Boletín de la Sociedad Peruana de Medicina Interna - Vol.10 Nº3 - 1997


Anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo1
(ANCA) en lupus eritematoso sistémico

 

Abdías Hurtado*, José Ponce de León***, Elizabeth Escudero*, Rina Barreto*
Frank Pinares* y Rodolfo Zavala**

RESUMEN

Se reporta 4 pacientes con Lupus Eritemotoso Sistémico (LES) y Anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA). ANCA se ha descrito como un marcador sensible y específico de vasculitis activa, aunque se ha encontrado en el suero de pacientes con otras enfermedades autoinmunes. En pacientes con LES utilizando técnicas de inmunofluorescencia la detección de ANCA alcanza cerca del 70%, sin embargo su presencia no identifica a un grupo particular de pacientes. Futuros estudios podrían aclarar su significado diagnóstico.

SUMMARY

We describe the clinical date of four patients with Systemic Lupus Erythematous (SLE) and Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA). ANCA have been described as sensitive and specific markers for active vasculitis; it should be mentioned that autoantibodies to cytoplasmic constituents of granulocite in the sera have also been described in 70% of patients with SLE, when were studied by Indirect Inmunofluorescence. Their diagnostic significance awaits further studies.

INTRODUCCIÓN

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria autoinmune, de etiología desconocida, que compromete vasos de pequeño calibre en diversos órganos y sistemas, lo que determina una presentación clínica variable. El diagnóstico de LES se realiza en bases clínicas y se complementa con estudios inmunológicos ya que existe una amplia variedad de autoanticuerpos que son característicos de esta enfermedad (DNA doble cadena, anti Sm, anticuerpos antinucleares).

En los últimos años se ha descrito la presencia de anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA) en pacientes con vasculitis sistémica (granulomatosis de Wegener, poliangeitis microscópica, etc.); estos anticuerpos están dirigidos contra enzimas citoplasmáticas de los neutrófilos y monocitos y fueron detectados inicialmente por técnicas de inmunofluorescencia (IF) observándose dos patrones: uno citoplasmático (cANCA) y otro perinuclear (pANCA); los anticuerpos reaccionan contra: proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), catepsina G9, lactoferrina, elastasa y lisozima (1, 2, 3, 4).

La presencia de ANCA en pacientes con LES ha generado resultados conflictivos sobre su presencia y correlato clínico (5, 6, 7, 8). Presentamos cuatro pacientes con diagnóstico confirmado de LES con ANCA positivo y se revisa la literatura.

REPORTE DE PACIENTES

Caso 1

En 1994 se evaluó una paciente de 28 años, con lesiones dérmicas evanescentes, de un año de evolución, posteriormente desarrolla compromiso neurológico (hemianestesia derecha), la serología fue negativa para LES y positiva para ANCA no tipificado; por presentar proteinuria, hematuria y leucocituria se realiza biopsia renal. El diagnóstico fue glomerulo esclerosis focal segmentaria; se le indica prednisona y ciclofosfamida pero sólo recibe prednisona, 6 meses después la paciente desarrolla serología positiva para LES y un incremento progresivo de creatinina que determina su ingreso a programa de hemodiálisis, falleciendo 4 meses después por trombosis mesentérica.

Caso 2

Paciente mujer de 19 años con tiempo de enfermedad de 7 meses, caracterizado por artritis de manos y muñecas, eritema malar, fotosensibilidad, se hospitaliza por fiebre; al examen PA: 130/90, pulso 96 x', temperatura 38°C, eritema malar, no se evidencia artritis, ni deformaciones, disminución de murmullo vesicular en bases pulmonares, edema en miembros inferiores, no alteraciones neurológicas. Hemoglobina 8 gr/dl; Coombs directo: negativo; leucocitos: 5,300; linfocitos: 1,300; sedimento de orina: leucocitos 5 - 10 x campo, hematíes 3 - 5 x campo, no cilindros; proteinuria 2.5 gr/24 horas; creatinina 1.1 mg/dl; AAN: positivo patrón homogéneo; anti DNA positivo; C3:60 mg/dl, pANCA: positivo; Radiografía de tórax: derrame pleural bilateral; biopsia renal: glomerulonefritis proliferativa difusa (Tipo IV de la OMS), con signos de actividad y depósito de IgG, C3 en mesangio y asas capilares; recibió tratamiento con ciclofosfamida endovenosa en bolos mensuales con evolución favorable.

Caso 3

Paciente mujer de 32 años con tiempo de enfermedad de una semana, se hospitaliza por fiebre y lumbalgia, niega artritis, lesiones en piel, fotosensibilidad; al examen PA: 120/80, pulso 82 x', temperatura 39.1°C; obesa, despierta, piel: normal, articulaciones sin alteraciones, PPL negativo, resto de examen normal. En el laboratorio: Hemoglobina 10 gr/dl, leucocitos: 3,200, linfocitos 600; sedimento de orina: leucocitos 10-20 x campo, hematíes 5 - 10 x campo, cilindros hemáticos y leucocitarios; proteinuria 4.8 gr/24 horas; creatinina 2.3 mg/dl; AAN: positivo patrón moteado; anti DNA positivo; C3:30 mg/dl, cANCA: positivo; radiografía de tórax: normal; biopsia renal: glomerulonefritis proliferativa difusa (Tipo IV de la OMS), con 10% de medias lunas, depósito de IgG, M, C3 en mesangio y asas capilares; después del alta no regresó a controles posteriores.

Caso 4

Paciente mujer de 29 años con tiempo de enfermedad de 4 meses, caracterizado por poliartralgias migratorias, dolor torácico opresivo, seguido de episodio de hemoptisis, recibió tratamiento para TBC el que fue suspendido por reacción alérgica en piel, al examen físico PA: 120 / 70, pulso 76 x', temperatura 36.8°C, pálida, matidez basal pulmonar bilateral, articulaciones sin alteraciones. Hemoglobina 6 gr/dl, leucocitos: 7,600, linfocitos 1,300; sedimento de orina: leucocitos 4 - 6 x campo, hematíes 0 - 1 x campo, proteinuria 1.7 gr/24 horas; depuración de creatinina 31 ml/min; AAN: positivo patrón homogéneo; anti DNA positivo; C3: 90 mg/ dl, pANCA: positivo; radiografía de tórax: normal; biopsia renal: glomerulonefritis proliferativa difusa, depósito de IgG, M, C3 en mesangio y asas capilares; recibió 0.75 gr/ m2 SC de ciclofosfamida, tres semanas después presenta tos, fiebre,infiltrado pulmonar alveolar bilateral, cultivo de esputo pneumococo, fallece por insuficiencia respiratoria.

 

DISCUSIÓN

La presencia de glomerulonefritis, hemorragia alveolar, sinusitis, púrpura palpable, artritis, compromiso ocular y neuropatía es común a enfermedades del colágeno y a vasculitis sistémica por lo que muchas veces el diagnóstico basado sólo en datos clínicos no es definitivo; el desarrollo de pruebas serológicas altamente específicas ayuda al diagnóstico, diferencial de estas patologías.

La detección de anticuerpos séricos es uno de los avances más importantes en el estudio de enfermedades reumáticas, así la presencia de anticuerpos antinucleares (AAN) es característica de enfermedades del colágeno. En el caso particular de LES, la Asociación Reumatológica Americana ha definido la existencia de 4 de 10 criterios para el diagnóstico de la enfermedad (8), dos de los cuales son serológicos: 1) AAN es un criterio muy sensible, 2) Anti DNA doble cadena, anti Sm que son más específicos; estos criterios junto con un cuadro clínico sugerente permiten diagnosticar la enfermedad.

En el caso de vasculitis sistémica los diagnósticos se han basado en criterios clínicos e histológicos, sin embargo a partir de los ochenta se identifica la relación entre ANCA y vasculitis, lo que ha permitido un diagnóstico más preciso. Históricamente la primera publicación sobre la presencia de ANCA se realiza en 1982 en pacientes con glomerulonefritis focal necrotizante, en 1985 se describe la asociación entre ANCA y granulomatosis de Wegener, en 1988 se reporta el patrón pANCA asociado a glomerulonefritis crecéntica pauci-inmune, en 1990 la presencia de ANCA en pacientes con LES inducido por hidralazina (4, 7, 9).

Los ANCA constituyen una nueva clase de autoanticuerpos que se presentan en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias. Las primeras descripciones fueron hechas con pruebas de IF indirecta en neutrófilos fijados con etanol que determinan los patrones: citoplasmático, perinuclear, atípico y negativo, sin embargo los resultados están sujetos a la naturaleza subjetiva de la observación de la IF. En la actualidad se considera que cANCA tiene una especificidad de 90% para granulomatosis de Wegener y que es muy poco frecuente encontrarla en otras vasculitis; la presencia de pANCA se relaciona a tres grupos de enfermedades: 1) Vasculitis sistémica primaria: poliangeitis microscópica, glomerulonefritis rápidamente progresiva pauci-inmune y en menor frecuencia panarteritis nodosa clásica, Churg Strauss; 2) Enfermedades del colágeno: artritis reumatoidea, LES; 3) Enfermedades inflamatorias intestinales y enfermedades hepáticas autoinmunes (3, 10, 11, 12).

Otro método para identificar ANCA es la técnica de ELISA antígeno-específico, para la evaluación de las enzimas que desencadenan la reacción inmunológica; así, se ha demostrado que anti-PR3 (cANCA a la IF) está fuertemente asociado a la granulomatosis de Wegener, mientras que anti MPO (pANCA a la IF) está asociado a glomerulonefritis necrotizante pauci-inmune y a otras formas de vasculitis; anti-elastasa junto a MPO son encontradas en enfermedades autoinmunes relacionadas a drogas (2, 6, 10).

La mayor prevalencia de ANCA se describe en enfermedades de larga duración, que ha permitido sugerir que la inflamación persistente determina activación de los neutrófilos por el factor de necrosis tumoral - y la migración de los gránulos azurófilos del citoplasma leucocitario conteniendo diversas enzimas hacia la membrana celular. Esta exposición de sustancias citoplasmáticas hacia el plasma desencadena la respuesta inmunológica a través de la producción de autoanticuerpos (ANCA) y la activación de la inmunidad celular (3). Por otro lado, en el caso de LES, los ANCA jugarían un rol en el mantenimiento del proceso inflamatorio a nivel de la pared vascular induciendo la degranulación y liberación de especies reactivas de oxígeno que pueden penetrar la membrana celular e inducir la liberación de DNA alterado (10).

La detección de ANCA por IF en pacientes con LES es difícil, por la presencia de anticuerpos antinucleares que pueden originar un patrón pANCA falso positivo (13); esta dificultad puede superarse si en lugar de utilizar etanol como fijador de los granulocitos se usa formaldehído, lo cual permite confirmar la naturaleza citoplasmática de los antígenos; sin embargo el mejor método para determinar el antígeno específico es por la técnica de ELISA (8, 10).

Los reportes sobre prevalencia de ANCA en pacientes con LES varían entre 8 y 70%; el tipo de patrón es: pANCA 8 a 31%, ANCA atípico 12 a 38% y no se encuentra cANCA a diferencia de lo que ocurre en vasculitis sistémicas, tabla 1 (8, 11, 12). Cuando el método usado es ELISA se encuentra: anti-MPO 8 a 25%, aunque hay estudios que no lo reportan; anti-lactoferrina 15 a 39%; antielastasa, anti-catepsina, anti-lisozima son infrecuentes y no se encuentra anti PR3 (8, 10, 12, 14). La evaluación simultánea de ANCA por IF y ELISA en pacientes con LES confirma la ausencia de cANCA, anti-PR3 y anti-elastasa y define la relación entre pANCA y ANCA atípico con: antilactoferrina, anti-catepsina y anti-MPO, tabla 2.

 

TABLA N°1
ANCA EN LES Y OTRAS VASCULITIS
Tipo ANCA LES G. Wegener Polliang. mcr* GN RP**
c ANCA 0 65-75 35-45 30-40
p ANCA 8-31 15-25 45-55 60-70
Nagativo 50-57 10-25 10-20 10-20
Atípico 12-38 0 0 0
*   Poliangetis microscópica
** Glomerulonefritis rápidamente progresiva pauci-inmune
Adaptado de referencia 8,12

 

TABLA N°2
ANCA : RELACIÓN ENTRE  LA INMUNOFLUORESCENCIA (INF)
Y LA PRUEBA DE ELISA EN PACIENTES CON LES
ANCA por INF n:84 Anti- PR3 Anti-MPO Anti L-F Anti- HLE Anti-CG
c ANCA 0 0 0 0 0 0
p ANCA 8 0 2 2 0 1
Atípico 26 0 5 11 0 9
Negativo 50 0 0 0 0 0

LF: Lactoferina,                        HLE: Elastasa,                                                     CG : Catepsina.
Adaptado de referencia 10.

 

La presencia de pANCA o ANCA atípico en pacientes LES no parece identificar un subgrupo particular de pacientes, ni tiene relación con una entidad clínica específica (por ejemplo, vasculitis lúpica), por lo que su significado diagnóstico es limitado; sin embargo parece ser que los pacientes ANCA positivo tienen mayores reagudizaciones por lo que se sugiere su relación con la expresion de la enfermedad (8, 10).

En tres de nuestras pacientes el diagnóstico clínico y serológico de LES fue claro y el compromiso renal demostró glomerulonefritis difusa proliferativa (tipo IV de la OMS), que es la más frecuente en diversas series. Estas pacientes presentaron pANCA positivo a la IF y se ha reportado una asociación estadística entre anti-lactoferrina y la formación de medias lunas en pacientes con nefritis tipo IV; sin embargo estudios posteriores no confirman esta asociación (8).

Una paciente presentó un cuadro clínico inicial de vasculitis sistémica ANCA positivo con serología negativa para LES; el resultado de la biopsia renal demostró glomerulo esclerosis local que está reportada como una secuela de la glomerulonefritis focal necrotizante característica de vasculitis (4). Este tipo de lesión es muy rara en LES; en controles posteriores la paciente desarrolló serología positiva para LES. No hemos encontrado en la literatura reportes similares a este caso.

*     Servicio de Nefrología. Hospital Nacional Arzobispo Loayza.
**   Universidad Peruana Cayetano Herdia. Lima - Perú.
*** Residente Reumatología . Universida Nacional Mayor de San Marcos
1.    Agradecimiento: Al doctor Juan Angulo Solimano por las sugerencias y revisión del trabajo

 

Referencias