Revista Peruana de Reumatología : Volumen 2 Nº 1, Año 1996 LIMA-PERU

 

Tema de Revisión

Enfermedad Inflamatoria Muscular: Nuevos conceptos y algunos avances.

Armando Rojo M*, Sonia Castillo G.**


Correspondencia a: Dr. Armando Rojo Mejía
Clínica Italiana - Esquina Burgos- Edison - San Isidro - Lima Teléfono: 421-6782


Rev. Perú Reum. 1996; 2 (1):27-3


Introducción

Con este nombre se denomina hoy en día a las enfermedades autoinmunes que afectan principalmente los músculos esqueléticos, asociados a otras manifestaciones sistémicas de forma e incidencia variada. En los años precedentes se les consideraba con los epónimos de Dermatomiositis o Poliomiositis, términos que si bien expresan las características predominantes de la enfermedad, no permite incluir a algunas otras formas de miopatía inflamatoria. Es así que desde 1991 Dalakas (1) incorpora en la clasificación de estas enfermedades a la Miositis Por Cuerpo de Inclusión, que comparte con ]as anteriores criterios clínicos humorales e histopatológicos, pero que a su vez tiene características propias, que permiten diferenciarlas y tipificarla como una entidad independiente. El termino Polidermatomiositis es inadecuado, dado que tanto la Poliomiositis como la Dermatomiositis tienen características clínicas, inmunológicas, histopatológicas y en algunos casos evolutivos, distintas (1,2).

En los últimos años, aproximadamente desde 1988, la literatura módica se ha visto enriquecida en el área de las miopatías inflamatorias con diversos avances, sobre todo en los siguientes aspectos:

1. La caracterización mas precisa de la Miositis por Cuerpo de Inclusión.

2. Los Autoanticuerpos específicos para Miositis y su correlación clínica.

3. Los estudios Inmunohistopatológicos del Músculo Estriado con técnicas histoquímicas y de microcospía electrónica.

4. La contribución de la Resonancia Magnética en la evaluación, de la actividad y localización de la miopatía inflamatoria.

El propósito de la siguiente revisión, es la de difundir en nuestro medio los avances de estas enfermedades, luego de algún tiempo de haber publicado los aspectos conceptuales básicos (3,4) así como la experiencia personal de uno de los autores, reportada con anterioridad (5).


Miositis por Cuerpo de Inclusión (M.C.I.)

Michael E. Sayer y colaboradores de Cleveland, refieren que la primera descripción patológica de esta enfermedad fue hecha por Chou en 1967 (6). Roger W. Kula y colaboradores manifiestan que Yunis y Samaha fueron los que en 1971 hicieron la primera caracterización de esta enfermedad como una miopatía que presentaba vacuolas basófilas anilladas e inclusiones eosinófilas en las fibras musculares coloreadas con Hematoxilina-eosina. Engel y Arahata, en estudios inmunocitoquímicos, precisaron que el proceso inflamatorio mediado por células era común a la Poliomiositis y a la Miositis por Cuerpo de Inclusión (7).

Esta forma clínica se presenta habitualmente en edad mediana de la vida (después de los 50 años), aunque su rango está entre los 23 y 84 años; la proporción por sexo es masculino/femenino: 2/1, a diferencia de la predominancia femenina de la Polimiositis y de la Dermatomiositis. El inicio suele ser insidioso, con un promedio, de duración de la enfermedad de 05 a 06 años antes de su diagnóstico (6,7). La debilidad muscular suele ser focal y asimétrica y es precozmente distal junto con la proximal. Se ha descrito predominio distal en un 21% e igualdad de compromiso, proximal y distal, en 28% (1). Las artralgias y algias musculares son poco prominentes; la disfagia tiene variable incidencia, ocurriendo aproximadamente entre 10 y 15%. Las alteraciones de los reflejos tendinosos corre paralela al grado de hipotrofia muscular. No suele verse hipertrofia muscular. Los reportes son variables, pero se ha descrito asociación de la Miositis por Cuerpo de Inclusión a otras enfermedades reumáticas y autoinmunes. Se acepta que puede estar asociada a Dermatomiositis y otras enfermedades del Tejido Conectivo y autoinmunes como LES (8), neumonitis intersticial, Psoriasis, Esclerodermia y Síndrome de Sjogren. No se reconoce mayor frecuencia de asociación a neoplasias.

La evaluación patológica constituye lo más significativo de los hallazgos en este grupo de miopatías. La biopsia muscular debe tomarse por procedimiento quirúrgico, con los extremos anudados, con una muestra para los estudios por congelación y otra para microscopía electrónica. Las coloraciones, a parte de las técnicas convencionales (HE, PAS, PTH, Mason) deben incluir las que investiguen miopatías metabólicas y mitocondriales, como lo describiremos mas adelante. Los hallazgos mas significativos en la microscopía de luz lo constituye las vacuolas basófilas anilladas en el samoplasma, las que contienen membranas espiriladas o cuerpos mieloides. Las vacuolas pueden ser encontradas en fibras atróficas o de tamaño normal; algunas con varias vacuolas y ausencia en otras. Se han encontrado vacuolitis similares en otras entidades, las que tienen actividades de fosfatasa ácida positiva, teniendo el aspecto de vacuolas autofágicas (6,7). Las masas mielínicas o membranas espiriladas también han sido reportadas en miopatías por cloroquina o por colchicina, en la deficiencia de maltasa ácida de inicio en el adulto y ocasionalmente en la Distrofia miotónica o la de cintura- extremidades.

Los estudios por Microscopía Electrónica de músculo muestra masas anormales de filamentos entre 17 a 21 nm en el sarcoplasma y de 10 a 11 nm en el núcleo (6,7). Estos hallazgos casi patognomónicos son raros, lo que ocasiona fallas en la confirmación diagnóstica, por lo que se ha convenido en aceptar que con criterios clínicos y de microscopía de luz se plantee el diagnóstico de Probable Miositis por Cuerpo Inclusión.

Las otras características como infiltrado endomisial mononuclear, de variable predominancia, degeneración y regeneración y fibras atróficas de apariencia angulada son de mayor frecuencia, pero comparten el mismo cuadro histológico que la Polimiositis (7,9).

La complejidad de estos signos histológicos se ha visto incrementada por el hallazgo de nucleocapsides de paramixovirus, antígeno de virus de paperas, sarampión y adenovirus de tipo 11 (9). En razón de esto se ha planteado la hipótesis de que los filamentos de la Miositis por Cuerpo de Inclusión podrían ser inducidos por posibles virus que estimularían la alteración de las Proteínas como parte de una respuesta inmune secundaria (7).

Desde 1987, Calabrese (10) planteó los criterios diagnósticos de la Miositis por Cuerpo de Inclusión, los que posteriormente han sido ampliados por la mejor percepción clínica, humoral, electromiográfica e histopatológica. En el Cuadro N.º 1, resumimos los datos mas importantes para el diagnóstico de la Miositis por Cuerpos de Inclusión (7,8):

 

Cuadro N.º 1
Miositis por Cuerpo de Inclusión
1. Debilidad muscular de inicio insidioso y curso progresivo y crónico. Además:
     -Usualmente no doloroso
     -Dedistribución asimétrica y precozmente distal.
     -Infrecuente compromiso oftalmológico y facial
2. La enfermedad suele iniciarse por encima de los 50 años y mas frecuentemente en varones (2/1)
3. Rara asociación con enfermedades del Tejido Conectivo. No asociación con malignidad.
4. Niveles de CPK Ligeramente elevados
5. Patrón mixto (mióptico y neuróptico en la EMG)

6. Histopatología:
     -Microscopía de luz: vacuolas anilladas, inclusiones citoplasmática o nucleares.
     -Microscopía Electrónica: filamentos microtubulares en las inclusiones

7. Pobre respuesta a los exteriores

 

Se reconoce, como una característica de la M.C.I. una pobre respuesta a la terapia esteroidea, a diferencia de lo que ocurre en la mayoría de los casos de Polimiositis o Dermatomiositis. Se ha esbozado, dentro de las razones para esta respuesta, al hecho de 10 prolongado del tiempo entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico, es decir al encontrarnos generalmente frente a un caso crónico, con cambios patológicos ya existentes en los que el depósito de grasa o tejido fibroso sustituyen una buena parte del tejido muscular, con una subsecuente hipotrofia muscular por desuso (10). Wortman (11) en un excelente Editorial sobre el tratamiento de la M.C.I. plantea algunas disyuntivas sobre como encarar este espinoso problema. Opina que hay que iniciar la terapia con dosis altas de esteroides por 6 semanas; sino se observa mejoría, se agrega Azatioprina o Metotrexate. Se puede esperar respuesta hasta en tres meses. Mas recientemente Lefft y colaboradores (12) han planteado dos esquemas de tratamiento en un estudio randomizado y cruzado en el que se comparan Azatioprina oral mas Metotrexate versus altas dosis de Metotrexate endovenoso mas Leucovorin. Concluyen que ambas terapias fueron efectivas mejorando a 03 de 22 pacientes, los estabilizaron a 11 y empeoraron 05. Para los periodos en la que la enfermedad se hallaba controlada, se continuó con bajas dosis de Metrotexate y prednisona. Los pacientes no tratados se deterioraron. Concluyen, que si bien no se obtiene una mejoría significativa, por lo menos se lentifica la progresión de la enfermedad.
 

Autoanticuerpos específicos para Miositis. Correlación clínica

En las Miopatías Inflamatorias pueden hallarse autoanticuerpos contra antígenos celulares. Estos se manifiestan contra antígenos citoplasmáticos o nucleares (13). En el total de las miopatías inflamatorias los anticuerpos antinucleares se hallan entre 40 a 80%, dependiendo del grupo. En un estudio de 212 pacientes, Love (14) los encontró en 52%, con variaciones que van desde 77% en Síndrome Superpuestos 31% en Miositis asociada a neoplasia y 23% e Miositis por Cuerpo de Inclusión.

Los autoanticuerpos asociados a miositis incluye a los Anticuerpos específicos para Miositis (A.E.M) que son hallados en forma exclusiva en alguno subgrupos de miopatías inflamatorias y que permite clasificarlas, de acuerdo a estos datos, e incluso da luces a la interpretación patogenética de la enfermedad.

Los A.E.M. se detectan en un pequeño número de pacientes y se les puede clasificar en tres grupos:

a) Anticuerpos Antisintetasas

b) Anticuerpos no antisintetasa (anti-SRP, el más característico)

c) Anticuerpos antinucleares. El más conspicuo es el Anti Mi-2.


Antisintetasas.-

Están dirigidas contra las sintetasa aminoacílicas ligadas a tRNA, enzimas que cataliza la unión de los aminocidos a un tRNA análogo par incorporarlos a una cadena de polipéptidos. Cada sintetasa reconoce específicamente su tRNA y aminoácido y no tiene reacción cruzada con otras son antigénicamente distintas (15). Cinco antisintetasas han sido descritas en asociación con miositis.

Lo más común es la Anti10-1, que reacciona con la Histidil-tRNA sintetasa. Se suele hallar en 20% d pacientes con Polimiositis o Dermatomiositis, con variaciones de acuerdo a los antecedentes genético y distribución geográfica (15). Las otras antisintetas son las Anti PL-7, Anti PL 12, Anti EJ y la Anti OJ, que reaccionan con sintetasas para la Treonina, Alanina, Glicina e Isoleucina respectivamente. Las dos primeras suelen tener una frecuencia alrededor del 3% y las dos últimas de 2%. El anti JO-1 suele relacionarse con DR3 y DRW52 y las cuatro últimas sólo con DRW52 (15). Estas sintetasas no tienen reacción cruzada con otras antisintetasas; en otras palabras los pacientes tienen una sola antisintetasa. Los pacientes con antisintetasas comparten una serie de características clínico-inmunológicas que se ha dado en denominador Síndrome Antisintetasa.

Este Síndrome se caracteriza por presentar:

a) Enfermedad Pulmonar Intersticial (60%). Su hallazgo incrementa la mortalidad. En algunos casos puede manifestarse como un Síndrome de Distress Respiratorio fatal en el adulto. También se ha observado bronquiolitis obliterante.

b) Artritis, se observa en la mayoría de este grupo; el 33% de los casos suele ser severa con compromiso no erosivo de manos y muñecas (16). Puede estar asociado a calcinosis distal. Ocasionalmente la Enfermedad pulmonar intersticial y la artritis pueden ser las manifestaciones mas notorias, con poca evidencia de miositis o con desarrollo ulterior de esta última.

c) Fenómeno de Raynaud, se encuentra en un 60 a 93% de los pacientes, asociada a fiebre, especialmente con actividad de la enfermedad (87%).

d) Manos "Mecánicas", con líneas hiperqueratósicas, con cicatrices y fisuras en los bordes de los dedos.

e) Esclerodactilia, se encuentra en 72%, Telangectasia en 31%, Calcinosis en 24%. El Síndrome Sicca se ha hallado en 59%.

Los antisintetasas pueden ocurrir tanto en Polimiositis como en Dermatomiositis. En P.M. es más común con JO-1 y en D.M. con otras antisintetasas. Son raras en dermatomiositis juvenil. Este Síndrome semeja la Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo o los síndromes superpuestos, pero en el Síndrome antisintetasa predomina la miositis. Love (14) sólo encontró en un 6% criterios para otras enfermedades del tejido conectivo.


Anticuerpos Anticitoplasmáticos no sintetásicas: Anticuerpo contra partícula para señal de reconocimiento (Anti SRP):

Constituyen otros anticuerpos específicos para miositis contra un antígeno citoplasmático. Están dirigidos contra la partícula para señal de reconocimiento, de las proteínas y una serie de otros autoanticuerpos que parecen ser orientados contra factores de traslación. Es un complejo de proteína RNA, la cual liga a las proteínas recientemente sintetizadas y las lleva al retículo endoplásmico para su traslocación (2). Este anticuerpo se presenta en un grupo de pacientes que tienen ciertas características:

a. Inicio agudo en una enfermedad muscular severa.

b. Ocurre en Polimiositis.

c. Suele presentarse en Otoño (Hemisferio Norte)

d. Más frecuente en mujeres

e. Hay pobre respuesta al tratamiento

f. Mayor frecuencia de compromiso cardiaco y mortalidad.

El anti-SRP es encontrado en 4% de las miositis del adulto. No suele hallarse en paciente que tengan otros autoanticuerpos específicos para miositis (15).


Anticuerpos Antinucleares Anti Mi-2

Está dirigida contra un antígeno nuclear y asociado casi exclusivamente con Dermatomiositis (1). En EE. UU. se encuentra entre 15 a 20% de los casos de Dermatomiositis. Los pacientes con Dermatomiositis que tienen anti Mi-2 tienen 56% el signo del "pañolón" (Foto N.º 1) y 100% el signo en "V". Los negativos para este anticuerpo tienen sólo 7% y 14% respectivamente estos signos. Las "manos mecánicas" vistas en 71% de los casos de miositis con antisintetasas, sólo se ven en 10% en los casos con anti Mi-2. También se ve este autoanticuerpo en 10% de los pacientes con Dermatomiositis juvenil. Los pacientes con anti Mi-2 suelen tener inicio agudo d la enfermedad y una buena respuesta al tratamiento

 

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Foto Nº1 «Signo de Peñolon» Dermatomiositis

 

Anticuerpos para Miositis Superpuestas

El más común y el primero en ser reconocido fue el anti U1 RNP, el que suele estar asociado a un síndrome con características de PM/DM, Esclerosis sistémica y LE conocido también como enfermedad mixta del tejido conectivo. Algunos pacientes con anti U1 RNP se presentan inicialmente como un cuadro indiferenciada caracterizado por Fenómeno de Raynaud, manos hinchadas (Foto N.º 2) y artritis, los que más tarde desarrollan un claro cuadro de LES o Esclerosis sistémica (15). La miositis se hace evidente después de las otras características reumáticas. Se piensa que los pacientes que tienen anti U1 RNP responden mejor a la terapia esteroides y requieren menos tratamiento.

 

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Foto Nº2 Manos Hinchadas Paciente con artritis, Raynaud y Debilidad Muscular

 

El anti-PM-Scl es un autoanticuerpo nucleolar que está más relacionado al Síndrome superpuesto Miositis-Escleroderma. Casi el 50% de los que tienen este anticuerpo tienen este Síndrome. En algunos casos predomina la Escleroderma y en otros la PM/DM, pero sin satisfacer los criterios de uno u otro. Es más común ver la forma Limitada de Escleroderma que la Difusa (15). La artritis es más frecuentemente vista en los pacientes que tienen este autoanticuerpo que en el total de los casos de PM/DM. Se ha observado artritis erosiva y aparente superposición con Artritis reumatoidea. El Anti-Scl está fuertemente asociado a HLDR 3. Fue encontrado en el 100% de los pacientes que tienen este anticuerpo en dos estudios realizados sobre este tema (17,18).

Los anticuerpos específicos para miositis tienen un significado en la comprensión patogenética, diagnóstica y pronóstica de estas enfermedades. A pesar de que es reconocido que el daño celular mediado por células es lo más conspicuo en la Polimiositis, es notorio las numerosas publicaciones en relación al reconocimiento del rol de estos autoanticuerpos en este grupo de miopatías. El hallazgo de anticuerpos con correlación clínica y la posibilidad de poder clasificar las miopatías inflamatorias en distintos subgrupos marcan la importancia de su determinación. Asimismo es destacable la correlación pronostica que posibilita estas clasificaciones, al punto de que es posible adoptar conductas terapéuticas mas o menos agresivas, de acuerdo a la modalidad de cada uno de estos grupos clínicos. Ocasionalmente se ha reportado variaciones de los títulos de los anticuerpos con la actividad de la enfermedad (19).


Inmunopatología en Miopatías Inflamatorias

La biopsia muscular constituye el estudio más objetivo y certero del estado patológico de estas enfermedades. Es posible tener datos definitivos o muy cercanos al diagnóstico definitivo si es que se descarta, por estudios complementarios, otras causas de miopatías. Es de suma importancia recomendar la toma de la muestra por vía quirúrgica en los primeros estudios; tal vez es aceptable la obtención del músculo por aguja en los casos controles. La biopsia debe incluirse en los medios para cortes por congelación en todos los casos, otra muestra con PBS para estudios inmunohistoquímicos y la última en un plástico especial para la investigación por Microscopía electrónica. Debe recomendarse el traslado inmediato a los lugares de procesamiento de la muestra.

Con técnicas de coloración standard (H.E., PTH, PAS, Masson) es posible ver cambios degenerativos, en la que lo más notorio es ver la homogenización de la coloración de la fibra muscular con pérdida de la visión de las estrías de estas fibras. Los signos de regeneración (centralización e hiperplasia de los núcleos del sarcolema) al igual que la necrosis muscular y la degeneración son frecuentemente vistos, pero no son específicos de la miopatía inflamatoria. La atrofia perifascicular es vista con especificidad en la Dermatomiositis del adulto y de los niños (50% y 90% respectivamente)(1). No suele presentarse en la Polimiositis ni en la Miositis por Cuerpo de Inclusión. Para algunos es diagnóstico aún en ausencia de inflamación (1). Es usual ver variaciones en el tamaño de las fibras, pero a diferencia de las Distrofias, no suele observarse fibras musculares grandes e hipertróficas. Las características histopatológicas y de Microscopía Electrónica de la Miositis por Cuerpo de Inclusión la hemos descrito en los párrafos precedentes de este artículo.

 

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Foto Nº 3 Biopsia muscular: Color. H.E. Se observa notorio infiltrado focal linfocitario. Degeneración y regeneración de fibras musculares.


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Foto Nº4: Resonancia Magnética. Corte Coronal. Foto Nº5: Resonancia Magnética. Corte Axial.


Paciente de 50 años, con debilidad muscular proximal extrem. infer., CPK elevada patrón miopático en la EMG; biopsia muscular: degeneración fibras, infiltr. endomisial linfocitos. No se halló cuerpos inclusión. Reson. Magnética: Imágenes con Supresión grasa, corte Coronal y Axial: hay aumento de la intensidad de la señal (mayor brillantez) en grupos cuadriceps, a predominio derecho. Indica inflamación de esos músculos.

 

El infiltrado inflamatorio es predominantemente de células mononucleares, consistente, especialmente, de linfocitos, macrófagos y en menor proporción de Linfocitos B. Es raro ver polimorfonucleares. El infiltrado puede ser difuso o focal (Foto N.º 3) y su intensidad guarda relación con la severidad del compromiso inflamatorio. En localización puede ser perimisia (como en la Dermatomiositis) o endomisial (como en la Polimiositis o en la Miositis por Cuerpo de Inclusión).

Aunque en las Distrofias musculares y en las Enfermedades Metabólicas musculares pueden verse in filtrados de macrófagos y algunos linfocitos, en la miopatías inflamatorias el infiltrado celular es predominantemente de linfocitos T (20)

La ausencia de infiltrado inflamatorio puede verse en casos incipientes de compromiso muscular el Dermatomiositis. En Polimiositis es difícil ratificar el diagnóstico sin hallazgos significativos en la biopsia muscular.

En los casos en que habiéndose planteado el diagnóstico de Polimiositis e iniciado una terapia con resultados infructuosos, se debería revisar el caso con ampliación en el estudio patológico. Es pertinente realizar coloraciones para investigar glucógeno y por ende deficiencia de miofosforilasa (coloración con PAS), depósito de grasa (coloración con Aceite O rojo) anormalidades mitocondriales (coloración tricrómica y otras coloraciones histoquímicas y enzimáticas para ratificar el diagnostico en entidades mas raras (21)

En relación a cambios vasculares, estos se ha visto sólo en Dermatomiositis, de manera especial en la forma infantil. Puede existir una verdadera vasculitis inflamación y necrosis de vasos igual o mayor a 20 um) en cerca del 10% de estos casos (20) Se ha de mostrado también depósito de Inmunoglobulinas Ig o IgM y componentes del complemento en la pare de los vasos venosos y arteriales, sugiriendo que existe un mecanismo inmune en el desarrollo de estas enfermedades.


Resonancia magnética en Miopatías inflamatorias

La Resonancia magnética constituye un procedimiento de estudio no invasivo que se dispone hoy en día y con aplicación cada vez mas creciente especialmente en el sistema músculo- esquelético. A diferencia de la Radiología y de la Tomografía Axial Computarizada, la Resonancia Magnética esta basada en propiedades químicas, no físicas, de los tejidos estudiados (22). La señal depende de las propiedades moleculares locales del agua do, los tejidos. La fluidez o movilidad del agua en los compartimentos intra y extracelular controla el grado de contraste visto en la Resonancia magnética (22). La medida aproximada de esta interacción molecular es llamada tiempo de expansión (T1, T2). La Resonancia magnética usualmente consiste en 2 o más secuencias de la misma imagen.

Las enfermedades, especialmente las inflamatorias, alteran la distribución del agua en los tejidos, lo que condiciona diferentes tiempos de expansión y consecuentemente cambios en la intensidad o contraste de la señal en la Resonancia magnética.

En los procesos inflamatorios aumenta ]a intensidad de la señal, observándose mayor brillantez en las imágenes proyectadas de los músculos.

La Resonancia Magnética se puede ver en cortes coronales (Foto N.º 4) y axiales (Foto N.º 5), mostrando claramente con mayor brillantez las zonas inflamadas del músculo. Esto se ha correlacionado con biopsias musculares, donde se observa definida actividad inflamatoria en el tejido muscular de las zonas de mayor intensidad de señal de la R.M. Asimismo, el hecho de poder ubicar las zonas de mayor intensidad de señal, ha podido orientar las biopsias que se toman. Las biopsias por aguja son mejor orientadas con esta metodología de estudio. La R.M. sirve también para valorar el grado de trofismo muscular. En las imágenes obtenidas se puede precisar la hipotrofia o atrofia muscular por áreas, la que correlacionándola con la clínica y los estudios humorales y EMG, permitir concluir la situación en que se encuentra el paciente, de manera especifica, si la debilidad muscular depende de la actividad de la enfermedad o de secuelas de la misma. Asimismo hay casos descritos como Miositis Focal (23) las que sólo se pueden identificar con procedimientos precisos Como la R.M. En la Miositis por Cuerpo de Inclusión, se ha observado una tendencia al compromiso de los grupos musculares anteriores, vistos en estudios de Resonancia Magnética, en incidencia axial, de los muslos (22). Estos hallazgos podrían constituir un elemento de ayuda al diagnóstico diferencial entre la Polimiositis y la Miositis por Cuerpo de Inclusión.


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