RELACION ENTRE GLICOHEMOGLOBINA Y NEUROPATIA
DIABETICA

* Leonidas Delgado Torres, * Duilio Fuentes Delgado, * César Delgado Torres,
* Fernando Beltrán Castañeda, * Julio Farfán Aspilcueta, * Ernesto Bellido
Postigo, * César Delgado Butrón

RESUMEN

Objetivo: Investigar en pacientes diabéticos, sin y con pie diabético, si existe relación entre el control glicémico medido por los niveles de glicohemogiobina (HbA_1c) y la ocurrencia de neuropatía diabética Diseño: Estudio descriptivo y transversal.
Material y Métodos: En 90 pacieiográfica y prueba con monofilamento de nylon de Semmes-Weinstein Resultados: Grupo 1:La edad media fue de 63,5 años y el tiempo de enfermedad promedio de 14 años El promedio y rango de la concentración de glicemia en ayunas fue de 175,6 mg/dl (9,7 mmol/l) y de 65 a 450 mg/dl (3,6 a 25,0 mmol/l), respectivamente. la HbA_1c promedio fue de 10,3% con un valor mínimo de 6,7% y uno máximo de 16,2%.
Grupo 2: la edad y duración de la enfermedad promedio fueron de 68,2 y de 21,4 años, respectivamente. La media de la glicemia en ayunas fue de 177,1 mg/dl (9,8 mmol/l) y varió desde 80 a 347 mg/dl (4,4 a 19,3 mmol/1) y el nivel promedio de HbA_1c fue de 10,5% con un rango de 6,4% a 16%.
En el grupo 1, neuropatía diabética se detectó en 85% por estudio electrofisiológico y en 65% por la prueba del monofilamento de nylon, en tanto que el 100% de pacientes del grupo 2 exhibieron neuropatía diabética por ambos procedimientos.
Conclusión: Pobre control metabólico de la glucosa. Relación directa entre la concentración elevada de HbA_1c y la presencia de neuropatía y otras complicaciones crónicas. Las pruebas electrofisiológicas y la del monofilamento de nylon se correlacionan muy significativamente, pudiendo una suplir a la otra.

SUMMARY

Objetive: To research in diabetic patients, with and without foot lesions, if a realtionship exists between the glicemic control by means of glicohemcglobin (HbA_1c levels and the occurrence of diabetic neuropathy.
Material and Methods: A transversal and descriptive study was designed using 90 patients with type 2 diabetes mellitus, 60 without (group 1) and 30 with (group 2) foot lesions. In each one glucose and HbA_1c was measured and each underwent electromiographics and nylon monofilament tests.
Results: Group 1: The mean age was 63,5 years and the average duration of the disease was 14 years. The average and range of fasting blood glucose was 175,6 mgldl (9,7 mmol1l) and from 65 to 450 mg/dl (3,6 to 25,0 mmol/l) respectively. The average HbA_1c was 10,3% and the range was 6,7% to 16,2%.
Group 2: The mean age and duration of the disease was 68,2 and 21,4 years, repectively. The average and range of glicemic levels in fasting was 177,1 mg1d1 (9,8 mmol/l) and 80 to 347 mg/dl (4,4 to 79,3 mmol/l), and the average of HbA1, was 10,5 with a range from 6,4% to 16%.
In the group 1, diabetic neuropathy was present in 85% of the patients by electrophisiologic study and in 65% by the monofilament test; while in the group 2, 100% showed neuropathy by both procedures. Conclusions: Glicemic control was poor. A direct correlation between high concentracion of HbA_1c and the occurrence of neuropathy and others cronic complications was found. Significative correlation was observed when electrophisiologic test was compared with nylon monofilament test, therefore one can be used instead of the other.
Con el descubrimiento y uso de la insulina a partir de 1921 y posteriormente la introducción de los hipoglicemiantes orales, indudablemente, mejoró la calidad de vida de los diabéticos e incrementó su sobrevivencia que en algunos pacientes se aproxima al tiempo de vida media de la población normal; sin embargo, también es evidente que las complicaciones o manifestaciones crónicas de la enfermedad, tanto macro como microvasculares se presenten con mayor frecuencia, lo cual sería consecuencia de un mejor diagnóstico y tratamiento del síndrome diabético, es decir, enfermedad de¡ progreso médico como lo advierte Ritz.¹

Existen una diversidad de estudios orientados a demostrar la relación que pudiera haber entre la hiperglicemia y la incidencia y progresión de la retinopatía, nefropatía y neuropatía que ocurre en la diabetes, de los cuales el DCCT y el UKPDS, resultan de mucho interés e importancia por los caracteres cualitativos y cuantitativos con que han sido diseñados.

Observaciones experimentales, epidemiológicas y clínicas realizadas en animales y pacientes diabéticos, han demostrado una fuerte y consistente relación entre hiperglicemia y la incidencia y progresión de la enfermedad microvascular (retinopatía, nefropatía) y neuropatía diabéticas, así como macrovascular y cuyos hallazgos fortifican el esfuerzo consensual de un buen control de la glicemia del paciente diabético.

Dentro del compromiso neuropático, la neuropatía periférica diabética es una de las más comunes complicaciones; dada su heterogeneidad, se explica la variedad de presentaciones y manifestaciones con que puede expresarse o aparecer.

Dyck² a través de estudios de conjuntos poblacionales, recientemente ha demostrado que, globalmente, alrededor de dos tercios de los pacientes diabéticos tienen una o más formas de neuropatía.

En base a lo expuesto nos propusimos alcanzar los siguientes objetivos: conocer el grado de control metabólico a través de la medición de los niveles de HbA_1c en pacientes diabéticos en tratamiento, con o sin lesiones de pie diabético; la frecuencia de presentación de neuropatía en ambos grupos y, a la vez, investigar la interrelación entre el valor de HbA_1c, y la presencia de neuropatía.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo y transversal. Sesenta pacientes diabéticos del tipo 2 escogidos aleatoriamente que concurrieron sucesivamente al consultorio externo de Endocrinología del Hospital Nacional del Sur, EsSalud-Arequipa (Grupo 1), y treinta pacientes que sufrieron de diferentes lesiones de pie diabético con o sin amputación, reclutados al azar de los archivos de Traumatología, entre los años 1996 y 1998, y en los servicios de hospitalización de Medicina y Endocrinología del Hospital Nacional del Sur, EsSalud (Grupo 2), todos procedentes de los centros de salud periféricos de menor nivel, los mismos que se registraron de acuerdo a ficha clínica, y considerándose como criterios de inclusión y exclusión los siguientes:

De inclusión:

- Diabéticos de tipo 2, de cualquier edad, de ambos géneros, de nacionalidad y procedencia    peruana.
- Con cualquier tiempo de evolución de la enfermedad diabética.
- Con o sin antecedente de complicaciones agudas (coma cetoacidótico e hiperosmolar, hipoglicémico).
- Con o sin complicaciones crónicas: retinopatía, nefropatía, neuropatía o amputación.
- Con o sin complicaciones de macroangiopatía: Enfermedad cardiaca coronaria (ECC), accidente cerebro vascular (ACV) y enfermedad vascular periférica (EVP).
- Con o sin patología concomitante: hipertensión esencial o nefrogénica, alteración del metabolismo lipídico, obesidad, hiperuricemia u otras que no se asocien con evidente patología de hiper o hipofunción endocrina.

De exclusión:

- Diabéticos tipo 1.
- Otros tipos y clases de diabetes mellitus.
-  Diabetes tipo 2 y concomitancia con estados críticos como: Cetoacidosis, síndrome hiperosmolar, hipoglicemia, infarto de miocardio, ACV, intervención quirúrgica, traumas, etc. en los últimos 120 días.

En cada uno de los pacientes se determinó:

- El nivel de HbA_1c empleando resinas de intercambio catiónico y ajustándose al procedimiento descrito por Pointe Scientific Inc.
- La concentración de glucosa en estado de ayunas, según la técnica habitual enzimática y en auto-analizador.

Todos los pacientes, en ambos grupos, fueron sometidos a las pruebas electrofisiológicas que comprendieron la determinación de la latencia dista¡ sensitiva, latencia distal motora y la velocidad de conducción motora, además de una exploración electromiográfica, que se efectuaron con un electromiógrafo Nihon Kohden, modelo MEM-3102.

Se clasificó en mononeuropatía si la afectación era de un solo nervio y polineuropatía, hallazgo más común entre los pacientes diabéticos, si la lesión comprendía dos o más nervios, subdividiéndose esta última en motora, sensitiva y mixta.
El estudio de la sensibilidad con monofilamento de nylon de Semmes-Weinstein, se hizo solamente en piel sana, perpendicular a la superficie, sin doblarlo, no más de 1,5 segundos, evitando que el paciente vea el procedimiento y de acuerdo a los puntos señalados en el gráfico 1.

RESULTADOS

En el grupo 1, de los 60 pacientes estudiados 36 (60%) pertenecieron al género femenino y 24 (40%) al masculino, la edad media fue de 63,5 años con un rango de edades entre 45 y 78 años. La frecuencia por edad y sexo aparecen en la fig. 1a, notándose que esta va en aumento conforme la edad avanza. En el grupo 2 (fig. 1b) se aprecia que ambos sexos están representados en 50%; la mayor frecuencia (66,7%) ocurre entre las décadas 60 y 70, y que al igual que en el grupo 1, hay un incremento gradual en la presentación de la enfermedad a partir de los 50 años hasta los 80. La edad media fue 68,2 y el rango entre 51 y 83 años.

El tiempo de enfermedad con diabetes mellitus varió entre 1 y 30 años, con una media de 14,0 (grupo 1); y una duración promedio en el grupo 2 de 21,4 años, con una amplitud desde 2 a 40 años.

En el grupo 1, los niveles de glucosa plasmática en ayunas oscilaron entre 65 y 450 mg/dl (3,6 y 25,0 mmol/l) y alcanzaron una media de 175,6 mg/ dl (9,7 mmol/1). La glicohemogiobina (HbA_1c) promedio fue de 10,3% con un valor mínimo de 6,7% y un valor máximo de 16,2%, únicamente 4 pacientes tuvieron niveles por debajo de 7%, 29 (48,4%) cifras entre 7 y 10% y los pacientes restantes (27) superaron el 10%.

En la tabla 1 se relacionan las concentraciones de las glicemias en ayunas asignándoles un buen control hasta 126 mg/dl - contra los niveles aceptables (< 7%) y no aceptables (> 7%) de HbA_1c apreciándose que la evaluación metabólica a través de la glicemia arroja que 40 pacientes (66,7%) tuvieron mal control; mientras que si se aplicara la medida de HbA_1c, el mal control se detecta en 56 pacientes (93,31%). En el grupo 2, el promedio de la glucosa sérica en ayunas fue de 177,1 mg/dl (9,8 mmol/l) y varió desde 80 a 347 mg/dl (4,4 a 19,3 mmol/l); mientras que el promedio y rango de HbA_1c fue de 10,5% y 6,4 a 16,0%, respectivamente. El control metabólico a través de la medida de glucosa plasmática y de la HbA_1c aparece en la tabla 2, pudiéndose apreciar que con esta última se objetiva un mayor porcentaje de pobre regulación de la glicemia.

Hipertensión arterial, enfermedad cardíaca coronaria (ECC), y accidente vascular cerebral (ACV) tuvieron el 56,6%, 21,7% y 5,0% en el grupo 1 y en el 70,0%, 23,3% y en el 3,3% en el grupo 2, respectivamente. (fig 2a y b)

En cuanto a los antecedentes familiares, alrededor M 50% en ambos grupos, registraron uno o más familiares con diabetes mellitus. De los 60 pacientes (grupo 1), neuropatía diabética, detectada mediante el estudio electrofisiológico y monofilamento de Nylon, se demostró en 51 casos (85,0%) y en 39 (65,0%), respectivamente (figura 3a y b), en tanto que el 100% de pacientes del grupo 2 exhibieron neuropatía diabética, diagnosticada tanto por electromiografía como por monofilamento de Nylon.

DISCUSIÓN

La diabetes mellitus es un prototipo insuficiente, cuya prevalencia se incrementa hasta aproximadamente 20% en personas mayores de 65 años.³ En Estados Unidos de Norte América 8 millones de adultos han sido diagnosticados de diabetes mellitus y se estima que otros 8 millones de personas, no obstante reunir los criterios diagnósticos para diabetes, permanecen sin ser tipificados como tales .^4-7 El 90 al 95% de los diabéticos, corresponden al tipo 2 y, en el Perú, la prevalencia de este tipo varía entre 1,3% al 7%, siendo mayor en la costa que en la altura.⁸

Previa a la era insulínica, la preocupación permanente fue como atenuar las severas hiperglicernias que ponían en riesgo de muerte a los diabéticos por la cetoacidosis y/o coma hiperosmolar, en cambio, después de¡ descubrimiento y uso de la insulina y de los antidiabéticos orales, sobre todo en las últimas décadas, el propósito no es sólo corregir el nivel elevado de glicemia per se, sino evitar la prolongada disregulación de la glucosa que contribuye a la aparición o intensificación de las complicaciones crónicas de la enfermedad.


No obstante los recientes avances en la fisiopatología de las complicaciones crónicas de la diabetes, no se conoce a cabalidad los mecanismos subyacentes de la patogénesis de la neuropatía periférica diabética; sobre ésta se han planteado diversas hipótesis en base a anormalidades a nivel metabólico y a nivel vascular; de las primeras, la más difundida y parcialmente aceptada es la hipótesis de la vía del poliol que se sustenta en la generación de sorbitol y fructosa a partir del exceso de glucosa en el estado diabético. La acumulación de estos compuestos en los nervios periféricos, como en otros tejidos, conduce a una cascada de eventos que, entre otros, incluye la reducción del mioinositol en el nervio, reducción de la actividad de la ATPasa NA-K en la membrana y de la velocidad de conducción nerviosa, exceso de sodio intra?axonal y alteración estructural del nervio.⁹ Con respecto a la hipótesis vascular se postula ciertas modificaciones que determinan un reducido flujo sanguíneo endoneural, una incrementada resistencia vascular éndoneural y una reducida tensión de oxígeno endonueral; cambios que conducen a un estado de isquemia-hipoxia como factores importantes en el desarrollo de la neuropatía diabética.^10-12 En los últimos años se ha asignado un rol importante en la patogénesis de la neuropatía diabética a la reducción de factores de crecimiento, de manera especial al factor de crecimiento neural (NGF, siglas en inglés) que comparte varias propiedades moleculares, estructurales y fisiológicas con la insulina.¹¹ De lo anterior es posible inferir que los mecanismos patogenéticos de la neuropatía diabética no descansan en uno u otro factor, sino que sería la consecuencia de la interligazón de los fenómenos descritos y posiblemente de otros, hasta ahora desconocidos.

El objetivo central de nuestro estudio fue investigar el grado de control metabólico a través de la medición de los niveles de HbA_1c en pacientes diabéticos tipo 2, sin y con complicación de diversos tipos de lesiones de pie diabético que en su mayoría llegaron a la amputación. Al respecto, los valores medios de glicemia y HbA_1c fueron 175,6 mg/dl y 10,3%; 177,1 mg/dl y 10,5%, para el grupo 1 y 2, respectivamente (Tabla 3). Estos resultados confirman los referidos por Genuth14 , quien sostiene que muchos pacientes con diabetes tipo 2 permanecen completamente hiperglicémicos aún bajo tratamiento, particularmente si reciben insulina. En un estudio poblacional en 5431 pacientes tipo 2, Klein15 encontró que el nivel de HbA_1c promedio fue de 10,2% en los tratados con sulfonilúreas y 11,8% en los sometidos a insulinoterapia. Incidiendo en este aspecto Roman y Harris16 reportan en diabéticos, valores medios de glucosa plasmática en ayunas mayores de 180 mg/dl en diversas comunidades de Estados Unidos. En nuestro medio también se encontró valores elevados de glicohemoglobina en diabéticos tipo 2.17

La distribución por edad y sexo, de ambos grupos del estudio revelaron el mismo patrón de incremento con la edad; sin embargo a semejanza de Williams¹⁸ se apreció ligero predominio de las mujeres en el grupo 1 y concordante con Krolewsky19, no hubo diferencia entre los sexos en el grupo 2.

Las complicaciones crónicas en los pacientes del presente estudio, microvasculares y neurológicas, en orden decreciente fueron: Neuropatía (85 y 100%), retinopatía (64,5 y 96,7%) y nefropatía (61,7 y 80%), en los grupos 1 y 2, respectivamente. Porcentajes que son elevados, especialmente en los pacientes con pie diabético, en comparación con los referidos en la literatura de otros países y, particularmente en Arequipa, donde Burga y Vera²⁰ obtuvieron una prevalencia de 40,2%. Para Segal²¹ la neuropatía es la complicación más frecuente en el diabético, sin embargo otros señalan que es la retinopatía en diabéticos tipo 1.^22,23 Es probable, que la elevada frecuencia de la neuropatía diabética así como las otras complicaciones presentadas por los pacientes motivo del estudio, sea debida, al menor número de sujetos de la muestra, en comparación con el mayor número de los estudios epidemiológicos mencionados y sobre todo, al hecho de que nuestro hospital es un centro asistencial de referencia, en donde confluyen los pacientes complicados y de patología altamente especializada, también a que la edad promedio de nuestros diabéticos superó los 60 años, factor que incide en un mayor número de complicaciones tardías de la enfermedad.

En las tablas 4 y 5, se advierte una correspondencia directa entre niveles de glicohemogiobina, y ocurrencia de las complicaciones tardías.

Estas observaciones se convalidan con las de Warram²⁴ en que altos valores de glicohemoglobina estuvieron relacionados con los resultados de nefropatía y neuropatía diabética, y, por consiguiente, refuerza la relación entre la exposición a la glucosa y el riesgo de desarrollo y progresión de las complicaciones crónicas de la diabetes.

* Hospital Nacional del Sur, EsSalud Arequipa. Universidad Nacional San Agustín.

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