Alfredo Berrocal Kasay

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, multisistémica, de etiología desconocida que afecta al 1% de la población adulta, los pacientes son mayormente de sexo femenino con una mayor incidencia entre la 4.ª y 5.ª décadas de la vida⁽¹⁾.

En años recientes ha habido gran interés en el estudio de diferentes citoquinas que intervienen en la patogénesis de diferentes enfermedades autoinmunes, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa – FNT⁽²⁾.

En el caso de AR se ha descubierto que su acción resulta en inflamación articular, destrucción del cartílago y varias de las manifestaciones clínicas de la enferniedad-, evidencia para apoyar esto incluye: a) altas concentraciones séricas de FNT, b) la correlación entre sus concentraciones en líquido y tejido sinovial y la actividad/severidad de la enfermedad, y b) la mejoría clínica en la actividad de la enfermedad cuando el tratamiento se dirige contra esta citoquina⁽³⁾.

En AR el principal sitio de origen del FNT es el macrófago activado, esta citoquina se une a cualquiera de sus dos receptores de membrana celular (presentes en fibroblastos, células endoteliales, neutrófilos), el p55 (también llamado p60) o el p75 (también llamado p80); la unión a estos receptores inicia su acción biológica.

Los fragmentos extracelulares de p55 y p75 forman receptores solubles circulantes que actúan como reguladores fisiológicos de la inflamación al inhibir la actividad del FNT⁽⁴⁾.

En la actualidad se dispone de un dímero, compuesto por el receptor Fc de la inmunoglobulina Gl y la porción extracelular de dos receptores p75 (etanercept). Esta molécula incrementa grandemente la afinidad del receptor por el FNT circulante, lo cual inhibe su acoplamiento con los receptores de membrana celular y por ende inactiva su función.

Otra manera de disminuir la actividad del FNT es utilizar anticuerpos contra éste, en este sentido existen estudios con una macromolécula llamada infliximab, que es un anticuerpo monoclonal quimérico (inmunoglobulina Gl humana acoplada a una porción de fijación del FNT de origen murino) el cual ha demostrado beneficio clínico en pacientes con AR activa ^(1,3).

ETANERCEPT: El FNT existe predominantemente con un trímero, por ello se planteó que un receptor dimérico tendría una mayor afinidad por FNT que el receptor soluble natural (monómero) y por ende sería una antagonista más efectivo de su actividad biológica.

Etanercep como ya se mencionó, es un dímero consistente en la porción extracelular de dos receptores p75 fusionados con la porción Fc de inmunoglobulina Gl humana⁽⁵⁾. Diferentes estudios han mostrado su eficacia en el control de pacientes con AR que no respondieron a metotrexate u otros remisivos⁽⁶⁾.

En 1997 Moreland y Cols, reportaron un estudio, multicéntrico doble ciego (usando placebo) evaluando etanercept como monoterapia en el tratamiento de AR refractaria (0.25, 2 o 16 mg/m² de SC, subcutáneo a razón de 2 veces por semana); a los 3 meses se vio que 75% de pacientes en el grupo de 16 mg/m2 tuvieron una mejoría sintomática igual o mayor del 20% en diferentes parámetros⁽⁷⁾, comparado con 14% pacientes en el grupo placebo⁽⁸⁾. Se observó además que los efectos terapéuticos estuvieron relacionados a la dosis, con mayor respuesta a 16 mg/ m2. No hubieron efectos adversos serios y no se detectaron anticuerpos séricos contra etanercept⁽⁸⁾. Al continuar el tratamiento por un período de 18 meses, se vio que 75% de pacientes mostraron mejoría igual o mayor de 505 en el índice articular⁽⁹⁾.

Un estudio reciente de 234 pacientes con AR activa que no respondieron a distintos remisivos mostró que etanercept a dosis de 25 mg/m2 SC, subcutáneo 2 veces por semana durante 6 meses fue superior a placebo en controlar la enfermedad (40% del grupo etanercept y sólo 5% del grupo placebo lograron una respuesta ACR 20) ⁽¹⁰⁾. En este estudio se reportaron sólo pequeñas reacciones inflamatorias en las zonas de administración mas ningún efecto adverso serio y sólo un paciente desarrolló anticuerpos no neutralizantes contra etanercept, este hecho es importante si se considera que ningún paciente recibió terapia inmunosupresora que pudiera haber evitado la aparición de dichos anticuerpos, lo cual es de gran interés por la posibilidad que estos pacientes reciban un tratamiento prolongado con este producto.

Es interesante señalar además que etanercept se puede asociar a metotrexate en casos de AR con respuesta inadecuada a éste, un estudio reciente mostró que su adición al tratamiento con metotrexate mejoró significativamente el cuadro clínico en estos pacientes⁽⁵⁾.

INFLIXIMAB: Es un anticuerpo monoclonal quimérico contra FNT y es el primer anticuerpo monoclonal investigado en el tratamiento de AR.

En un estudio abierto se evaluaron 73 pacientes con AR activa, 24 recibieron placebo, y 49 infliximab una sola infusión intravenosa (25 recibieron 1 mg/kg y 24 pacientes 10 mg/kg); sólo 2/24 en el grupo placebo respondieron comparados con 11/25 que recibieron infliximab a dosis baja y 19/24 con infliximab a dosis mayor⁽¹¹⁾.

Los mismos autores realizaron un estudio repitiendo el tratamiento con infliximab en cuadros de exacerbación articular⁽¹²⁾, en este estudio abierto siete pacientes completaron 2 a 4 infusiones intravenosas, cada infusión mostró mejoría del cuadro articular (disminución igual o mayor de 80% en el índice articular y niveles de proteína C reactiva); sin embargo, luego de cada dosis se notó que el intervalo entre las recurrencias era cada vez menor, lo cual sugiere que la respuesta de anticuerpos antiquiméricos (la respuesta humana contra el componente murino) disminuye la eficacia de la medicación (en el estudio se vio que 4 pacientes desarrollaron estos anticuerpos) y que probablemente un inmunosupresor como metotrexate podría prolongar la duración de la respuesta terapéutica al infliximab.

Un estudio más reciente mostró que a asociación de infliximab 10 mg/kg y metotrexate 7.5 mg/ semana mostró una reducción de 70 - 90% en el índice de articulaciones dolorosas/inflamadas y ]os niveles de proteína C reactiva durante un período de 26 semanas, a diferencia de dosis menores de infliximab o la misma dosis pero sin el uso concomitante de metotrexate, lo cual sugiere que éste podría inhibir la producción de anticuerpos antiquiméricos⁽¹³⁾.

Una nueva era se ha iniciado con el advenimiento de terapias dirigidas contra FNT, pues se estaría logrando dirigir específicamente el tratamiento contra un aspecto importante del proceso inflamatorio en AR, sin embargo debemos recordar que además de observar efectos terapéuticos también podríamos tener efectos adversos serios, vale recordar que FNT juega un rol importante en los mecanismos de defensa del huésped contra infecciones y posiblemente contra neoplasias.

Se debe mencionar que por lo descrito, pacientes con una respuesta parcial a metotrexate serían buenos candidatos para el uso de estos medicamentos; sin embargo, también se debe añadir que aún se necesitan comparaciones con otras combinaciones de drogas, particularmente con metotrexate e hidroxicloroquina y la combinación metotrexate, sulfasalazina, hidroxicloroquina, ambas ya descritas como superiores con respecto al uso único de metotrexate⁽¹⁴⁾.

Si bien los trabajos reportados hasta la actualidad son prometedores aún deben esperarse mayores estudios para demostrar adecuadamente su eficacia y toxicidad.