 82,85 ng/mL, respectivamente; tres pacientes superaron el límite de 110 ng/mL antes del tratamiento. De 12 pacientes en los que se realizó la prueba oral de tolerancia a la glucosa, seis resultaron intolerantes a la glucosa y uno francamente diabético.

Figura 1. Distribución por sexo y por edad

La TC de hipófisis reveló macroadenomas en 30 pacientes (88,2%) y microadenomas en 4 (11,76%). Además, en un alto porcentaje de casos hubo extensión supreselar y compromiso del piso sellar, 73,5% y 88,2%, respectivamente. Luego del tratamiento se produjeron cambios favorables tanto del tamaño como de los caracteres tomográficos del tumor (Figura 2).

La acromegalia, según las manifestaciones clínicas y los niveles de HC basal y de la prueba de supresión de HC con glucosa, se tipificó en 32 casos activos y dos inactivos.

Veintitres pacientes fueron hipofisectomizados, 14 por vía transcraneal y 9 por vía transfenoidal. Entre los hipofisectomizados, por lo menos a los dos años poscirugía, se encontró 5 casos sin cambios, 10 con tumoración residual y 8 con recidiva.

Figura 2. Características por tomografía de hipófisis antes y después del tratamiento

Siete pacientes recibieron sólo tratamiento médico, cinco con bromocriptina, uno con octreotida y uno con ambas drogas. En cuatro casos no hubo tratamiento médico ni quirúrgico. Como terapia complementaria a la hipofisectomía nueve pacientes fueron sometidos a radioterapia y 18, a farmacoterapia (bromocriptina, nueve; octreotida, uno; y ambas drogas, ocho).

La evaluación del tratamiento según los criterios considerados fue favorable en nueve pacientes (30%), desfavorable en dos (6,7%) y sin variación en 16 (53,3%). Los otros tres pacientes (10%) no completaron su evolución porque fueron perdidos durante el seguimiento.


DISCUSION

La acromegalia está asociada a una variedad de lesiones hipofisiarias, de las cuales los adenomas somatotropos –densa o esparcidamente granulados– son los más frecuentes; sin embargo, excepcionalmente estos adenomas secretan elevadas tasas de HC sin cuadro clínico evidente, por lo que se les denomina tumores “silentes”, lo que se explicaría por la producción de HC con bioactividad alterada⁵. Otros tumores, los plurihormonales, sintetizan además de la HC, prolactina, y dan lugar a una acromegalia asociada con hiperprolactinemia. En nuestra revisión, la mayoría de adenomas corresponde histológicamente al tipo cromófobo y plurihormonal.

La acromegalia es una enfermedad no común, con igual presentación en los géneros masculino y femenino^6-10, aunque Padilla y Garmendia⁴ comunican una mayor frecuencia en varones. Nosotros, con una casuística mucho más reducida, encontramos un marcado predominio de las mujeres (2,4 a 1) concordante con Baumam¹¹.

Es notorio que la mayoría de los pacientes procedieran de zonas de mayor altura –Cusco, Puno, Juliaca– hallazgo que concuerda con estudios epidemiológicos previos de Guerra García y col^12,13, que señalan una mayor prevalencia de acromegalia en los nativos de altura que podría explicarse por una mayor estimulación hipofisiaria para secretar HC¹⁴.

Rajasoorya¹⁵ estimó la edad media al momento del diagnóstico en 41 años y la duración media de los síntomas antes del diagnóstico de la enfermedad en siete años. En Newcastle, Goteborg y Londres la duración media de la enfermedad antes del diagnóstico fue estimada en 6,6, 10,2 y 9,2 años, respectivamente¹⁷. En nuestro grupo de pacientes la edad media fue 45,94 años y el tiempo de enfermedad, 6,8 años. Es posible que la acentuación de los signos de acromegalia y el tamaño tumoral que alcanza en la mayoría de los pacientes se deba al tiempo prolongado que media entre el inicio de la hipersecreción hormonal y el diagnóstico de la enfermedad.

Las manifestaciones clínicas de la acromegalia son consecuencia, por una parte, de la masa tumoral hipofisiaria y, por otra parte, de la excesiva secreción de HC. Entre las primeras, hemos registrado cefalea en el 88,2% y alteraciones del campo visual en 67,6%. No siempre la cefalea se explica por un efecto de masa, ya que este síntoma puede cesar tan rápidamente, como al poco tiempo después de administrar octreotida¹⁶. Hipopituitarismo y compromiso de los nervios craneales, pueden verse como efecto secundario de la compresión tumoral, desórdenes que no fueron constatados en nuestra serie.

Los efectos de la sobreproducción de HC pueden llevarse a cabo por acción directa de la misma hormona y a través de la mediación del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) producido en el hígado o, lo que es más importante, generado localmente en el hueso y otros tejidos y que actúa en forma paracrina¹⁷. Una u otra acción se objetiva por incremento de la actividad mitogénica, mayor producción de colágeno o aumento del depósito de los glicosaminoglicanos, que se expresan clínicamente por cambios acrales, engrosamiento de los tejidos blandos y defectos cutáneos. Estas manifestaciones estuvieron presentes en el 100% de nuestros pacientes en el momento del diagnóstico, al igual que en otros estudios^2,18. De los efectos metabólicos y endocrinos de la acromegalia, se reporta que de 25 a 50% de los pacientes tienen intolerancia a los carbohidratos y de 10 a 25% diabetes mellitus evidente, con razón, desde hace mucho tiempo, la HC ha sido considerada como hormona “diabetógena”, por su acción antagónica a la insulina, tanto en su resistencia periférica –posiblemente por un mecanismo situado a nivel posrreceptor–, como por su incremento de la gluconeogénesis y glucogenólisis. En nuestra serie sólo 6 pacientes fueron intolerantes a la glucosa y uno desarrolló diabetes.

Galactorrea e hiperprolactinemia, al inicio del diagnóstico, ocurrieron en el 23,5% y 44,1%, respectivamente. Según Williams¹⁰, la hiperprolactinemia puede estar presente hasta en 40% de los pacientes acromegálicos, pero la galactorrea puede presentarse en ausencia de hiperprolactinemia, posiblemente como un resultado del efecto lactogénico de la HC.
La diversidad de otros caracteres clínicos en los porcentajes listados en la Figura 3, se sustenta fisiopatológicamente en alguno de los efectos de la HC, tal como el síndrome del túnel carpiano que sería causado primariamente por incremento de la masa de tejido blando que puede comprimir los nervios de la muñeca; o la hiperhidrosis y seborrea que es debido a la hiperactividad de las glándulas sudoríparas y sebáceas, respectivamente.

En general, el diagnóstico de acromegalia se alcanza por los caracteres clínicos tan singulares que, aunque de aparición insidiosa y de lento progreso, son suficientes para tipificar la enfermedad en la mayoría de los pacientes; sin embargo, excepcionalmente muy pocos pacientes pueden exhibir la apariencia característica de la acromegalia sin una fuente evidente de hipersecreción de somatotropina, por lo que se designa a estos cuadros de acromegaloidismo o pseudoacromegalia¹⁹. En la totalidad de nuestros pacientes el diagnóstico se hizo según los síntomas y signos clínicos y fue corroborado por los niveles elevados de HC, la imagen tumoral hipofisiaria o por ambos. La evaluación bioquímica en la mayoría de los pacientes de nuestro estudio se hizo a través de la determinación sérica de la HC que, aunque por su carácter de secreción pulsátil con un ritmo ultradiano de cerca de 13 pulsos por 24 horas, se le confiere un limitado papel en el diagnóstico de la acromegalia, no así la medida del IGF-I sérica que es más confiable en la detección de la enfermedad; además, se ha establecido una muy fuerte correlación entre la secreción de HC integrada durante un periodo de 24 horas y el IGF-I plasmático²⁰. Sin embargo, las concentraciones séricas de HC en la mayoría de nuestros pacientes superaron los 5 ng/mL, valor considerado como el mínimo entre los acromegálicos; de otro lado, un nivel de 2 ng/mL en la presencia de un cuadro clínico relevante de la enfermedad no excluye el diagnóstico de acromegalia.

Sólo en algunos pacientes se pudo llevar a cabo la prueba de tolerancia a la glucosa oral que, en la actualidad, se le considera como la prueba dinámica más confiable para confirmar el diagnóstico de acromegalia activa. Se observó que los niveles de HC séricos no fueron suprimidos después de la carga de glucosa, como era de esperarse en el hipersomatotropismo; y en dos casos hubo respuestas de estimulación paradójica de HC, como lo señalan otros autores.

Sin duda, la TC y la resonancia magnética nuclear de hipófisis constituyen los medios de diagnóstico que ponen en evidencia la lesión tumoral en la glándula y, por ende, la tipificación de acromegalia pituitaria. Mediante la TC de hipófisis detectamos que el 88,2% de los tumores fueron macroadenomas (mayores de 10 mm). Este hallazgo es concordante con el 82% de macroadenomas –de diferentes grados según Hardy– referidos por Nabarro2 en su serie de 256 pacientes; y en nuestro medio, Padilla y Garmendia⁴ en 57 casos (83,8%) encontraron que el agrandamiento de la silla turca correspondió a macroadenomas.

La mayor proporción de macroadenomas en la acromegalia en comparación con los prolactinomas y otros adenomas funcionantes y no funcionantes en que predominan los microadenomas y menos del 20% son macroadenomas, podría atribuirse a la prolongada duración de la enfermedad previa al diagnóstico; sin embargo, para Molitch¹⁷ este factor no sería el responsable, por cuanto los prolactinomas con similar duración de enfermedad no desarrollan a macrotumores; en cambio, la diferencia radicaría en el distinto comportamiento biológico de los tumores secretores de HC, como consecuencia de una mutación identificada como gsp, que acarrea una sustitución de dos aminoácidos en el nucleótido de guanina ligado a la proteína reguladora estimulatoria que acopla el receptor de la GHRH a la adenilciclasa e incrementa la actividad de esta enzima con un consiguiente exceso de HC. Al parecer otros factores, además de la mutación descrita, intervendrían en la tendencia de macrotumores en la acromegalia.

En la actualidad, el manejo terapéutico de los adenomas productores de HC es prioritariamente quirúrgico, a diferencia de los prolactinomas que son tratados primariamente con fármacos. En la mayoría de los pacientes la hipofisectomía transesfenoidal es el método de elección más usado. Las tasas de éxito varían considerablemente –se estima para todos los casos entre 60 y 65%– y dependen, entre otros, de la destreza del neurocirujano, del tamaño e invasión del tumor y del criterio bioquímico de cura (usualmente se acepta un nivel de HC de menos de 5 ng/mL)²¹. Ross²² comunica que el 56% de sus 214 pacientes sometidos a microcirugía transesfenoidal por tumores somatotropos redujeron los niveles de HC por debajo de 5 ng/mL. En nuestra serie, de los 23 hipofisectomizados, en la mayoría la vía usada fue transcraneal por tratarse de macroadenomas de gran tamaño y por su carácter invasivo; y los niveles de HC, si bien disminuyeron, no alcanzaron niveles menores de 5 ng/mL, y los resultados finales no fuera satisfactorios, debido entre otros factores, a limitaciones de instrumentación y equipo quirúrgico. La terapia por radiación tiene tanto tiempo de uso en la acromegalia como la cirugía misma, en el presente se emplea el acelerador lineal o el ⁶⁰Co productor de fotones, como fuentes de alta energía que al ser entregada al tumor detienen la división del tejido adematoso. La radioterapia está indicada para los pacientes en los que no ha tenido éxito la resección tumoral previa o que no pueden o rechazan ser sometidos a cirugía. Doce de nuestros pacientes recibieron radioterapia después de haber sufrido adenomectomía, es decir como opción secundaria, ya sea por recurrencia o persistencia de la tumoración.

Desde que Liuzzi y col.²³ en 1974, demostraran que la bromocriptina, un agonista de la dopamina, suprimía paradójicamente la hipersecreción de HC en algunos pacientes con acromegalia, contrariamente de lo que ocurre en sujetos normales en que la droga produce liberación de la hormona, su empleo se ha difundido con resultados variados y no muy convenientes. En 31 ensayos clínicos sobre la eficacia terapéutica de la bromocriptina en la acromegalia recopilados por Jaffe²⁴ se encuentra que aproximadamente 53% y 20% tuvieron niveles de HC plasmáticos suprimidos por debajo de 10 ng/mL y 5 ng/mL, respectivamente; y sólo 10% de los pacientes alcanzaron un nivel normal del IGF-I. Jaffe²⁴ también señala que, aunque se reporta un elevado porcentaje de mejoría subjetiva de su sintomatología, muy pocos pacientes tienen mejoría objetiva. Por otro lado, la eficacia de la bromocriptina en la reducción del tamaño de los tumores somatotropos no está clara; a diferencia de los evidentes y dramáticos resultados que se obtienen con esta droga en el tratamiento de los prolactinomas^25-27. Es concluyente, por todo ello, que la bromocriptina no es la modalidad terapéutica inicial de la acromegalia y debería ser reservada para los pacientes en los que la cirugía o radioterapia fallaron o no son las indicadas o en situaciones especiales, como en los 11 pacientes de nuestra serie que no admitieron cirugía y cuya evolución bioquímica y clínica no fue satisfactoria, pues, los niveles plasmáticos de HC no descendieron a lo normal.

A partir de 1982, se introdujo un análogo de la somatostatina, la octreotida, como una droga adicional para el tratamiento médico de la acromegalia, por su capacidad para inhibir selectivamente la secreción de HC en un grado considerablemente mayor que la insulina y glucagón²⁸. La octreotida es en casi todos los pacientes más efectiva que la bromocriptina, tanto con respecto al control de la sintomatología como para bajar los niveles circulantes de HC e IGF-I29. No obstante, el efecto de la octreotida sobre la reducción del tamaño de los somatotropinomas está limitada a la mitad de los pacientes acromegálicos y sólo entre 20 y 54% del tamaño tumoral que puede ocurrir dentro de las 12 semanas de tratamiento. La reducción del tamaño del tumor por la octeotrida se explicaría por la heterogeneidad de las células que lo componen³⁰, en su mayoría (50 a 70%) son células de baja producción de HC (células low) que responden difícilmente a la octreotida y el 30 a 40% de células restantes (células high) secretan aproximadamente el 75% de la cantidad total de HC producido por el tumor y son muy sensibles a la acción de la octreotida. El tratamiento con octreotida está indicado en los pacientes con enfermedad activa en los que la cirugía y radioterapia no fueron exitosas o están contraindicadas o durante el período de espera para que los efectos de la radioterapia se vuelvan evidentes. Algunos autores31 han empleado octreotida para el tratamiento preoperatorio de acromegalia, su fundamento reside en que la droga produce ablandamiento de la textura del tumor secretor de HC y, por consiguiente, puede facilitar un mejor resultado en la microcirugía transesfenoidal, especialmente si se trata de macroadenomas. Nuestra experiencia con este análogo incluye a 11 pacientes, en 2 como tratamiento primario y en los restantes complementario a la resección tumoral, sólo o en combinación con bromocriptina. Los resultados con octreotida, a un año de su uso, fueron aceptables en cuanto a la reducción plasmática de los niveles de HC, en tanto que los caracteres estructurales del remanente o recidiva tumoral no exhibieron modificaciones.

En general, la octreotida es más efectiva que la bromocriptina en el control de la sintomatología y en el descenso de HC y IGF-I circulantes; sin embargo, Wagenaar, referido por Lamberts y col²⁸, recomienda el uso combinado de ambas drogas, en especial en los pacientes que los niveles de HC comienzan a incrementarse dentro de las cuatro a seis horas de la administración de octreotida, y más apropiadamente en los pacientes portadores de adenomas mixtos secretores de HC y prolactina.

No obstante que la cirugía transesfenoidal, según el criterio bioquímico estricto de cura, brinda sólo un 50% de éxito en manos de neurocirujanos muy experimentados sigue siendo la primera elección de terapia en la acromegalia, mientras que la radioterapia y el tratamiento médico con drogas dopaminérgicas y octreotida, deberían ser usadas como terapia adjunta o adicional a la resección quirúrgica incompleta de los somatotropinomas.


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