TRABAJOS ORIGINALES

Púrpura trombocitopénica autoinmune idiopática crónica

Víctor Ulloa Pérez*. Wilson Ruiz Gil* y Norka Napurí Chaman**

*    Médico hematólogo del Hospital Nacional Cayetano Heredia. Profesor de la Universidad Peruana Cayetano          Heredia.
**   Interna de Medicina Humana. Universidad Peruana Cayetano Heredia.

RESUMEN

Objetivos: Evaluar los aspectos clínicos y terapéuticos de los pacientes con diagnóstico de púrpura trombocitopénica autoinmune idiopática crónica, atendidos en el Hospital Nacional Cayetano Heredia de Lima, Perú, entre enero de 1986 y diciembre de 1995.

Material y métodos: La muestra está conformada por 47 pacientes, 36 mujeres y 11 hombres; 14 fueron niños. La relación mujeres/hombres fue de 3.2/1. Se usó corticoides como tratamiento inicial, seguidos de esplenectomía y/o drogas como: alcaloides de la vinca, danazol, IgG, anti-D, ciclofosfamida y ácido ascórbico.

Resultados: Con corticoides, sólo 6/45 (13.33%) obtuvieron remisión completa continua. Se encontró una relación estadísticamente significativa entre el tiempo de enfermedad previa menor a 12 meses y la remisión completa con corticoides. El 50%> (4/8) de los que recibieron vincristina luego de corticoides, obtuvieron remisión completa continua. De los 22 esplenectomizados, 16 (72.72%,) obtuvieron remisión completa continua. En los 6 pacientes refractarios a la cirugía se usaron drogas de segunda línea; cuatro de ellos lograron remisión completa con corticoides por tiempo prolongado. Se encontró sólo un caso de muerte, debido a sepsis fulminante, un año después de la esplenectomía.

Conclusiones: El 63.83% (30/47) de nuestros pacientes obtuvieron remisión completa prolongada con el tratamiento establecido. La morbimortalidad fue muy baja.

Palabras clave: Púrpura trombocitopénica autoinmune, esplenectomía, enfermedad de Werlhof.

SUMMARY

Objectives: To evaluate clinical and therapeutic aspects of patients diagnosed of Chronic Idiopathic Autoimmune Thrombocytopenic Purpura, seen in Hospital Naciona I Cayetano Heredia of Lima, Perú, between January 1986 and December 1995.

Material and methods: Forty seven patients constitute our sample, 36 women and 11 men; 14 were children. The ratio females/males was 3.2/1. Initial treatment was with corticosteroids, followed by esplenectomy and/or drugs like: vinka alkaloids, danazol, IgG, Anti-D, Ciclofosfamide and ascorbic acid.

Results: With corticosteroids only 6/45 (13.33%) obtained complete continuous remission. A statistically significant relation was found between length of illness less than 12 months and complete remission with corticosteroids. Fifty percent (4/8) of those receiveing vincristine after corticosteroids obtained continuous complete remission. Of 22 splenectomized patients, 16 (72.72%) obtained continuous complete remission. In 6 patients with no response to surgery second line drugs were used; 4 of them obtained complete remission with prolonged treatment with corticosteroids. There was only one death due to fulminant sepsis one year after splenectomy.

Conclusions: Up to 63.83% (30/47) of the patients obtained prolonged complete remission with the established treatment. Morbi-mortality was very low.

Key words: Autoimmune thrombocytopenic purpura, splenectomy, Werlhof´s disease.

INTRODUCCIÓN

La púrpura trombocitopénica autoinmune idiopática (PTAI) es una de las causas más frecuentes de trombocitopenia; su patógenia se basa en a génesis de autoanticuerpos, del tipo IgG, que se adhieren a las plaquetas, las que luego son removidas por el RES, en especial el bazo (1, 2, 3, 4).

La PTAI se presenta en dos formas clínicas distintas: la aguda, que predomina en niños con antecedentes de enfermedad viral, sin predilección por sexo, suele durar menos de 6 meses y remitir espontáneamente en el 80% de los casos (1,2), y la forma crónica (PTAIC), que se caracteriza por durar más de 6 meses, ocurrir preferentemente en adultos, en especial mujeres jóvenes (2), ser de inicio insidioso y en algunos pacientes cursar con ocasionales periodos de remisiones y recaídas (1). En niños, aunque es raro, también puede presentarse la forma crónica con características similares a las del adulto (2).

Para considerar a un paciente portador de PTAIC, la historia clínica no deberá mostrar asociación alguna con otra patología, preferentemente de origen autoinmune, infecciosa o neoplásica. La signología clínica está dada por la presencia de petequias diseminadas, de preferencia en las zonas de mayor presión y sangrado por mucosas; esto es más evidente conforme las plaquetas disminuyen. Característicamente hay ausencia de bazo palpable (1,2). En sangre periférica (SP) se demuestra la trombocitopenia y en médula ósea (MO) suele haber megacariocitos en cantidad normal o aumentada (1).

El presente estudio tiene como objetivo evaluar, retrospectivamente, la respuesta clínica y hematológica de los pacientes portadores de PTAIC frente a los diversos tipos de tratamiento utilizados en el Hospital Nacional Cayetano Heredia (HNCH) de Lima, Perú, durante el periodo comprendido entre enero de 1986 y diciembre de 1995.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se trata de un estudio observacional retrospectivo. Se incluyó pacientes que tuvieran: (a) Trombocitopenia (plaquetas <150,000/MM3 en SP), (b) Megacariocitos normales o aumentados en MO y (c) Púrpura cutáneo-mucosa persistente por más de 6 meses. Se excluyó pacientes con síndromes purpúricos secundarios a otras enfermedades. Se usaron las siguientes alternativas terapéuticas:

Esplenectomía: Ya sea tradicional o laparoscópica.

Prednisona (PRD): Por vía oral a razón de 1 a 1.5 mg/kg peso/día, hasta obtener remisión completa (plaquetas en > 150,000 /mm³) o hasta cumplir 6 semanas. Posteriormente se redujo paulatinamente la dosis hasta suspenderla del todo o hasta la mínima suficiente para mantener al paciente libre de síntomas.

Vincristina (VCR): Por vía intravenosa en infusión de 6 horas, disuelta en solución salina normal a razón de 1.4 mg/m² de sc/dosis (máximo 2 mg por dosis), hasta un tope de 6 dosis o hasta obtener remisión completa.

Danazol: A razón de 10 mg/kg peso día vía oral, hasta un máximo de 600 mg, por un tiempo mínimo de 3 meses.

Vinblastina: A razón de 6 mg/m² en infusión lenta similar a la VCR.

Inmunoglobulina G (Ig G): A razón de 400 mg/ kg/día en infusión endovenosa.
Se consideraron los siguientes tipos de evolución frente al tratamiento:

Respuesta al tratamiento: Cuando las plaquetas son > 50,000 mm³ y el paciente se mantiene sin tratamiento por lo menos 4 semanas consecutivas. Puede tener dos variantes:

Remisión completa (RC): Cuando las plaquetas son > 150,000/mm³.

Remisión parcial (RP): Cuando el recuento plaquetario es > 50,000/mm³ pero < 150,000/mm³.

No respuesta al tratamiento: Cuando pese al tratamiento las plaquetas son < 50,000 /mm³.

PTAIC Refractario (PTAIC-R): Aquellos pacientes que después de haber recibido tratamiento esteroideo y de ser sometidos a esplenectomía, no alcanzan la remisión completa luego de 12 semanas postcirugía.

RESULTADOS

Nuestra serie está constituida por 47 pacientes, 14 en edad pediátrica (menores de 14 años) y 33 adultos, 36 fueron mujeres y 11 hombres. Encontramos una relación mujer/hombre de 3.27/1 (1.8/1 en la población pediátrica y de 45/1 en la adulta) (cuadro 1). Los hallazgos clínicos y los niveles de plaquetas en SP están detallados en el cuadro 2.

El tiempo de enfermedad previa a la primera consulta tuvo una mediana de 6 meses; siendo menor de 12 meses en 28 casos (59.56%), de 12 a 24 meses en 8 casos (27.01%) y mayor de 2 años en 11 casos (23.35%,). El tiempo de seguimiento tuvo una mediana de 2 años. En el 57.44%, de los casos duró entre 1-5 años; en el 21.27% duró menos de 1 año, mientras que en el 21.29%, el seguimiento fue mayor a 5 años.

En 45 pacientes se indicó precinisona (PRD) como tratamiento único al inicio. Sólo 6 pacientes (13.33%) alcanzaron RC, otros 26 (57.78%) lograron RP, mientras 13 (28.89%) no respondieron. Los que presentaron RC fueron: 4 adultos y 2 niños, quienes tuvieron un tiempo de seguimiento promedio de 7 meses posterior a la suspensión del tratamiento. Al comparar tipo de respuesta a la PRD y tiempo de enfermedad previa al diagnóstico, encontramos que los pacientes con menos de 12 meses alcanzaron RC en el 22.22%) de los casos, mientras que de aquellos con más de 12 meses ninguno logró la RC, estableciéndose una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.03) (cuadro 3). Los principales efectos colaterales del uso de PRD fueron: cushing (44.44%), gastritis (15.55%) y acné (6.66%). También se describieron casos de herpes zoster, dermatomicosis, hirsutismo, hiperglicemia, hipertensión arterial y alopecia.

Como segunda opción de tratamiento se indicó drogas de segunda línea asociadas a PRD en 12 pacientes (25.53%). Ocho pacientes usaron VCR (siete recibieron 3 dosis y uno 5 dosis). De éstos 4 obtuvieron RC (33.33%) no requiriendo ningún otro tratamiento posterior (tiempo de seguimiento promedio de 1.6 años); los cuatro restantes lograron RP. De los otros cuatro que no usaron VCR, uno obtuvo RP con danazol y en los otros 3 se uso vinblastina, IgG y danazol sin éxito.

Se indicó esplenectomía a 33 pacientes, de los cuales se operaron 22; el resto no aceptó el procedimiento. Las principales razones para la esplenectomía fueron: no alcanzar RC con sólo PRD (6/22) ni con la combinación de PRD y drogas de segunda línea (14/22); en dos casos (9.0%) se indicó la esplenectomía como primera elección, en uno de ellos por hipertensión arterial no controlada y en el otro por diabetes mellitus. En dos casos se esplenectomizó de urgencia debido a que no respondieron a la PRD y presentaron hemorragia digestiva alta.

CUADRO 3
RESPUESTAS A LA PRD SEGÚN
TIEMPO DE ENFERMEDAD

CUADRO 4
RESPUESTA A LA ESPLENECTOMIA

Con la esplenectomía se alcanzó RC en 16 pacientes (72.72%,), mientras que 6 (27.28%) no respondieron (PTAIC-R). El tiempo promedio de seguimiento posterior a la esplenectomía fue de 14 meses (cuadro 4). Todos los pacientes recibieron tratamiento esteroideo endovenoso durante el pre e intra-operatorio y en el post-operatorio se uso por vía oral, luego se redujo en forma paulatina según la respuesta plaquetaria del paciente.

En los 6 pacientes con PTAIC-R se utilizó drogas de segunda línea asociadas a PRD como tercera opción de tratamiento, en 2 de ellos se logró la RC, 2 necesitaron el uso de PRD en forma crónica intermitente para obtener la respuesta deseada, los otros 2 utilizaron otras drogas de segunda línea, requiriendo también del uso crónico intermitente de PRD para obtener RC (cuadro 4). La duración de este uso crónico de PRD, hasta su suspensión total, fue en promedio de 2 años con un seguimiento que osciló entre 1 a 10 años, durante los cuales mantuvieron RC sostenida. La edad promedio de estos pacientes fue de 41 años y el tiempo de enfermedad previa varió entre 1 y 3 años.

Como complicaciones post-operatorias inmediatas, encontramos en tres pacientes neumonía, bronquitis y broncoespasmo; todas fueron controladas. No se reportó la presencia de bazo accesorio. Uno de los pacientes (2.12%), de 72 años, falleció un año después de la esplenectomía, por un cuadro de sepsis fulminante.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

El HNCH es uno de los pocos hospitales universitarios del Perú. Enclavado en la zona norte de la ciudad de Lima, cuenta con 350 camas de hospitalización y presta servicios a una población estimada en un millón y medio de habitantes.

En el presente estudio el 46.8% de nuestra población estaba comprendida entre los 14 y 41 años. La ocurrencia de PTAIC en niños menores de 14 años fue de 29.78%.; la literatura mundial (5, 6, 7) reporta que del 10 al 25%, de todos los niños con PTAI desarrollan cronicidad. Nuestros hallazgos clínicos, así como los de laboratorio, son similares a los ya reportados, salvo la mayor frecuencia de trombocitopenia muy severa (76.61%,), la cual no coincide con la mayoría de reportes en donde generalmente los pacientes muestran un grado de trombocitopenia de moderada a severa (1,8). De los 36 pacientes en los que se investigó anticuerpos antiplaquetarios circulantes (séricos), sólo 11 (30.55%) tuvieron un resultado positivo con el método de Inhibición de la Retracción del Coágulo que puede llegar a tener hasta un 50% de sensibilidad (9).

Desde hace más de 50 años se ha reconocido que el uso de los corticoides resulta frecuentemente en un aumento de las plaquetas, por lo que se ha mantenido como la terapia de inicio en el PTAIC. Sin embargo las RC son infrecuentes, por lo que la esplenectomía se ha convertido en la principal alternativa para llegar a la cura. Una minoría continuará presentando trombocitopenia sintomática posterior a la esplenectomía, las llamadas PTAICR, lo que ha motivado la búsqueda de otras opciones terapéuticas para lograr la RC. Con este fin, en los últimos años se han utilizado inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida), agentes inhibidores de los microtúbulos (alcaloides de la vinca) y otras drogas como danazol, IgG e inmnunoglobulina anti-D (10, 11, 12).

En la mayoría de las series la respuesta inicial a la PRD es del orden del 70 al 80% (2, 11, 13); sin embargo solamente del 10 al 40% tienen una RC continua (3, 8, 11, 13, 15). En el presente estudio encontramos una respuesta global de 71.11%, pero sólo el 13.33%, logra RC continua, hallazgos similares a los ya reportados. Aquí existirá siempre la duda de si estos pacientes son, en realidad, portadores de PTAI agudo que se han retrasado en responder espontáneamente.

CUADRO 5
EVALUACIÓN FINAL DE LA TERAPIA

El tiempo de enfermedad previa al inicio de la terapia con corticoides sirve como pronóstico del tipo de respuesta a la PRD (8,14,15), encontrándose en este estudio que los pacientes que alcanzaron RC tuvieron un tiempo de enfermedad menor de 12 meses, mientras que de aquellos que tuvieron tiempo de enfermedad mayor, ninguno alcanzó RC, siendo esta relación estadísticamente significativa (p = 0.03).

La esplenectomía es la alternativa al tratamiento esteroideo (3, 16). A 33 de nuestros pacientes se les propuso, pero sólo 22 la aceptaron, 10 Cual indica que existe un porcentaje de pacientes que no aceptan dicho procedimiento, para quienes hay que recurrir a drogas usualmente de mayor toxicidad y/ o con menor probabilidad de cura (1, 2).

La esplenectomía alcanza un porcentaje de RC que varía según diferentes estudios entre el 70 y 80% (1, 2, 3, 13, 16, 17, 18, 19). En nuestro estudio 72.72% de los pacientes (16/22) alcanzaron RC continua durante el período de seguimiento, que en promedio fue de 14 meses.

En el presente estudio no se siguió una secuencia terapéutica en particular, debido a las diferentes opciones disponibles al momento del diagnóstico, así como a la diferente aceptación por parte, de los pacientes. Por este motivo, del grupo de pacientes que usaron PRD y no respondieron adecuadamente, 12 (25.53%) recibieron, como segunda opción terapéutica, drogas de segunda línea. Aunque un considerable porcentaje de pacientes responden a estas drogas de segunda línea (en nuestro estudio el 33.33%, tuvo RC con VCR), hay que tener en cuenta que en muchos casos es necesaria la asociación de varias drogas y sin embargo sólo se obtienen respuestas parciales o transitorias, llevando al paciente a largos períodos de tratamiento y exponiéndolo a efectos secundarios indeseables.

Los pacientes con PTAIC-R (6/22 en nuestro estudio) son un problema de manejo clínico. Aunque existen muchas opciones terapéuticas, el tratamiento debe ser individualizado considerando: edad, nivel de plaquetas, enfermedades intercurrentes, toxicidad de la droga, costo del tratamiento y duración de la respuesta esperada (2,20). En el presente estudio utilizando vincristina, danazol, ciclofosfamida, IgG, anti D, ácido ascórbico y PRD, ninguno alcanzó RC. Cuatro de nuestros pacientes con PTAIC-R, luego de haber usado drogas de segunda línea y no haber presentado respuesta, recibieron un nuevo curso de PRD a dosis habitual en forma crónica intermitente (en promedio 2 años), presentando al final una RC sostenida por un periodo de tiempo que osciló entre 1 a 10 años. Algunos estudios (3) recomiendan el uso de PRD en pacientes con PTAIC-R, para mantener niveles adecuados de plaquetas, pero ninguno reporta RC similar a nuestra última observación.

La mortalidad en pacientes con PTAIC es baja (1, 2), la causa más frecuente es la hemorragia intracerebral debido a trombocitopenia severa. Otra causa de morbilidad son las complicaciones tardías de la esplenectomía, sepsis o bacteriemia fulminante, que puede ocurrir tanto en adultos (21, 22), con una incidencia de 0.73%, o en niños con una incidencia mayor (3.77%) (23). En nuestro estudio un paciente falleció por sepsis un año después de la cirugía, En general la mortalidad perioperatoria es menor al 1%, (3, 9, 10, 16, 21, 24,25).

En conclusión: el 68.08% (32/47) de nuestros pacientes tratados por PTAIC pueden estar curados (cuadro 5). Algunos estudios (15,26,27) muestran resultados similares a los nuestros, mientras otros (8) reportan porcentajes menores. Estas diferencias surgen porque los criterios para definir "respuesta" son diferentes, así como el periodo de seguimiento (a mayor tiempo, mayores posibilidades de encontrar recaídas o recidivas); además también influye el porcentaje de pacientes esplenectomizados incluidos en cada estudio.


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