REVISIONES

De los Andes al espacio - neocitolisis

RESUMEN

El presente reporte pretende ser a la vez un artículo de difusión científica así como un homenaje a la labor pionera de un grupo de científicos peruanos, algunos de ellos vivos aun, quienes dedicaron gran parte de sus vidas al desarrollo de la investigaciones de la biología del hombre andino y de esta manera pusieron las bases de la naciente hematología peruana.

Antecedentes: Los astronautas al regresar de los viajes espaciales muestran un grado de anemización que puede llegar a ser hasta de un 15%. Los habitantes de las grandes alturas andinas al descender a nivel del mar sufren un proceso de adaptación a este nueve ambiente, entre ellos la disminución de los niveles de hemoglobina ("Síndrome de la Bajura")

Hipótesis: Tanto los astronautas como los habitantes de las alturas, sufren un proceso de destrucción selectiva de sus glóbulos rojos, al disminuir los niveles de Eritropoyetina por debajo de un "umbral", proceso que se ha dado en llamar NEOCITOLISIS.

Material y métodos: Se trata de un estudio experimental con la participación de nueve voluntarios sanos bien adaptados a vivir en la altura (Cerro de Paseo) quienes luego de estudiarlos en su hábitat fueron trasladados a la ciudad de Lima, donde se repitieron las evaluaciones. Estas fueron: Determinación de la Masa total de Glóbulos rojos, niveles de Eritropoyetina, Ferritina, Metabolismo del Hein, Tres de los voluntarios al descender a nivel del mar recibieron Eritropoyetina exógena durante todo el periodo de permanencia en Lima.

Resultados: Se demuestra que los voluntarios sufren una disminución de la masa de Glóbulos Rojos que puede llegar a más del 18% (similar a la de los astronautas), la cual pudo ser prevenida con el uso de eritropoyetina. También existe una buena correlación entre dicha disminución y la caída de la hormona.

Conclusión: Los estudios iniciales de los investigadores peruanos ha servido para desarrollar un nuevo concepto acerca de la acción fisiológica de la eritropoyetina.

SUMMARY

This report pretends to be both an article for scientific diffusion and a homage to the pioneering labor of a group of Peruvian scientists, some of them still alive, who devoted a great portion of their lives to the development of research on biology of the men of the Andes, and in this way they established the bases of the incipient Peruvian hematology.

Background: Returning astronauts from their space trips show a certain degree of anemia that can be of up to 15%. Inhabitants of the Andes high altitudes, when they descend to see level suffer an adaptation process to this new environment, among which is a decrease in hemoglobin levels ("Low altitud syndrom").

Hypothesis: Both the astronauts and inhabitants of high altitude suffer a process of selective destruction of their red blood cells as the levels of erythropoetin decrease below a "Threshold", a process that has been called NEOCYTOLSYS

Material and methods: This is an experimental study with the participation of nine healthy volunteers, well adapted to living at high altitude (Cerro de Pasco, 4360 msnm), after being studied in their own habitat were transported to the city of Lima (Sea Level) where evaluations were repeated. These were: Determination of total red blood cells mass, serum levels of erythropoietin, ferritin, heme metabolism, Three of these volunteers received exogenous erythropoietin during the whole period while in Lima.

Result: It was shown that the volunteers suffered a decrease in the red blood cells mass that could be of more than 18% (Similar to that of the astronauts), which could be prevented by the administration of erythropoietin. There is also a good correlation between that decrease and a fall in the blood levels of this hormone.

Conclusion: The initial studies of Peruvian researchers have been useful for the development of a new concept regarding the physiological activity of the erythropoietin.

CONTRIBUCIÓN PERUANA AL DESARROLLO DE LA HEMATOLOGÍA

A mediados de la década de los veinte se inició lo que sería el movimiento médico- científico peruano más importante de este siglo, liderado por don Carlos Monge Medrano⁽¹⁾, casi como una reacción nacionalista frente a las conclusiones de la expedición llevada a cabo por el fisiólogo Británico Josepht Barcroft en 1921 ⁽²⁾; este científico proponía que: la aclimatación del ser humano a la altura era extremadamente difícil y que los habitantes de las grandes alturas eran física y mentalmente inferiores, respecto a otras razas, debido a la hipoxia crónica en la que vivían.

Esta actitud nacionalista de los científicos peruanos, se comprende mejor si recordamos que en esa época el debate principal estaba planteado entre hispanistas e indigenistas. Pronto el movimiento pudo ir decantando sus ideas y retos, para luego desarrollar sus propios proyectos⁽¹⁾.

Posteriormente, bajo el liderazgo de Don Alherto Hurtado Abadía ⁽³⁾ y una pléyade de ilustres colaboradores y discípulos, el movimiento tuvo un desarrollo floreciente hasta los años sesenta, época en la que por una serie de razones empieza una era de letargo que lamentablemente no se ha podido superar del todo hasta la fecha.

Entre estos colaboradores se encontraba el Dr. César Merino Machuca quién se dedicó con mucho empeño a una naciente especialidad médica: la Hematología. Como era de esperarse sus principales inquietudes científicas se centraron en investigaciones acerca de la adaptación del hombre a la altura, produciendo una serie de publicaciones referidas a la policitemia de altura.

También fue uno de los primeros en mostrar interés por los cambios hematológicos adaptativos que sufren los habitantes de las grandes altura (HGA) cuando descienden a nivel del mar (NM) y en 1950 publica en Blood⁽⁴⁾ sus observaciones experimentales.

Basándose en los trabajos previos de Hurtado y colaboradores⁽³⁾ Merino diseña un experimento para estudiar: Los parámetros hematológicos de sangre periférica, la capacidad de producir glóbulos rojos (GR) y la tasa de destrucción de GR, mediante la cuantificación de los productos del catabolismo de la hemoglobina (Hgb) es decir: las bilirrubinas totales, directa e indirecta y el urobilinógeno (UBN) fecal y urinario, todo esto tanto a nivel del mar como en la altura.

El Dr. Merino estudió dos grupos de voluntarios:

Grupo I: Nueve sujetos normales de NM quiénes fueron estudiados en tres situaciones distintas: (a) A nivel del mar , (b) Durante su estadía de 20 días en Morococha (4540 msnm) y (e) Durante 30 días luego de regresar a nivel del mar

Grupo II: Conformado por: (a) Ocho sujetos nativos de Morococha, quiénes fueron evaluados en su terruño y (b) Dos de éstos, quienes fueron traídos a Lima y observados durante 5 semanas.

Resultados:

En el grupo I, confirmó los hallazgos de otros investigadores ⁽³⁾ es decir: existe un incremento en la eritropoyesis, que es más acelerado al principio, pero que en el período de 3 semanas de observación no llegó a elevar la Hgb a los niveles de los nativos.

Luego cuando este grupo regresa a NM presenta una marcada caída del nivel de reticulocitos y de Hgb, que paulatinamente se hace menos marcada y que tarda de 4 a 5 semanas en lograr el nivel de Hgb basal del sujeto.

Lo más importante es que se hace evidente una elevación de la bilirrubina indirecta y un claro incremento del UBN fecal, en paralelo a la caída de la Hgb y el hematocrito (Hto), en especial durante la primera semana de estadía a NM.

En el Grupo II, estudiados en Morococha, confirma los hallazgos de Hurtado y col⁽³⁾ respecto a la policitemia y al incremento no muy significativo de la bilirrubina indirecta en el suero de los HGA. Cuando mide la excreción de UBN fecal también encuentra un ligero incremento. Merino, al igual que Hurtado y colaboradores, interpreta estos hallazgos como una muestra de «insuficiencia funcional hepática».

Cuando dos de estos nativos HGA son trasladados a NM el comportamiento de la Hgb, la bilirrubina indirecta y el UBN fecal, siguió el patrón observado en el Grupo I pero en una dimensión mucho más intensa y evidente, en especial durante la primera semana de estadía en Lima.

Las conclusiones del Dr. Merino:

Respecto a los mecanismo de «readaptación» a un ambiente con tensión de O₂ normal, como el que tenemos a NM, fueron: «Aparentemente existe un doble mecanismo: (a) Un proceso de gran destrucción sanguínea que actúa en una forma muy efectiva pero breve y (b) Un proceso, menos aparente pero más constante, que restringe la formación de sangre...»

Ya desde fines de la década de los cuarenta, un joven investigador muestra interés por los aspectos hematológicos de la adaptación a la altura, se trata del Dr. César Reynafarje Hurtado⁽⁵⁾, quién haciendo uso de una nueva herramienta de investigación, la aplicación de radioisótopos, hace importantes contribuciones al estudio de estos temas.

Inició sus trabajos estudiando el tiempo de vida de los hematíes en los HGA utilizando el método de marcaje al azar con ⁵¹Cr y encuentra que el Tiempo de vida media (TVM) de los hematíes en la altUra es normal, es decir de 26 a 28 días en las condiciones del experimento, lo que corresponde a un promedio de vida de 120 días⁽⁶⁾; similar a lo que se encuentra en los habitantes del NM. Luego marca los hematies de los HGA con ⁵¹Cr justo antes de traerlos a NM y encuentra que el TVM no varía al estudiarlos en Lima con mediciones semanales durante 60 días.

Para confirmar este sorprendente hallazgo repite el experimento, pero esta vez en simultáneo con habitantes del NM y con mediciones cada 48 horas durante los primeros 1,5 días; nuevamente encuentra que el TVM de los hematíes de los recién llegados de las alturas es de 26 a 28 días, lo que corresponde a un promedio de vida de 110 a 120 días⁽⁶⁾, es decir no encuentra evidencias de hemólisis.

Como estos datos se encontraban en franca oposición con los hallazgos de Merino propone que:

« ...no todo el UBN fecal ni la Bilirrubina provienen necesariamente, de la destrucción de los henlatíes .... parte de los pigmentos de excreción provienen de fuentes diferentes a la destrucción de GR, como por ejemplo un exceso de producción de grupos Hem por parte del hígado .... »⁽⁵⁾

Asímismo, utilizando ratas de laboratorio previamente aclimatadas, en cámaras hipobáricas, a situaciones barométricas semejantes a las encontradas a 18000 pies snm, demuestra que la aplicación del suero de los HGA que han permanecido a NM por más de 10 días, inhibe significativamente la capacidad de la rata para incorporar el ⁵⁹Fe a sus GR. Estos estudios fueron hechos comparándolos con sueros de nativos del NM y solución salina⁽⁵⁾.

Estas observaciones le indujeron a pensar en la existencia de una sustancia capaz de inhibir la producción de GR, cuya presencia se acrecentaría en condiciones de Hiperoxia, como la que presenta el HGA que es trasladado a nivel del mar.

El Dr. Reynafarje concluye:

La disminución de la Masa de Glóbulos Rojos (MGR) que ocurre en los HGA al descender a NM se puede explicar, por lo menos en parte, por (a) la disminución de la Eritropoyetina (EPO), pero debe existir además (b) un Factor Inhibidor de la eritropoyesis (FIE) responsable en mayor medida de estos cambios^(5,6).

Teniendo toda esta información como marco referencial, un grupo de investigadores de la Universidad de Baylor de Houston, Texas, los Drs. Clarence P. Alfrey y Lawrence Rice, quienes estudian la anemia que afecta a los astronautas, se pusieron en contacto con los Drs. Wilson Ruiz y Gustavo González del Instituto de Investigaciones de la Altura (IIA) de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (GPCH) y se diseñó un proyecto de investigación con la finalidad de estudiar situaciones clínicas comunes a nuestros HGA y a los astronautas.

LA ANEMIA EN LOS ASTRONAUTAS:
NEOCITOLISIS (1997) ^(22,23)

Información básica:

Se ha observado consistentemente una disminución en la MGR después de las misiones de vuelos espaciales^(7,8,9). La MGR disminuye entre 10 a 15% durante los vuelos de nueve días o más de duración.

Los estudios hechos en las misiones espaciales Espacio-Vida y ciencia (SLS) 1 y 2, ^(10,11) indican que ocurre la siguiente secuencia de eventos:

a) En las primeras horas de exposición a la microgravedad la masa sanguínea que normalmente se encuentra «atrapada» en las extremidades, por efecto de la gravedad, se desvía hacia el centro del cuerpo; además existe una reducción en el volumen plasmático (al parecer por la creación de un tercer espacio). Todo esto da por resultado un incremento del hematocrito corporal central que varía entre un 10 a 15%.

b) Existe una disminución en la concentración sérica de la EPO.

c) La MGR disminuye efectivamente hasta un 11% en vuelos espaciales de 9 días de duración y 13 % durante misiones de 14 días o más.

d) Los GR circulantes marcados con ⁵¹Cr, 12 a 21 días antes del lanzamiento sobreviven normalmente.

e) Cuando al 4.º ó 5.º día de vuelo se mide la radioactividad específica del ⁵¹Cr en la sangre de los astronautas, cuyos GR habían sido marcados 12 ó más días antes de la partida, se encontró que era mayor que la esperada lo cual reflejaría la ausencia de hematíes jóvenes que no han sido marcados.

f) Estudios de ferrocinética usando ⁵⁹Fe mostró que, después de 22 a 72 horas de exposición a la microgravedad, nuevos GR están siendo producidos dentro la MO a una tasa similar a la encontrada en la tierra^(10,11).

Estos hechos no son explicados por las hipótesis actuales respecto al control fisiológico de la eritropoyesis. Erslev⁽¹²⁾ en 1991 sugirió que el principal efecto de la EPO es incrementar las mitosis en estadios inmaduros, en especial el de CFU-E (Unidad Formadora de colonias eritroides) y que la proliferación y maduración subsiguiente es sólo marginalmente influenciada por la EPO.

Koury y Bondurant ⁽¹³⁾ en 1991 propusieron que la eritropoyesis se controla mediante APOPTOSIS «muerte celular programada asociada con eventos biológicos y morfológicos distintivos» es decir: para que las BFU-E y las CFU-E, en especial estas últimas, se mantengan y proliferen, necesitan de la presencia de la EPO. En otras palabras, esta hipótesis sugiere que la magnitud de la eritropoyesis depende de la fracción de precursores eritroides que sobreviven a la apoptosis.

Si la EPO solo fuera determinante en la proliferación y salida de nuevos GR se podría anticipar un retardo de aproximadamente 6 días entre la caída de la EPO y la cesación de la liberación de nuevos GR a la sangre. Sin embargo la disminución de la MGR, observada en los astronautas, solo se podría explicar a plenitud si además se impidiera la liberación o se destruyera cualquier otro GR, nuevo o en formación, desde el inicio de la plétora aguda.

Hipótesis:

Se propone un nuevo efecto regulador atribuible a la EPO mediante el cual la supervivencia de los GR en producción se debe, en parte, al mantenimiento de un umbral sérico de eritropoyetina. En ausencia de tal nivel mínimo de EPO estas células son destruidas (por apoptosis) denominándose a este mecanismo NEOCITOLISIS⁽¹⁴⁾.

Relación entre los astronautas y los HGA trasladados a NM:

La plétora aguda, la cual se cree ocurre en los astronautas, es un evento relativamente poco común en la tierra y no ha sido suficientemente estudiado. Los residentes a 12000 pies (3600 msnm) o más, tienen un incremento en la MGR relacionada a la hipoxia crónica. La magnitud del incremento varía entre el 20 al 30% cuando se compara con los residentes a nivel del mar. Esto simula con creces el exceso de 10 a 15% que ocurre en los astronautas cuando ingresan al ambiente de microgravedad.

Cuando las personas aclimatadas a las grandes alturas se trasladan a NM sufren un proceso de adaptación que corrige el evidente exceso de GR o Plétora aguda (o hiperoxia) que probablemente sea idéntico al proceso adaptativo por el que pasan los astronautas para corregir la plétora aguda que experimentan al ingresar en la microgravedad del espacio.

Objetivos:

1. Estudiar la supervivencia de los GR marcándolos con ⁵¹Cr y los cambios en la NIGR mediante dilución de morióxido de carbono.

2. Modular la acción reguladora de la EPO en la adaptación a nivel del mar, mediante inyecciones diarias.

También se intentó estudiar el metabolismo del Hem utilizando marcadores radioisotópicos (¹⁵NGlicina y ¹³C-Glicina) y dosándolos en sangre y heces, lamentablemente los resultados aun no han sido totalmente estudiados.

MATERIAL Y MÉTODOS:

En Abril de 1997 se estudiaron diez voluntarios sanos, varones, nativos de Cerro de Paseo (4360 msnm), con edades entre los 35 a 56 años y sin antecedentes de importancia. Ninguno de ellos había trabajado en minas, ni tenía antecedentes de enfermedad cardiopulmonar. Previamente todos los voluntarios fueron informados acerca de las características de esta investigación y cada uno firmó un documento de consentimiento informado de acuerdo con las normas de Helsinki II. Uno de los participantes (Voluntario N.º 13), por motivos personales, se retiró del proyecto a la mitad del estudio.

Al principio todos fueron evaluados en las instalaciones que el Instituto de Investigaciones de la Altura (11A) de la UPCH tiene en la ciudad de Cerro de Paseo. Del día 1 al día 12 el experimento se realizó en Cerro de Paseo, a partir del día 13 hasta el 21 los experimentos se llevaron a cabo en el local del IIA de Lima.

1) Se midió la MGR usando tres diferentes métodos:

* La dilución de Carboxihemoglobina (COHb).
* La dilución de una muestra de sangre previamente marcada con ⁵¹Cr los días 3 y 21.
* Control del Hcto y la Hb cada dos días.

2) La supervivencia de los GR mediante la dilución de una muestra de sangre previamente marcada con `Cr los días 3 y 21

3) Se evaluó el efecto de la EPO sobre la MGR mediante la aplicación de 1000 u/sc/d en tres sujetos desde el día 12 hasta el 21 del experimento.

Los voluntarios N.º 4,5 y 15 usaron EPO a razón de 1000 u/sc desde el día 12 al 20 del experimento, mientras que los voluntarios N.º 1,2,3,11,12 y 14 no.

Además cada 48 horas se colectaron muestras de heces, para la búsqueda de metabolitos fecales del Hem y se tomó sangre total para dosar: ferritina, EPO, receptores de transferrina y bioquímica hepática. Todas estas muestras luego de procesarlas, total o parcialmente, se congelaron y se enviaron a laboratorios en Houston.

Procedimientos experimentales:

Masa de glóbulos rojos (MGR) método de Carboxi-hemoglobina (Lynch and Moede, 1972 ) ⁽¹⁵⁾:

Los sujetos son colocados en un sistema cerrado de reinhalación, en el cual se coloca una cantidad conocida de CO. Inicialmente respiran una mezcla de oxígeno puro durante 2 minutos y luego se introduce la dosis de CO en el sistema y respiran durante 10 minutos más. Se toman muestras de sangre en EDTA al inicio y al final y se miden los niveles de CO-Hemoglobina mediante un CO-oxímetro.

Esta prueba se realizó en 9 oportunidades en cada uno de los participantes: la primera al inicio del experimento, las tres siguientes en Cerro de Paseo y las cinco últimas en Lima.

Masa de glóbulos rojos (MGR) y estudio de supervivencia de GR, usando un trazador radioisotópico (⁵¹Cr) (Johnson et al 1971) ⁽¹⁶⁾

Se toman 15 ml de sangre en ACD los que se incuban con 50 mCi de ⁵¹Cr durante 15 minutos, luego de los cuales se reinfunden en el mismo sujeto. Se toman 3 ml de sangre total en EDTA, pre y postinfusión de la sangre marcada con ⁵¹Cr (20 minutos después) para la determinación de la MGR. Esta prueba se realizó en dos oportunidades: los días 3 y 21 del experimento.

Para la determinación de la supervivencia de GR se tomó 3 ml de sangre total en nueve fechas posteriores a la aplicación del ⁵¹Cr, así como muestras de suero estándar. Todas estas muestras fueron evaluadas en un Contador gama Packard Cobra II.

Dosaje de Ferritina, EPO y receptores de transferrina:

Estas pruebas fueron hechas en plasma o suero que, luego de obtenerlas, rápidamente se congelaban a –20º C hasta que se realizara la prueba. La EPO y la Ferritina se midieron usando métodos de ELISA autorizados por la FDA: EPORA y Fer Iron respectivamente (Ramco laboratories Houston Tx).

Resultados:

Tanto los datos del hematocrito basal y sus cambios, así como los referidos a MGR y sus variaciones, están descritos en el Cuadro N.º 1. Los datos de EPO sérico en el Cuadro N.º 2 y lo que corresponde a Ferritina en los Cuadros N.º 3 y N.º 4.

En aquellos que NO recibieron EPO durante su estancia en Lima hubo una significativa caída del Hcto, mientras que entre los que si lo hicieron esta caída fue menor. La diferencia entre estos dos grupos se hace más notoria cuando se evalúa el porcentaje de variación en la MGR (Cuadro N.º l), que se refleja más claramente en la Figura N.º 1.

La EPO sérica basal se encontró discretamente elevada en la mayoría de los voluntarios durante su permanencia en Cerro de Paseo, pero inmediatamente después de viajar a nivel del mar la hormona mostró una marcada disminución en los seis sujetos que NO recibieron EPO exógena (Cuadro N.º 2 y Figura N.º 2).

La ferritina sérica, en los tres voluntarios que usaron EPO exógeno, mostró una ligera tendencia a disminuir, mientras que se incrementó de manera sensible en los que NO recibieron EPO inmediatamente al llegar a NM (Cuadro N.º 3 y Figura N.º 3). Dicho incremento guardó una buena correlación negativa con la caída de la MGR (Cuadro N.º 4 y Figura N.º 4).

Es interesante mencionar que encontramos una correlación directa entre los niveles séricos de EPO y los niveles de MGR de los voluntarios en Cerro de Pasco (Cuadro N.º 5 y Figura N.º 5

Discusión:

La EPO humana es una glucoproteina cuya estructura química se conoce a la perfección, cuyo gen regulador se encuentra en el cromosoma 7 y que incluso ha sido clonada con fines comerciales y terapéuticos. El principal sitio de producción es el riñón pero no es: el único ya que el hígado y los macrófagos la pueden producir. Mientras aun se discute el sitio renal exacto de producción de EPO ya se conoce la estructura y la distribución del Receptor de la EPO (EPO-r), el cual pertenece a una gran familia de receptores que incluye: GM-CSF, IL-2, IL-3,1L-5 y IL-6⁽¹⁷⁾.

El mecanismo regulador de la acción del Gen de la EPO se está empezando a conocer al descubrir la existencia de una secuencia de nucleótidos que son sensibles a la hipoxia ⁽¹⁷⁾.

Mecanismo de acción de la EPO:

Las evidencias experimentales demuestran que NO es necesaria la presencia de la EPO para la APARICIÓN de los progenitores más inmaduros de la serie eritroíde, las BFU-E (Unidad formadora de Blastos o brotes eritroíde) y las CFU-E⁽¹⁸⁾. Sin embargo si lo es para «promover la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células progenitoras eritroíde»⁽¹⁷⁾. Es a nivel de estas últimas, especialmente las CFU-E y los precursores ya reconocibles más inmaduros (Proeritroblastos, eritroblastos basófilos), que la EPO actúa, dado que estas células muestran gran cantidad de EPO-r⁽¹⁷⁾.

Kuori M. ⁽¹⁹⁾ ha demostrado que la EPO impide la apoptosis en los precursores eritroídes más inmaduros, favoreciendo de esta manera que un buen número de el los continúen «madurando» hasta convertirse en hematíes maduros. Todo esto se acepta, casi como un dogma, para explicar los mecanismos que regulan la producción de los casi dos y medio millones de hematíes por segundo.

El problema surge cuando queremos explicar una caída tan rápida de la MGR como la que ocurre en los astronautas y en los FIGA que bajan a nivel del mar. Si la EPO solamente ejerciera las funciones ya descritas se debería esperar un tiempo promedio de 8 a 15 días para que la disminución (o falta de EPO) se manifieste en una reducción de la MGR, dado que ese es el tiempo que tarda en madurar una cohorte de hematíes⁽²⁰⁾.

En nuestro experimento claramente se demuestra una reducción franca de la MGR, hasta más del 18%, en los voluntarios que NO usaron EPO, fenómeno que se hace evidente desde las primeras horas de haber arribado a Lima. Los dos casos que no mostraron caídas importantes de la MGR fueron: el N.º 11 que por motivos laborales viajaba a cada fin de semana y el N.º 2 quién era un político que estaba en campaña y frecuentemente se trasladaba a localidades de menor altitud. Pensamos que estos repetidos traslados a zonas de menor altitud han producido pequeñas exposiciones a la neocitolisis lo que ha impedido que se haga más evidente en la segunda parte del estudio.

Este experimento también ha servido para demostrar el efecto PREVENTIVO que tienen las dosis bajas de EPO respecto a esta rápida disminución de la MGR (Cuadro N.º 1 y Figura N.º 1)

La única posibilidad de compatibilizar todos los hallazgos históricos al respecto es el demostrar que existe destrucción (u hemólisis) selectiva de los hematíes en formación o recientemente formados. En nuestro experimento es evidente que hay signos indirectos de hemólisis como la elevación de la ferritina sérica (Cuadro N.º 3 y Figura N.º 3) y la correlación negativa que existe entre el nivel de ferritina y la disminución de la MGR (Cuadro N.º 4 y Figura N.º 4), que juntó a los datos de bilirrubinas y UBN focal encontrados por el Dr. Merino dejan poca duda de que este fenómeno ocurre como consecuencia de la caída de la EPO sérica.

Toda la información existente respecto al marcaje aleatorio de los GR con ⁵¹Cr son corcordantes con lo descrito por el Dr. Reynafarje, es decir no hay evidencia de hemólisis, por lo menos de los hematíes que están circulando en el momento en que se realiza la prueba. Nuevamente la única forma de explicar esta aparente incongruencia es aceptar la posibilidad de que toda una cohorte de GR no expuestos a la marcación radiactiva hayan sido destruidos.

Todo esto implica reconocer en la EPO una función adicional a las que ya se le conocían, mediante la cual si por alguna razón la EPO llega a estar por de bajo de un determinado nivel o umbral, los hematíes más jóvenes y los que están en formación son sometidos a un proceso selectivo de hemólisis (NEOCITOLISIS). En otras palabras la EPO no solo sería necesaria para evitar la apoptosis de los precursores eritroídes más inmaduros, sino también para evitar que los GR más jóvenes sean destruidos.

Aquí es oportuno recordar nuevamente al Dr. Reynafarje cuando propone la existencia de un Factor Inhibidor de la Eritropoyesis (FIE) corno principal responsable de la adaptación tardía de los FIGA a las condiciones de NM. Si consideramos los mecanismos ya conocidos de la EPO es posible que sea ella misma la responsable del efecto inhibitorio dado que su ausencia (o disminución) facilita la apoptosis de los progenitores de la serie eritroíde: BFU-E y especialmente la CFU-E.

El cómo es que la neocitolisis ocurre, todavía es materia de investigación, es probable que los GR más jóvenes expresen moléculas cito-adhesivas que faciliten su captura y destrucción por parte del RES ó alternativamente, las células del RES podrían reconocer moléculas cito adhesivas que de otra manera, serían ignoradas.

Finalmente como un hallazgo incidental encontramos una correlación directa entre la EPO y la MGR de nuestros voluntarios (Figura N.º 5), lo cual es distinto a lo reportado por Monge y Loen Velarde (21), sin embargo hay que mencionar que ninguno de ellos tenía síntomas de mal de montaña crónico.

CONCLUSIONES

- Existe una disminución de la NIGR, un 10% en promedio, cuando el sujeto entra en una situación de plétora aguda (o hiperoxia) ya sea por haber llegado a la microgravedad del espacio o por descender al llano siendo HGA.

- El mecanismo más probable, causante de esta rápida disminución, es la destrucción de GR en formación y los más jóvenes, mecanismo denominado Neocitolisis.

- Esta destrucción selectiva es desencadenada por la caída de la EPO y puede ser prevenida por el uso de dosis ha las de la misma.

ALGUNAS REFLEXIONES A MANERA DE COLOFÓN

En esta pequeña compilación de información he tratado de mostrar como, desde hace cincuenta años, el esfuerzo, la dedicación a la investigación y el rigor científico de un grupo de peruanos motivados básicamente por conocer la realidad biogeográfica a la que pertenecemos, ha sido y sigue siendo inspiradora de nuevas aventuras científicas, concatenándose incluso con la investigación espacial más actual.

Podemos ver como los resultados de la presente investigación, terminan dando la razón a sus antecesores peruanos ya que confirma los hallazgos de hemólisis de Merino, al mismo tiempo muestra el porque Reynafarje no pudo detectaría, dado que en su época no se manejaban conceptos como el de apoptosis y menos el de neocitolisis; pero al mismo tiempo, como suele suceder en ciencia, quedan pendientes temas como: la demostración inobjetable de la destrucción selectiva de los GR más jóvenes, así como la naturaleza exacta del FIE.

Esta comprobación debe servirnos como una llamada de atención a los médicos peruanos de la actualidad, quiénes muchas veces nos sentimos incapaces de generar nuevos conocimientos. Cierto es que las actuales condiciones socioeconómicas no son muy estimulantes, sin embargo los retos si lo son e incluso muchas veces encontramos que han quedado ternas inconclusos como en el presente caso.

Finalmente, es menester reconocer una vez más que los países andinos y en especial el Perú, poseen un laboratorio natural en los Andes que hasta la actualidad no termina de sorprendemos con respuestas inesperadas a problemas modernos o antiguos; pero lo que es más importante, siempre nos estimula con nuevas interrogantes.

Figura Nº1 Porcentaje de variación de la MGR al descender a nivel del mar

Figura Nº2 Evolución de la Epo al descender a nivel del mar

Figura Nº3 Evolución de la Ferritina Sérica al descender a nivel del mar

Figura Nº4 Correlación entre la variación de la masa de glóbulos rojos y la de Ferritina

Figura Nº5 Relación entre MGR y Epo en Cerro de Pasco (C. de Correlación = 0,884)

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