Revista Peruana de Reumatología : Volumen 1 Nº 3, Año 1995 LIMA-PERU

 

Comunicación Corta

 

Síndrome de Lesch-Nyhan: Reporte de un caso Peruano

Graciela Alonso Erazo*; José Escalante Díaz**; Jorge Renteria Navarro***

 

Resumen: Se reporta un caso de síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) en un paciente varón de 19 años natural de Lima, Perú. Esta entidad de rara presentación, es una enfermedad hereditaria del metabolismo purínico ligado al cromosoma x, en el que existe una deficiencia casi total de la enzima hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT), caracterizado por hiperuricemia, gota y cuadro neurológico con automutilaciones, retardo mental y coreoatetosis. Hasta donde conocemos no tiene asociación preferente con algún grupo étnico.

El paciente nació de parto eutósico a término y sin complicaciones; se evidencia retardo mental a partir de los dos años de edad que coincide con el inicio de automutilaciones, A los 12 años presenta artritis gotosa con niveles de ácido úrico de 12-14mg% recibe Alopurinol, reduciendo los niveles a cifras de 3-6 mg%; el cuadro neurológico se maneja con Haloperidol 0,5 mg/d. De acuerdo a la bibliografía revisada no hemos encontrado reporte de este síndrome en nuestro país y esto nos permite hacer una revisión del metabolismo de las purinas.

Palabras clave: Lesch-Nyhan, Cromosoma x, Hiperuricemia, Retardo mental, Automutilaciones.

 


El caso fue presentado en la sesión de posters del VII Congreso
Nacional de Reumatología, Cuzco - Perú 1994
Correspondencia: Dra. Graciela Alonso Erazo
Av. José Pardo 138 Of. 1206 Lima 18, PERU

 

Introducción:

Este síndrome fue descrito por primera vez por M. Lesch y W. Nyhan en 1964, como una triada: hiperuricemia, coreotetosis y retardo mental(1). Actualmente sabemos que se transmite en forma autosómica recesiva ligada al cromosoma x y se debe a un trastorno en el metabolismo de las purinas caracterizado por una deficiencia casi total de la enzima hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT). Dando traducción bioquímica y clínica la hiperproducción de ácido úrico; que lleva a hiperuricemia, hiperuricosuria, urolitiasis, nefropatía úrico, artritis gotosa, gota tofácea y alteraciones neurológicas con retardo mental, coroatetosis y automutilaciones.

Este síndrome es poco frecuente ya que hasta 1983 se hablan descrito solo 180 casos, en la literatura médica de los cuales la mitad aproximadamente correspondían al Síndrome de Kelley Seegmiller, lo que si bien pueden tener hallazgos clínicos semejantes; en estos la deficiencia de la enzima HGPRT, es sólo parcial(11).

 

Caso

En agosto de 1994 atendimos un paciente varón de 19 años de edad, de raza mestiza, natural de Lima que consulta por secuela de fractura en cadera derecha e hiperuricernia.

Hijo de padres fenotipicamente sanos, no consanguíneos; tuvo 2 hermanos con el mismo síndrome (fallecidos), y 2 hermanas fenotípicamente sanas, nació en parto eutósico, a término y sin complicaciones, En los primeros meses de vida se evidencia trastorno de la conciencia sin causa aparente, se documenta retraso en el desarrollo psicomotriz, pudiendo caminar recién a los 18 meses y hablar a los 2 años, cuando comienza a autolesionarse, produciéndose un año después automutilación del segundo dedo de ambas manos; a los 12 años hace artritis gotosa aguda con hiperuricemia de 12 a 14 mg%, por lo que luego de controlado el cuadro agudo recibe Alopurinol 300 a 600 mg/d pro 2 años, con este tratamiento los niveles de ácido úrico se reduce a 7,5mg%. El tratamiento se continua con mantenimiento de Alopurinol en dosis de 100 mg/d asociado a dieta pobre en purinas, consiguiéndose niveles normales de uricemia (3-6 mg%). En el examen se halla a un paciente joven de baja estatura, aproximadamente 1,50 mt en silla de ruedas con evidente retardo mental (oligofrenia), ausencia de piezas dentarias, muestra heridas contusas en región nasal, mentón y muñecas, mutilaciones del segundo dedo de ambas manos y xifosis lumbar (foto 1).

Los exámenes de laboratorio: Leucocitos: 8500, Neutrófilos 62% (segmentados 60%, abastonados 2% mielocitos 0, juveniles 0; Eosinófilos 2%, Linfocitos 33%, Hemoglobina 10 gr% hipocromia dos cruces; glucosa 85%; úrea 32 mg%, creatinina 1,0 mg%, ácido úrico sórico 7,5 mg% WN: 3-6 mg%) velocidad de sedimentación 25 mm-hora; orina: cristales de urato amorfos. EEG: desorganización difusa ecografía renal: microlitiasis en ambos riñones (foto 2).

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Foto 1: Paciente con síndrome de Lesch-Nyhan, notese heridas en labios y manos como consecuencia de autolesiones

 

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Foto 2: I. Ausencia de las falanges distales y mutilaciones de la falange media del primer y segundo dedo; D. Falange distal mutilada con afinamiento del mismo en el primer dedo, ausencia de falange distal y media del segundo dedo.

 

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Foto 3: ecografía renal mostrando microlitiasis en el riñón derecho.

 

Ecocardiografía: prolapso de válvula mitral; radiografía de manos: derecha: 5.a metacarpofalangica disminuida en su longitud, con alteraciones de la morfología en su tercio distal con subluxación de la MCF, ausencia de la falange distal y proximal del segundo dedo, el primer dedo la falange distal presenta irregularidades con afinamiento y acortamiento, izquierda: ausencia de la falange distal y acortamiento de la proximal del primer dedo, ausencia de la falange distal del segundo dedo, afinamiento de la falange distal del tercer dedo (Foto 3). Recopilando datos de la familia se hizo el siguiente árbol genealógico (Fig 1).

 

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Fig. 1 Arbol genealógico de una famillia con el síndrome de Lesch-Nyhan. La flecha señala nuestro caso y una línea diagonal a los sujetos fallecidos con este síndrome.

 

Al paciente se le controló la hiperuricemia y gota con Alopurinol y dieta llegando a tener valores normales hasta el momento actual, el cuadro neurológico persiste y recibe Haloperidol 0,5mg día.

 

Discusión:

El Síndrome de Lesch-Nyhan es; una enfermedad hereditaria del metabolismo purinico ligado al cromosoma x. En el que existe deficiencia casi total de la enzima HGFRT.

Los primeros estudios se realizaron en lisado de eritrocitos y linfoblastos encontrándose disminución de la actividad de la enzima HGPRT (3). Se ha descrito una variante menos severa de este síndrome en el que se halla sólo defecto parcial de la enzima HGPRT y se le conoce con Síndrome de Kelley-Seegmiller(2,3,4). Podemos asumir que ambos síndromes se deban a una misma alteración en el gen, con diferencia en el grado de penetrabilidad. La enzima HGPRT se encuentra, en todos los tejidos humanos y su actividad es más elevada en el cerebro y sustancia blanca, aún más en los ganglios basales (0,05% del total de proteínas solubles) (4). En pacientes con este Síndrome se han encontrado el cerebro ligeramente pequeño para la edad del paciente, pero sin notarse gruesas anormalidades microscópicas, la atrofia no cortical o reducción de la sustancia blanca es evidente, los ganglios basales y sustancia negra no muestra gliosis o deplección neuronal, y la actividad de la enzima esta marcadamente disminuida (3,4); presumiéndose que el desorden nuerológico es secundaria a esta deficiencia enzimática. Aunque también se ha encontrado disfunción de los nurotransmisores dopaminérgicos predominantemente(3,4).

Esta enzima pertenece a la vía degradativa de los nucleótidos purínicos a partir del substrato 5 fosforibosil 1-pirofosfato y cataliza la reutilización e las bases púricas Hipoxantina y guanina para su conversión en sus respectivos mononucleotidos: monofosfato de ácido inosinico (5'IMP), Monofosfato de ácido Guanilico (5-GMP). La deficiencia de la enzima HGFRT con lleva a la sobreproducción de ácido úrico por aceleración de la síntesis purinica de novo (2,5,11,14,15). Asimismo se ha encontrado aumento en la actividad de la enzima adenina fosforibosiltransferasa (APRT), que pertenece también a la vía degradativa de los purin-nucleotidos y cataliza la reutilización de adenina para formar monofosfato de ácido adenilico (5'AMP) (Fig. 2). El síndrome gotoso en esta entidad se presente alrededor de los 12 años, con tendencia a desarrollar cálculos de Acido úrico, y nefropatía gotosa (13). El paciente cursó con hiperuricemia entre 12-14 mg%, artritis gotosa, microlitiaisis renal. Se describe una asociación de Anemia Megaloblastica y síndrome de Lesch-Nyhan (6), que no presentó nuestro paciente y más bien si desarrolló Anemia ferropénica. Desde el punto de vista genético diremos que el gen que codifica la enzima HGPRT, se encuentra en el extremo distal del brazo largo del cromosoma x, entre la fracción q26 y q27 (4,9), por lo que virtualmente sólo los varones padecerían la enfermedad y las mujeres serían portadoras heterocigotas, asintomáticas. Sin embargo existe reportes de 2 casos de sexo femenino en el Japón en los cuales hay una deficiencia de la enzima HGPRT en eritrocitos con fenotipo de síndrome de Lesch-Nyhan (8,12). Los avances en biología molecular han permitido conocer el defecto estructural del gen que codifica la enzima, se ha determinado: 1) Secuenciación de aminoácidos que forma parte de la proteína 2) Clonación del ADNc 3) Ampliación de la porción patológica del gen con reacción en cadena promovida por la ADN polimerasa, y estudio en gel de electroforesis desnaturalizante (PCR) 4) Identificación de la secuencia de nucleotidos de ADN que codifica la enzima a partir del RNAm amplificado por PCR(4,10,11,15).

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Fig. 2: Metabolismo del ácido úrico. Patogenia del sindrome de Lesch-Nyhan.

 

El estudio con ADN fragmentado con endonucleasas de restricción (RFLP), y la utilización de sondas génicas marcadas con P. han permitido identificar el defecto molecular del gen patológico en S. L. N Sin embargo esta técnica no tiene sensibilidad suficiente para identificar pequeña elecciones en el gen, que codifica la enzima HGPRT en estos pacientes. Por lo tanto pueden existir errores con esta técnica para la detección de portadoras y diagnóstico prenatal. La técnica del DNA recombinante permite detectar a portadoras heterocigotas sana a partir de un folículo piloso (técnica que aún no se realiza en nuestro medio). Pudiendo determinarse también niveles de enzima HGPRT en vellosidades corionicas por las técnicas de RFLP, PCR y DNA recombinante (9,11). El diagnóstico en nuestro paciente se hizo por el cuadro clínico, bioquímico, y antecedente familiar.

Las manifestaciones atribuibles a, la hiperproducción de ácido úrico puede ser controlado con Alopurinol, como se hizo en nuestro caso; sin embargo aún no existe un tratamiento especifico y eficaz para el cuadro neurológico de estos pacientes. Debido a que las manifestaciones clínicas de tipo neurológico se presentan después de los primeros meses de vida, abre la posibilidad de prevenirse. El síndrome de Lesch-Nyhan es una entidad metabólica génica, recesiva, ligada al gen. Es importante el estudio genético molecular en los familiares mujeres portadoras, también debemos realizar un trabajo multidisciplinario para lograr la prevención, y poder realizar un tratamiento precoz antes de que se presenten las manifestaciones invalidantes y de esta forma dar la oportunidad al nuevo ser de llevar una vida feliz y útil a la sociedad.

 

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