Trabajos de Revisión
ACTUALIZACIÓN SOBRE ENDOMETRIOSIS
La endometriosis consiste en implantes ectópicos de tejido endometrial, con efectos sobre el líquido peritoneal, el número y la actividad de los macrófagos, los picos de LH, entre otros. Se considera que la incidencia varia entre 10 y 15% y, en mujeres infértiles, entre 30 a 40%. Nosotros hemos encontrado 48 casos de endometriosis en 79 laparoscopias, Con una incidencia de 60,7%1. Sin embargo, ya en 1977 Williams y Pratt de la Clínica Mayo la habían encontrado en 50% de las laparotomías ginecológicas que ellos realizaron. En la misma institución, el patólogo Dockerty nos enseñó a observar, en cada cesárea que practicábamos, la deciduosis presente en prácticamente todo ovario revisado, hallazgo reconfirmado por mi práctica y recientemente en la literatura2. Además, se ha observado que la endometriosis es causa de un mayor número de abortos, embarazos ectópicos y de mortinatos. La edad media de las mujeres que padecen la enfermedad es: 10 años, es decir, durante la exposición a las menstruaciones, desapareciendo después de la menopausia. En nuestra casuística la edad media fue: 13,3 años1. Sin embargo, también se la ha encontrado en adolescentes, aún antes de la menarquia3, presentándose como lesiones incoloras, rojas, blancas y amarillentas-marrones, más frecuentemente que como lesiones negras o azules"'. El mismo autor indica que en jóvenes menores de 22 años con dolor pélvico crónico persistente, a la laparoscopia se encontró endometriosis en 69,6%5, mientras otro estudio en adolescentes entre 11 y 19 años halló una incidencia de 35,2%, la mayoría en estadio 16. Ocurre más en la nulípara y tiene un factor hereditario, sugerido por estudios familiares y de gemelos. Así, es más común en familiares de primer grado de mujeres con endometriosis. Al estudiar gemelos monocigóticos, la Asociación Americana de Endometriosis y la Sociedad Nacional de Endometriosis de la Gran Bretaña hallaron 14 pares de gemelos concordantes para endometriosis y 2 discordantes, y 9 pares tenían endometriosis moderada-severa; estos hallazgos también contribuyen a pensar que la endometriosis tiene base genética7. También se ha encontrado mayor heterogeneidad de aneuplodía del cromosoma 17 en mujeres con la enfermedad8. Se ha tratado de explicar que la pérdida de control de la proliferación en mujeres con endometriosis es por daño genético molecular somático, con pérdida de la heterocigosidad, encontrándose considerable similitud entre esta pérdida de heterocigosidad de casos de endometriosis con carcinoma ovárico adyacente, lo que da una fuerte evidencia de un linaje común. Así mismo, la mayoría de los quistes endometriósicos son monoclonales9. En otro estudio, en los cuatro casos en los que un carcinoma fue encontrado dentro de endometriosis y en cinco de siete casos en los que el carcinoma era adyacente a la endometriosis, se detectó lesiones genéticas comunes, consistentes con un linaje común. Estos hallazgos amparan las numerosas observaciones histológicas de que los carcinomas endometrioide y de células claras puedan surgir de la transformación maligna de lesiones endometriósicas10. El riesgo de padecer endometriosis parece aumentar por mayor exposición a la menstruación ciclos más cortos, mayor duración del flujo, paridad reducida), disminuyendo con hábitos que pueden disminuir los niveles de estrógenos, como el cigarrillo y ejercicio11. También se ha encontrado correlación entre la mayor exposición a la radiación solar y la presencia de endometriosis, lo que experimental mente coincide con que la radiación solar induce la supresión inmune en animales12. La primera descripción de endometriosis fue realizada en 1860, por von Rokitansky, y el término "endometriosis" fue introducido por John Sampson, en 1927, el mismo estudioso cuya teoría consideró el reflujo tubárico del endometrio como posible factor causal de la enfermedad.
La patogónesis considera las siguientes teorías: • Metaplasia del epitelio celómico (aumento de CA-125) o de restos celulares embrionarios. • Diseminación vascular y linfática de tejido endometrial. • Menstruación retrógrada, con trasplante de células endometriales y alteraciones del componente celular de la respuesta inmune, en e que desempeñarían papel importante los macrófagos. La endometriosis sigue siendo una entidad enigmática. Aunque inicialmente se pensó que se originaba de metaplasía celómica o a partir de células embrionarias, hoy existe consenso que la menstruación retrógrada es un hecho muy frecuente y que el remodelamiento del tejido endometriales un paso en la progresión de la enfermedad. Se concibe que fragmentos endometriales de menstruación retrógrada se acumulan en las porciones de pendientes de la pelvis y se adhieren a la superfcie peritoneal. Defectos microscópicos permite a las Mulas contactar la matriz submesotelia donde proliferan, crecen y se diseminan, a veces invadiendo profundamente el espacio subperitoneal; ello pudiera ser facilitado por disminución de la expresión de caderina E. Deviene la angiogénesis y la degradación proteolítica de la matriz extracelular, con proliferación de las Mulas endoteliales, migración y formación en túbulos capilares, necesarios para el implante endometriósico13. Los macrófagos están comprometidos en la fagocitosis y, por medio de sus productos secretorios, en las reacciones inflamatorias. Constituyen el tipo celular dominante en la población celular del líquido peritoneal14. Al ser estimulados, producen factores que estimulan la proliferación de monocitos en la médula ósea, los que migran a la cavidad peritoneal como macrófagos activados, para tomar parte en la respuesta inflamatoria y los mecanismos de defensa. La adherencia del endometrio regurgitado puede ser mediada por moléculas de adherencia y factores solubles producidos por los macrófagos peritoneales en estado avanzado de diferenciación15. El tejido adherencial contiene receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP), factor básico de crecimiento fibroblástico (FGF básico) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), los que pueden ser de importancia en la génesis de las bandas fibrovasculares permanentes entre los órganos pélvicos. Teóricamente, esto respaldaría la posibilidad teórica de que la manipulación hormonal de estos tejidos influya negativamente en la formación postoperatoria de adherencias pélvicas16.
Se ha tratado de establecer por qué la endometriosis aparece en algunas mujeres y no en otras, sugiriéndose que en la cavidad peritoneal parecen existir alteraciones en la inmunidad humoral o en la mediada por células, parte del proceso inflamatorio. Además, en la implantación del tejido endometrial, hay alteraciones en la expresión de citoquinas y en la secreción de quimoquinas, modificaciones en la función de la célula asesina natural y la actividad de los macrófagos, así como en la angiogénesis y la degradación de la matriz extracelular17. También existe un comportamiento diferente en la expresión de la uroquina (uPA) y del receptor de uroquinasa (uPAR mARN) en la célula endometriósica y en el endometrio de mujeres con endometriosis, lo que demuestra el poder de invasividad de la endometriosis18. Entre las alteraciones inmunológicas halladas en la endometriosis se menciona: • Inmunidad celular deficiente, con disminución de la respuesta del linfocito T • Los macrófagos peritoneales aumentan en número, y en actividad, lo que parece relacionarse a una respuesta inmune contra la endometriosis. Estos macrófagos tienen receptores funcionales de "barrenderos" y su activación en la endometriosis involucra un aumento de la actividad del receptor de este barrendero (scavenger)19. Pero, los gametos podrían también ser atacados. • Los monocitos periféricos y los macrófagos peritoneales están activados y producen mayor secreción de citoquinas, incluyendo el factor alfa de necrosis de tumor, interleuquina1, factores de crecimiento y prostaglandinas, los cuales son responsables de la sintomatología de la enfermedad20. • Hay aumento del antígeno asociado al CA humano y al endometrio secretor. Por ello, la de terminación de anticuerpos endometriales y de CA 125 es útil en el diagnóstico y tratamiento de la endometriosis. • En alrededor de 50 a 60% de las mujeres afectadas, se puede detectar autoanticuerpos a células endometriales, antígenos derivados de células (fosfolípidos o ADN) y otros fenómenos autoinmunes, que pueden causar infertilidad. • El sistema inmune, compuesto por los anticuerpos antiendometriales y antiendoteliales, ataca los implantes endometriósicos, pero también al endometrio, lo que impide el transporte de los gametos y la nidación21. • Los complementos C3c y C4 están elevados en el suero y en el liquido peritoneal. • El endometrio ectópico es más resistente a la lisis mediada inmunológicamente y demuestra menos apoptosis que el endometrio eutópico22. Por ello, mientras en la mujer sin endometriosis las células inmunes regulan la proliferación celular endomerial al principio del ciclo y la apoptosis al final del ciclo, en la endometriosis el proceso alterado de señales inmunológicas por la célula endometrial provoca su proliferación continua, reacción inflamatoria y disminución de la apoptosis que, fuera del útero, sobrevive, se implanta y da origen a la endometriosis20. Así, el reflujo menstrual crece en la superficie peritoneal. •Por medio de la apoptosis de las células de la granulosa, la endometriosis afectaría negativamente el desarrollo del folículo y la calidad del oocito. La incidencia de cuerpos apoptósicos en la membrana granulosa es significativamente mayor en pacientes con quistes de chocolate23.
La etapa inicial temprana de la endometriosis se caracteriza por una invasión del colágeno tipo III, observándose el rol importante que tienen las integrinas, que son moléculas de adherencia. Así tenemos que24: • Las integrinas µ2b1, a2b1, a4b1, a5b1 y a61b se expresan en las lesiones endometriósicas. • La integrina a2b1 está presente con frecuencia en el liquido peritoneal de las mujeres con endometriosis, pero está ausente en las mujeres sin endometriosis. • Estas integrinas estarían comprometidas en la adherencia del tejido endometrial, descamado durante la menstruación, en el peritoneo pélvico. • La expresión de integrina avb3 es menor en pacientes con endometriosis, especialmente en las endometriosis leve y moderada. • La severidad de la endometriosis se correlaciona con integrina b3 después del día 19 del ciclo. • La expresión alterada de integrina b1 y caderina E es observada durante el ciclo menstrual en pacientes con endometriosis y adenomiosis, sugiriendo un microambiente defectuoso del endometrio25. Por otro lado, se ha estudiado la expresión de los receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) en el endometrio y en la endometriosis peritoneal, habiéndose encontrado que en el ciclo sexual normal hay mayor cantidad de REs y de RPs en las células del epitelio y estroma del endometrio en la fase proliferativa, disminuyendo en la fase secretora. Sin embargo, en las lesiones endometriósicas, las cantidades de REs y de RPs son constantes durante todo el ciclo menstrual. Los RE mARN se expresan en las endoinetriosis y en las células columnares del peritoneo pélvico, pero no en el peritoneo (mesotelio) normal. No existen REs y RPs en el mesotelio pero sí en los núcleos de los fibroblastos del tejido conectivo. Así mismo, existe expresión de REs, RE mARN y RPs en las células colunmares del peritoneo pélvico y en la endometriosis típica, más no en el mesotelio normal26.
Se ha estudiado la actividad proliferativa glandular en el endometrio y en la endometriosis: • En el endometrio normal, el índice de proliferación glandular es mayor en la fase proliferativa y se reduce en la fase secretora, desapareciendo en la fase secretora tardía. •Lo mismo ha sido encontrado en la endometriosis, pero la proliferación persiste en la fase secretora tardía. Normalmente se encuentra cambios dependientes de la fase del ciclo sexual en la expresión de sintasa de óxido nítrico endotelial del epitelio glandular. Esta expresión es más débil en la fase proliferativa temprana, aumenta gradualmente, es marcada en la fase secretoria media, y disminuye después. En contraste, las células estromales no muestran cambios durante el ciclo. Contrario a lo que se espera, la expresión de sintasa del óxido nítrico endotelial en la endometriosis y adenomiosis es persistentemente mayor que en los controles durante el ciclo menstrual27. • Se encuentra que el índice de proliferación del estroma es similar en las lesiones rojas y en los endometriomas ováricos durante la fase secretora. • Los REs y los RPs persisten en el estroma de las lesiones rojas y en los endometriomas ováricos28. Los niveles de progesterona en el líquido folicular (LF) aumentan de acuerdo a la severidad de la enfermedad, mientras que la acucélulación de testosterona en el LF disminuye con la severidad de la enfermedad29.
P450arorn y ARNm en la endometriosis La citocromoaromatasa P450 (P450arom) está localizada en el citoplasma de las células glandulares de tejidos endometriósicos y adenomiósicos, y en el endometrio eutópico de pacientes con ellas. Los receptores de estrógeno y progesterona se localizan en el núcleo de las células glandulares y el estroma. La actividad de la aromatasa se inhibe al añadir danazol, inhibidores de la aromatasa y anticuerpo monoclonal P450 antiplacenta humana (MAB3-2C2). No se detecta la actividad de la proteína P450arom ni mARN en endometrios de mujeres con menstruación normal y cáncer de cérvix in situ(30).
Quimiotaxis de los macrófagos en la endometriosis El líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis contiene un factor quimiotáctico proteico que atrae células inflamatorias a la cavidad peritoneal. Este factor seria segregado por los implantes endometriósicos y es posiblemente un miembro de la familia inmunofilina, debido a su perfil inhibitorio(31). Otros autores han identificado la presencia de tres citoquinas proinflamatorias quimioatractivas para los monocitos/macrófagos(MCP-1) y granulocitos (IL-8 y factor de crecimiento a) en el líquido peritoneal, cuya cantidad se correlaciona con la severidad de la enfermedad(32). Las quimioquinas median el tráfico de leucocitos por medio de sus receptores específicos en varios tejidos. Aunque se ha descrito cuatro familias hasta la fecha, dos son subfamilias mayores: quimioquinas alfa (con IL-8 como representativa para este grupo) y quiminioquinas beta (con la proteína quimiotáctica de monocito-1 como representativa). La IL-8, la proteína quimiotáctica de monocito-1 y el oncogen alfa de crecimiento regulado están comprometidos en el desarrollo y atresia folicular, ovulación, esteroidogénesis y función del cuerpo lúteo. La IL-8 muestra expresión dependiente del ciclo en el endometrio humano y, al mismo tiempo, del crecimiento de la célula endometrial estromal, actuando como un factor de crecimiento autocrino. La IL-8 ha sido identificada en el amnios, corion, decidua y vellosidad placentaria humana, y su cantidad aumenta durante el trabajo de parto. Los niveles de IL-8 se correlacionan con la liberación de colagenasas, un paso crucial que regula el proceso de remodelación de matriz extracelular cervical. Los niveles de proteína quimiotáctica de monocito-1, de Célula T Normal Expresada, Segregada y Regulada en Activación (RANTES), IL-8 y de oncogen alfa de crecimiento regulado están elevados en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis, y se correlacionan con el estadio de la enfermedad. Así, las quimioquinas juegan un rol relevante en muchas situaciones fisiológicas y patológicas, tales como ovulación, menstruación, implantación, maduración cervical y parto pretérmino y endometriosis(33). La proteína quimiotáctica de los monocitos-1 (PQM-1) tiene niveles mayores en la fase proliferativa que en la secretoria y aumenta en la endometriosis moderada a severa. La IL-1a y el factor-a de necrosis tumoral son las citoquinas que inducen niveles mayores de PQM-1. La expresión regulada de PQM-1 puede reclutar macrófagos al líquido peritoneal y contribuir a la patogénesis de la endometriosis(34). La Célula TRANTES es una citoquina de la familia b o quimioquina "C-C" que atrae quimicamente a los monocitos y a las células T de memoria. Puede ser importante mediador de la inflamación aguda y crónica. En cultivos, las células del estroma derivadas de endometrionia segregan más RANTES que las células normales, proporcionando un mecanismo de reclutamiento de leucocitos peritoneales(35). Los hematíes dañados por oxidación, las células endometriales apoptósicas o el tejido endometrial no digerido pueden ser señales para el reclutamiento y activación de fagocitos mononucleares. Las mujeres con endometriosis responden a este estimulo con una respuesta inadecuada de receptores de macrófagos barrenderos, aunque la respuesta secretoria no esta alterada. Los macrófagos activados en la cavidad peritoneal generan un estrés oxidativo, que consiste en peróxidos lipidicos, sus productos de degradación y los productos formados de su interacción con lipoproteína de densidad baja (LDL), apoproteína y otras proteínas. Las lipoproteínas del líquido peritoneal (líquido intersticial) han demostrado tener niveles menores de vitamina E y ser más fácilmente oxidados que en plasma, de manera que el líquido peritoneal puede realmente contribuir al proceso de la enfermedad de manera activa como transportador de mediadores de inflamación y crecimiento. Como resultado de tal estrés, se genera una reacción inflamatoria estéril, con secreción de factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas, los que son deletéreos para una reproducción exitosa. Tal ambiente prooxidante (líquido peritoneal y macrófagos activados) promueven el crecimiento de endometrio ectópico36. Los autoanticuerpos a marcadores de estrés oxidativo están significativamente aumentados en mujeres con endometriosis(37).
La mayoría de citoquinas conocidas están alteradas en la endometriosis. A las citoquinas descritas involucradas en la quimiotaxis, debemos añadir que las citoquinas intraováricas tienen rol importante en el desarrollo del folículo. En la endometriosis hay mayor expresión de IL6 e IL-10 mARN (P < 0,05), U la ARNm (P < 0,04), mientras no varia la expresión de IL-2 e IL-4 ARNm, IL-8, IL-13, IFN-y y TNFa ARNm(38). La IL-6 puede tener un rol central en regular el crecimiento de las células endometriales, como mediador de acción endocrina. Las Células endometriósicas pueden comportarse diferente de su contraparte normal en términos de regulación inhibitoria ejercida por la IL-6(39). El interferón (IFN)-g es una citoquina proinflarnatoria con efectos antivirales, antiproliferativos e inmunomodulatorios. Es producido por las células inmunes, incluyendo las células TCD4+ y CD8+ activadas y las células asesinas naturales. El IFN-g se opondría al efecto mitogénico del estrógeno vía una acción paracrina antiproliferativa. IFN-g es un activador potente de macrófagos, los que aumentan en líquido peritoneal en la endometriosis, pero no así el IFN-g. Sin embargo, la expresión mARN para IFN-g es mayor en los leucocitos de implantes endometriósicos; produce embriotoxicidad y afecta la movilidad espermática(35). Por otro lado, los macrófagos segregan el factor de transformación de crecimiento beta (TGF-b) que, vía autocrina/paracrina, juega rol central en los tejidos reproductivos normales. En la endometriosis y en las adherencias intraperitoneales hay más macrófagos con capacidad de expresar exceso de TGF-b, que promueve interacciones célula-célula y célula-matriz(40). Como resumen de la que llamaría biología molecular de la endometriosis, existe mayor expresión de receptores de estrógeno y progesterona, de citocromoaromatasa P450 (P450arom) en el citoplasma, sintasa del óxido nítrico endotelial, colagenasa intersticial metaloproteinasa matriz-1 mARN y quimiotaxis de monocitos. Las alteraciones de las citoquinas se reflejan en aumento de IL-1, Il-4, IL-6, IL-10, IL-12, disminución de IL-13, ninguna variación de IL-2 e IL-8, aumento de TNFa, TNFb y factor de crecimiento del hepatocito. y como síntesis de la fisiopatogenia de la endometriosis, diremos que: • La alteración del peritoneo repercute en la relación de células endometriósicas / respuesta inmune. • Las sustancias vasoactivas, las citoquinas (interleuquinas y factores de crecimiento) y las hormonas Sexuales alteran la proliferación y diferenciación celular, así como la expresión de de nuevos epítopes intigénicos y moléculas de adherencia celular. • Son resultados de lo anterior la inflamación y las respuestas inmunes, reparación, fibrosis y adherencias pélvicas, todo favorable a la endometriosis(41,42). Como factores asociados, se ha encontrado que las mujeres con endometriosis tienen una capacidad de embarazar disminuida, un ciclo menstrual menor de 27 días, una menarquía temprana, el no empleo de anticonceptivos orales, una instrucción mayor de 5 a 10 años, pertenecen a los grupos profesional y administrativo y pareciera disminuir con el uso del dispositivo intrauterino(43).
El líquido peritoneal se origina principalmente como una exudación del ovario, causada por permeabilidad vascular incrementada, con variación cíclica en volumen y hormonas esteroides, las que siempre son mayores que en el plasma. Contiene grandes cantidades de macrófagos y sus productos de secreción, y tiene una gran área de intercambio con el plasma por medio del peritoneo, el que es muy permeable a las moléculas pequeñas. La endometriosis se asocia con inflamación estéril de grado bajo, mayores concentraciones de macrófagos activados y de muchas de sus secreciones, tales como citoquinas, factores de crecimiento y factores angiogónicos. Las concentraciones de CA-125 y de glicodelinas también están incrementadas, las que son segregadas localmente por las células endometriales. La función de la célula asesina natural (NK) declina, posiblemente mediada por glicodelinas o descamación local de molécula de adherencia intercelular (ICAM)-1. El ovario es también un microambiente especifico, con concentraciones de hormonas esteroides 1000 veces mayores en los folículos que en el plasma. Las células endometriales superficialmente implantadas influyen en las concentraciones de líquido peritoneal, de manera que es el ambiente local, más que las diferencias celulares inherentes, lo que podría explicar las diferencias entre la endometriosis superficial y el endometrio eutópico. Los implantes endometriales superficiales son regulados por factores del líquido peritoneal, mientras que la endometriosis profunda y la endometriosis ovárica quística son influenciadas por factores sanguíneos y/u ováricos. El tipo de lesión celular, los ambientes hereditario e inmunológico y las concentraciones hormonales locales en el ovario y el líquido peritoneal, decidirán la expresión como endometriosis ovárica quística, endoinetriosis profunda o adenomiosis externa, y si lo último se asocia con adherencias(44). Las inhibinas A y B y la activina A son factores de crecimiento que juegan roles autocrino/paracrino locales en los tejidos reproductivos. El tejido peritoneal y las Células endometriósicas cultivadas expresan receptores mARN de inhibina a-, activina bA-, de subunidades bB y de activina. En mujeres sanas, las concentraciones de inhibina A y B y de activina A en líquido peritoneal son significativamente mayores que en el suero (P < 0,001), en ambas fases del ciclo(45). El líquido folicular de mujeres con endometriosis induce mayor proliferación celular que el liquido folicular de mujeres sin endometriosis (P < 0,05), lo que puede indicar que el contenido del liquido folicular puede contribuir a promover los factores de crecimiento en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis(46).
El estudio histopatológico muestra que las lesiones endometriósicas son consistentes con glándulas endometriales o estructuras similares, mostrando características proliferativas o secretoras, que contienen estroma, y en las que se observa hemorragia. Contienen receptores mARN para hCG/LH y disminución de los receptores de estrógenos. Como tal, la endometriosis está conformada por lesiones típicamente hemorrágicas, que ocasionan reacción inflamatoria, fibrosis, adherencias y formación de endometrioma(47). Alrededor de la mitad de las lesiones endometriósicas, especialmente los quistes endometriósicos ováricos, no demuestran modificaciones cíclicas, algunas tienen proliferación autónoma y otras características degenerativas y regresivas(48). Recientemente, Donnez y Nisolle(49), al estudiar histológicamente especimenes de biopsia obtenidos por laparoscopia, han postulado que la endometriosis peritoneal, la endometriosis ovárica y los nódulos adenomiósicos del septo rectovaginal son tres entidades diferentes. Indican que existe similitud entre el endometrio eutópico y las lesiones peritoneales, sugestivas de que estas lesiones re presentan el primer estadio de la implantación temprana de la glándulas y el estroma endometriales. Después de descamación parcial, las lesiones rojas vuelven a crecer constantemente. La descamación induce una reacción inflamatoria que provoca escarificación, y las lesiones se vuelven negras. La fibrosis subsecuente origina áreas de opacificación blanca que son inactivas. La patogénesis del endometrioma es motivo de controversia. Aunque hay consenso en la teoría de la invaginación, hay aún contradicción entre la teoría de la implantación y la teoría de la metaplasia. Los autores demostraron que el mesotelio que cubre el ovario puede invaginarse dentro de la corteza ovárica, empujando hacia adentro los folículos primordiales. La presencia de invaginación mesotelial en continuación con tejido endometriósico sugiere una histogénesis metaplásica para la lesiones endometriósicas ováricas(49). La endometriósicas ovárica parece afectar la repuesta folicular a la superovulación y la calidad del oocito, reduciendo la probabilidad de, embarazo(50). Los nódulos endometriósicos rectovaginales deben ser considerados cono adenomiomas, que consisten en músculo liso con epitelio glandular activo y escaso estroma. Los resultados inmuno-histoquímicos muestran una diferenciación pobre e independencia hormonal de estas lesiones e indican una relación cercana con su origen mesodérmico mülleriano(49). También se ha estudiado las modificaciones morfológicas después del tratamiento por endometriosis. El danazol hace que los focos endometriósicos detengan su proliferación, pero no permitiría una degeneración posterior y, más bien, la recuperación de la enfermedad después de detener el tratamiento. La gestrinona también reabsorbe los implantes endometriósicos al iniciar procesos de involución similares a los de la fase premenstrual del ciclo sexual. Los efectos de los análogos de GnRH (GnRHa) son consecuencia directa del hipoestrogenismo, que resulta en un epitelio proliferativo pobre o inactivo. Se observa marcada involución de las células, alteración de la respiración celular, picnosis nuclear y cariorrexis. Seis meses después se puede ver remanentes de los implantes en la mitad de mujeres estudiadas, 29%, con elementos proliferativos de la enfermedad(48); otro estudio encontró implantes ováricos con endometriosis residual en 97% de los casos tratados(51). Estudios en tercera dimensión muestran un mayor efecto de la terapia sobre el estroma que sobre el epitelio del foco endometriósico, aparentemente por reducción de la vascularización del estroma inducida por el GnRHa, ya que se observa que los vasos se reducen de tamaño(52).
Las lesiones de endometriosis aparecen corno implantes incoloros (aparentemente en las mujeres jóvenes) o de color rojo cereza, azul oscuro o negros (en las mujeres mayores de 30 años) o blancos a amarillentos (que representan fibrosis), lesiones que generalmente abultan la serosa. Sin embargo, la lesión no siempre es observable, aún durante la magnificación con laparoscopio. Otras formas de presentación de la endometriosis son los quistes de chocolate y los defectos tipo quemadura o ventana. La localización de la endometriosis es en los ovarios en 50 a 55%, en los ligamentos anchos (aspecto posterior), en los uterosacros, en los fondos de saco anterior y posterior, en el septo rectovaginal. También en la serosa del útero, del cérvix, vejiga, trompas, Vulva, vagina. Por otro lado, se la ha hallado en el colon sigmoides, en el apéndice, localizaciones que pueden ocasionar íleo; en las cicatrices del abdomen y del ombligo, en el uréter, en el diafragma, pleura, pulmones, bazo, vesícula biliar, riñón.
Ha habido numerosas clasificaciones, tanto descriptivas, como para determinar pronóstico. La más conocida ha sido la de Acosta, una de cuyas variantes es la de la Sociedad Americana de Fertilidad, hoy denominada Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (SAMR). Esta clasificación(53) establece las endometriosis grado 1 ó mínima, grado II ó leve, grado III ó moderada y grado IV ó severa, lo cual está de acuerdo a los siguientes parámetros establecidos por laparoscopia o laparotomía: • Localización: peritoneal u ovárica; superficial o profunda. • Tamaño: menor de 1 cm, de 1 a 3 cm, o mayor de 3 cm. • Obliteración del fondo de saco de Douglas, parcial o total. • Presencia de adherencias, ováricas o tubáricas, laminares o firmes, que comprometen las estructuras en 1/3, 2/3, ó más de 2/3 del área. En nuestros casos estudiados por laparoscopia, la tercera parte correspondió a endometriosis míninia, 25% a leve, 23% a moderada y 19% a severa. La localización fue principalmente en el fondo de saco posterior en dos terceras partes de los casos, en ovario derecho en 52%, ovario izquierdo 50%, fondo de saco anterior en 40%, trompas uterinas en 21%, útero 8%(1). Una razón importante para la clasificación de la SAMR ha sido la posibilidad de predicción de embarazo. Sin embargo, los resultados en fertilidad poscirugía han sido decepcionantes. Así, existe un análisis retrospectivo reciente realizado por ginecólogos de Rochester (Nueva York), Maryland (Baltimore), Standford (California), Houston (Texas), San Antonio (Texas) y Francia. Las pacientes de este estudio múlticéntrico internacional recibieron tratamiento médico y/o quirúrgico, de la mayor calidad, corno podemos observarlo por la importancia de las instituciones involucradas. El análisis mostró que no hubo diferencias significativas en la tasa de embarazos según el estadio de la endometriosis, con ligera declinación de embarazos en el estadio IV, pero sin significación estadística(54).
En un estudio, 54 (24,1%) de 224 cánceres ováricos se asociaron con endometriosis ovárica, 21 de ellos con la endometriosis típica y 33 con la atípica. Se encuentra mayor asociación con los carcinomas de células claras (54%) y los cánceres endometrioides (43%). En los casos estudiados, la endometriosis atípica (carcinomas de células claras, endometrioides, serosos, mucinosos y borderline) tenía contigüidad con tumores epiteliales malignos. Como tal, la endometriosis atípica tiene potencial precanceroso y requiere de seguimiento(55). Otro estudio encontró que la asociación de endometriosis ovárico con cáncer ovárico epitelial era más frecuente en el Japón (14,5%)(56). En otro estudio en 20,686 mujeres suecas con endometriosis y que fueron seguidas por 11,4 años, el riesgo de cáncer fue 1,2 (95% IC 1,1 a 1,3). Hubo excesos para cáncer de mama (1,3,95% IC 1,1 a 1,4), cáncer de ovario (1,9,IC 1,3 a 2,8) y malignidades hematopoyéticas (1,4, IC 1,0 a 1,8). El riesgo de cáncer ovárico fue elevado en la endometriosis ovárica de larga data. El riesgo de cáncer de endometrio no varió, mientras que el de cáncer de cérvix fue menor (0,7, IC 0,4 a 1,3)(57).
La sintomatología consiste principalmente en dismenorrea progresiva y dispareunia, dolor rectal al defecar y tenesmo, dificultades intestinales durante las menstruaciones, disuria y hematuria, sangrado premenstrual, menorragia, infertilidad, anovulación, síndrome del folículo no roto luteinizado, ovarios grandes y dolorosos, Otero fijo, nódulos en uterosacros. La infertilidad tiene una prevalencia de 30 a 40%, aumentando el riesgo 19,5 veces más. Así también hay aumento de la incidencia del aborto y del aborto recurrente, sin relación con el grado de severidad. Lo anterior se presenta por alteraciones de: • la función ovárica, por foliculogénesis anormal ocurriendo anovulación, síndrome del folículo no roto luteinizado, aumento de la secreción de prelactina, fase lútea defectuosa, luteólisis causada por las prostaglandinas producidas por los implantes más jóvenes, defectos de la maduración de oocito(58). • la función tubárica, existiendo disfunción de movilidad de la trompa y de las cilias, por acción de las prostaglandinas; como tal el recojo y transporte del óvulo es defectuoso. • toxicidad del líquido peritoneal. • ausencia de la expresión de la integrina b3(59). • niveles elevados de autoanticuerpos en el suero • dispareunia y disminución de la frecuencia de coito, con problemas en la penetración. • la función del espermatozoide, existiendo fagocitosis por los macrófagos activados, así como in activación por anticuerpos antiespermatozoides • inhibición de la fertilización y el desarrollo de embrión por las células del estroma endometria y del liquido peritoneal, y alteración de la cálida del huevo mismo(60). • la implantación, por interferencia de los anticuepos endometriales. • abortos espontáneos tempranos, ante la respuesta inmune y por acción de las prostaglandinas. Sin embargo, hay evidencias recientes que contra dicen la relación causaefecto entre endometriosis e infertilidad. Así, en una revisión de 728 artículos, no se encontró tal asociación, siempre que no se encontró tal asociación, siempre que no hubiera daño tubárico u ovárico(61).
Es interesante conocer que la demora en diagnosticar la endometriosis es de 8 años en Inglaterra de 11,7 años en los EE. UU. de A, dependiendo ello de una referencia tardía por el médico general y de la infrecuencia de la laparoscopia en el diagnóstico definitivo(62). La presunción diagnóstica de la endometriosis se puede hacer por la historia clínica de dolor pélvico e infertilidad y por los hallazgos del examen pélvico, con retroversión, fijación o lateralización del útero, tumoraciones anexiales o nódulos en fondo de saco, generalmente dolorosos, entre otros. Para el diagnóstico bioquímico de la endometriosis, la determinación del antígeno CA-125 en plasma al inicio del ciclo menstrual puede ayudar en el diagnóstico de la endometriosis estadio III y IV. El CA-125 sérico podría identificar un subgrupo de pacientes que se puede beneficiar de una laparoscopia temprana(63). Se ha encontrado relación entre la en la endometriosis activa y una relación alta estradiol/progesterona, proteína placentaria 14 baja e interleuquina 10 baja en líquido peritoneal(64). Al anticuerpo IgM anticardiolipina (ACL) se le encuentra en todos los estadios. El amiloide A sérico (SAA) se eleva en la endometriosis severa(65). La ecografía puede dar signos indirectos del proceso inflamatorio, mostrar las desviaciones de los órganos pélvicos, formaciones quísticas de ecolucidez disminuida. Por ecografía transvaginal, los endometriomas ováricos aparecen como tumoraciones bien circunscritas, paredes poco gruesas y lisas, con ecos internos difusos de bajo nivel, reforzamiento posterior y ausencia de características neoplásicas particulares. Los quistes pueden ser unilaterales, bilaterales, uniloculados o multiloculados y con locos hiperecoicos en la pared, lo que se deberá asociar a la sintomatología(66,67). Aunque no es posible por ecografía caracterizar con precisión las adherencias pélvicas, especialmente las delgadas, se dice que, en la evaluación inicial de la mujer infértil, si la paciente es joven y si la histerosalpingografía y la ecografía transvaginal son negativas, se podría posponer la laparoscopia. Y en parejas con infertilidad masculina severa y en quienes la fertilización in vitro o la inyección intracitoplasmática es el tratamiento de elección, se puede evitar la laparoscopia si la ultrasonografía transvaginal es negativa(68). Se ha indicado que en la histerosalpingografía se puede observar una apariencia de partículas de vidrio molido, que verificadas por laparoscopia y examen histopatológico representan endometriosis o lesiones inflamatorias, por pérdida de epitelio en proporción al tamaño de las partículas(69). Las radiografías de intestino, colon y la urografía ayudan a determinar el compromiso de los sistemas intestinal y urinario, hecho importante para el tratamiento y para determinar la técnica operatoria a realizar. La resonancia magnética permite evaluar pacientes con sospecha o diagnóstico de endometriosis, visualizando lugares "ciegos" en pacientes a quienes se les práctica laparoscopia (debajo de adherencias densas y en lugares extraperitoneales) y caracterizando las tumoraciones anexiales; también para evaluar dolor recurrente y/o monitorizar la respuesta al tratamiento(66). La laparoscopia es la única manera de determinar el diagnóstico y la biopsia será de valor. En nuestros casos, en 33% de los casos tuvimos sospecha clínica, ecográfica o histerosalpingográfica de endometriosis, pero el diagnóstico definitivo fue por laparoscopia.
Las metas en el tratamiento de la endometriosis se dirige a corregir los Siguientes aspectos: • síntomas: dismenorrea, dolor pélvico, dispareunia. • infertilidad • regresión o eliminación de las lesiones endometriósicas. En el manejo médico se emplea la medroxiprogesterona 100 mg IM cada semana ó 10 a 30 mg PO por día por dos meses, anticonceptivos orales, metiltestosterona 10 mg PO/día, danazol 200 mg PO cuatro veces por día, gestrinona 2,5 mg dos veces/semana, agonistas de la GnRH. La acción de todos ellos es la disminución de la actividad del eje hipotálamo-hipófiso ovárico, con supresión de la función ovárica y de la estrogenicidad, tendiendo a suprimir la función endometrial, las lesiones endometriósicas y la sintomatología de la enfermedad. La elección de la terapia de supresión dependerá de la efectividad, la respuesta de la paciente, los efectos colaterales y el costo. Dada la naturaleza crónica y recurrente de la endometriosis, la paciente sintomática probablemente requerirá viarias series de terapia médicas durante su vida reproductiva(70). Con respecto al efecto de las drogas utilizadas en la endometriosis, se ha encontrado citotoxicidad de los macrófagos peritoneales, más en los estadios I y 11 que en los III y IV, cuando se emplea la indometacina, el danazol y los agonistas de la GnRH. El danazol actúa directamente sobre los receptores esteroides intracelulares, sin mucha especificidad. Así, tiene acción agonista por los receptores de testosterona y acción agonista-antagonista, es decir, afinidad moderada, por los receptores de progesterona y glicocorticoides. Al unirse a las proteínas ligadoras de esteroides circulantes, el danazol causa que se desplace la testosterona de la globulina transportadora de hormona sexual (SHBG) y el cortisol de la globulina transportadora de cortisol (CBG), lo cual incrementa la testosterona libre(71). Como tal, tiene muchos efectos androgénicos secundarios, como ganancia de peso, hirsutismo y cambios en la voz, algunos de los cuales pueden ser irreversibles. Los agentes progestagénicos resultan en sangrado uterino anormal y retención de líquidos y, tanto los agentes progestagénicos como el danazol tienen efectos adversos sobre el perfil lipídico(72). Así, con el danazol se ha encontrado aumento del colesterol LDL en 36% y disminución del colesterol HDL en 46% y de la lipoproteina (a) en 78%. También habría efectos sobre el metabolismo de la insulina, sobre el sistema de coagulación y la fibrinólisis. Sin embargo, al danazol se le ha encontrado propiedades inmunológicas. Así, los niveles de TNF-a son mayores en mujeres con enclometriosis antes que después de tratamiento con danazol, comparado con controles (P < 0,05). En un estudio, el danazol redujo los niveles de TNF-a (P < 0,01) y sCD8 (P < 0,001), esto es, reduce significativamente las anormalidades autoinmunes asociadas a la endometriosis(73). Como también el danazol tiene efecto directo sobre la esteroidogénesis al inhibir competitivamente varias enzimas, y disminuye a la mitad la respuesta del estradiol a la hMG, pues bloquea los efectos de las gonadotropinas sobre el ovario(71). La gestrinona actúa como; indrógeno, progestágeno y al antiprogestageno. Actúa sobre la SHBG en forma similar al danazol, aumentando la testosterona libre. Produce atrofia del endometrio y de las lesiones endometriósicas, especialmente a los 6 meses de tratamiento. Mientras que los progestágenos, el danazol y la gestrinona son efectivos en mejorar la dismenorrea, la dispareunia y el dolor pélvico ocasionados por la endometriosis, las investigaciones con control de placebo no han mostrado un real beneficio en el tratamiento de la infertilidad(71). Al administrar agonistas de GnRH (GnRHa), la mayoría de los receptores de GnRH son rápidamente ocupados y subsecuentemente internalizados. Inicialmente esto resulta en una liberación de LH y FSH mayor a la fisiológica, con respuesta asociada de las células blanco de las gonadotropinas y aumento de la producción de esteroides. La exposición continua de los gonadotropos al análogo resulta en inhabilidad para llenar los receptores de GnRH, con disminución gradual de los receptores. Como tal, las células hipofisiarias tienen pocos receptores que respondan a la GnRH endógena o al GnRHa, lo que resulta en reducción gradual de la secreción y síntesis de LH y FSH y, secundariamente, a los 7 a 10 días, supresión de la producción esteroide por los ovarios(74). El empleo de los GnRHa ocasiona inmunomodulación en la endometriosis, existiendo aumento en la cantidad de células matadoras naturales y aumento de la actividad mitogénica del linfocito-T. Ello puede ser un efecto directo del GnRHa o una consecuencia de la depresión de E2 por el GnRHa(75). La terapia con GnRHa disminuye al activador de plasminógeno (PA) y las actividades de las metaloproteinasas de matriz (MMP), así como disminuye las actividades del inhibidor del activador de plasminógeno (PAD) y al inhibidor de MMP. Esta variación inducida por el GnRHa hacia un fenotipo menos invasivo puede alterar la fibrinólisis y el remodelamiento de la matriz extracelular y consecuenteniente jugar un rol en el mecanismo de la reducción en la formación de adherencias por el GnRHa(76). Así, cuando se ha comparado los resultados a la laparoscopia después de 6 meses de tratamiento no hubo diferencias significativas entre los efectos de GnRHa y danazol, aunque si una reducción de los puntajes de adherencias por el GhRHa74. En ambos hay reducción de implantes en todos los estadios, hasta alrededor de 80%, y curación clínica aparente en 46% con GnRHa y 34% con danazol(77). El efecto es mayor en la endometriosis peritoneal y superficial ovárica, pero las lesiones de la vejiga y el recto recurren rápidamente y los endometriomas mayores de 3 cm reducen sus márgenes, pero recurren rápidamente luego de la terapia. Los agonistas de GnRH se asocian con bochornos y pérdida de la densidad mineral ósea. El tratamiento con goserelina, un agonista de la GnRH, induce rápidamente una hipotrofia marcada de la mucosa vaginal, con características similares a la menopausia, mientras que las modificaciones causadas por danazol son más leves, con hipotrofia leve principalmente en la capa intermedia(78). Cuando se emplea agonistas de GnRH, y para evitar la pérdida de mineral óseo, se acostumbra añadir al tratamiento pequeñas dosis de estrógenos, progestágenos o ambos (estradiol + medroxiprogesterona) o tibolona, con la aparente ventaja del último en mejorar los bochornos, prevenir la osteoporosis y no alterar la acción del GnRHa(70,74,79-82). Crosignani(83) revisó todos los trabajos publicados en la literatura inglesa entre los años 1970 y 1981, sobre el empleo de acetato de medroxiprogesterona (AMP), gestrinona, danazol y agonistas de GnRH en el tratamiento del dolor pélvico en pacientes con endometriosis, encontrando que la frecuencia de dolor pélvico al final del tratamiento (no respondedoras) fue 3% para las tratadas con AMP, 6% para las de gestrinona, 17% para las de danazol y 11% para las de agonistas de GnRH, diferencia sin significancia estadística. Sin embargo, cerca de 50% de las mujeres tuvo recurrencia del dolor pélvico pocos meses después de terminar el tratamiento. El manejo quirúrgico consiste en la fulguración de las lesiones endometriósicas con pinza bipolar o con láser, lisis de las adherencias y restitución de la función tubárica(84). Aunque no existe aun consenso, se considera que la resección o ablación de los focos de endometriosis mínima y leve mejora la fecundidad en mujeres infértiles y puede ser realizada sin mayor riesgo por los cirujanos laparoscopistas(85). Nosotros practicamos la fulguración de las lesiones endometriósicas y resección de los endometriomas, así como la liberación de adherencias que pudieran impedir la aproximación de la fimbria al ovario, evitando las intervenciones más extensas en el manejo de la infertilidad, para evitar zonas cruentas extensas que permitan la regresión de las adherencias. Hay actualmente divergencia de opinión sobre e manejo de los endometrionias, pues la técnica empleada ha sido la cistectomía(86). Sin embargo, se considera que al extirpar la cápsula del endometrioma o de focos profundos en el ovario se extirpa a al mismo tiempo importante cantidad de filículos, con las consecuencias ovulatorias consiguientes. Por lo tanto, se recomienda actualmente la fenestración de endometrioma mayor de 3 cm y electrocoagulación por bipolar o láser, habiéndose obtenido embarazos en lapsos más cortos, aunque con tasas de embarazo y recurrencia similares a la cistectomía ovárica(59,87,89). Los casos severos y en donde no hay exigencias de reproducción, se practica remocione más amplias, incluyendo la histerectomía y salpingoooforectomía bilateral, recordando que la extirpación de los ovarios en las mujeres adulta jóvenes puede traer las consecuencias derivadas de una menopausia temprana. La elección del tratamiento varia de institución e institución y de la experiencia del ginecólogo, de pendiendo del(90): • El estadio, de la endometriosis y las metas de tratamiento a corto y largo plazo. • Si la mujer se presenta a un médico general o un ginecólogo. • La razón de la consulta, por dolor o por infertilidad. • La experiencia quirúrgica y el acceso a equipo endoscópico. • El tipo de seguro de la paciente. • Los efectos secundarios de la medicación. Podríamos resumir que los avances en el tratamiento de la endometriosis en los últimos diez años indican que la resección laparoscópica representa la cirugía menos traumática en la endometriosis mínima, leve y aún moderada, pero la laparotomía es necesaria en ciertos casos de endometriosis moderada y en la endometriosis severa sintomática. Es preferible la observación conservadora en las mujeres jóvenes con endometriosis mínima y level(91). Utilizamos la supresión hormona con danazol o agonistas de GnRH sólo en la enfermedad severa y/o extensa, antes de realizar fertilización in vitro (FIV) o transferencia intratubárica de gametos (GIFT) en los casos de infertilidad. En los casos de infertilidad, la endometriosis debe ser tratada tan rápidamente como sea posible, con lapso mínimo entre el diagnóstico y el tratamiento, especialmente en la mujer mayor y con infertilidad mayor de 6 años. Se emplea clomifeno o gonadotropinas e inseminación intrauterina concomitante(92,93) en la endometriosis mínima y leve, inmediatamente después de la laparoscopia quirúrgica y sin utilizar supresión hormonal, ya que el danazol no tiene beneficio. Sin embargo, también se ha obtenido resultados satisfactorios con el empleo de agonistas de GnRH por 2 a 6 meses antes de usar la superovulación, de manera de prevenir los picos prematuros de LH, así como mejora el número de oocitos recuperados para FIV(59,94). Y se pasa directamente a la FIV y al GIFT ante la falla de otros tratamientos, en los endometriomas mayores de 5 cm, en la edad avanzada, en la infertilidad prolongada y en la infertilidad multifactorial(95,96). Ni la cirugía ni el tratamiento médico han demostrado mejorar la fertilidad en la enfermedad moderada/severa. La FIV con regulación de supresión prolongada de la hipófisis con GnRHa de acción prolongada después de la correción quirúrgica ofrece la mayor esperanza en tales casos(97). Aunque existe un potencial reducido de fertilización de los oocitos obtenidos de pacientes con endometriosis severa, sin embargo, el resultado de la FIV-TE no parece ser afectada por aumento en la severidad de la endometriosis(98). Y debido a que existe prevalencia de autoanticuerpos (anticuerpo antinuclear, anticoagulante lúpico, anticuerpo anticardiolipina, factor reumatoideo) en pacientes con endometriosis, se propone que la inmunoterapia con corticosteroides pudiera mejorar la tasa de embarazo clínico en pacientes con endometriosis que se someten a FIV-TE, especialmente aquellas pacientes con autoanticuerpos positivos(99). Para el futuro, el desarrollo de antagonistas de GnRH y de moduladores selectivos de receptores de estrógenos puede refinar las opciones de tratamiento. También existe potencial en la inhibición de la angiogénesis o en la alteración de la adherencia y crecimiento del endometrio ectópico por medio de metaloproteinasas de la matriz e integrinas(17).
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