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Ginecología y Obstetricia
© Sociedad Peruana de Obstetricia y Ginecología
 




Ginecol. Obstet. (Perú)    
2003; 49 (1) : 53-58


INFECCIÓN POR PAPILOMAVIRUS HUMANO Y RIESGO INMUNOLÓGICO 
DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO

Jorge Cervantes


RESUMEN

El cáncer de cuello uterino se está convirtiendo en un problema importante de Salud Pública en los países en vias de desarrllo. Existe un rol comprobado de ciertos genotipos de papilomavirus humano (HPVs por sus siglas en inglés) en la patogénesis del cáncer cervical. El riesgo de cáncer cervical. El riesgo de cáncer cervical depende del tipo de HPV y de la población, siendo necesarios tanto factores virales como del hospedero, para el desarrollo de lesiones precancerosas y finalmente de cáncer cervical.

Palabras Claves: Cérvix uterino, Cáncer de cérvix; Virus papiloma humano; Lesiones precancerosas.


SUMMARY

Uterine cervical cancer is becoming an important Public Health problem in developing countries. There is a role of certain human papillomavirus genotypes (HPV) in the pathogenesis of cervical cancer The risk of cervical cancer depends on the HPV type and on the population, and both viral and host factors are necessary for the development of pre?cancerous lesions and finally cervical cancer.

Key words: Uterine cervix; Cervical cancer; Human papilloma virus; Pre-cancerous lesions.

    Observaciones epidemiológicas iniciales de que el cáncer de cuello uterino era mucho más frecuente en mujeres casadas en Italia, en 1842, su escasa incidencia en monjas católicas1, pero alta incidencia en mujeres que contraían matrimonio a temprana edad, y la identificación de aspectos de la conducta sexual como factores de riesgo (tales como el número de parejas sexuales, e inicio temprano de relaciones sexuales)2,3, sugerían la presencia de un agente infeccioso en la etiología de esta neoplasia. Luego de que se evaluara numerosos candidatos (entre ellos el virus de herpes tipo 2), se comprobó que se trataba del papillomavirus humano (HPV, Human papillomavirus)4,6.

    El papilomavirus humano pertenece a la familia Papovaviridae, virus sin cubierta, con genoma compuesto de ADN de doble cadena, circular, de entre 6 800 a 8 000 pares de bases en tamaño.

El genoma del virus consiste básicamente de tres regiones: una región no codificadora y las regiones que codifican los genes tempranos y tardíos (Figura 1). El ADN viral existe, independientemente del ADN cromosomial, en forma de plásmido (forma episomal) en lesiones benignas o premalignas, y se encuentra más bien integrado en el ADN celular en la mayoría de los tumores que ocasional. Cuando el ADN del virus se integra en el genoma del hospedero en lesiones preinvasivas tardías o en cáncer invasivo, activa los genes tempranos E6 y E78, esto lleva a la expresión de dos oncoproteínas (llamadas asimismo E6 y E7), capaces de interferir con dos antioncogenes importantes del hospedero, p53 y pRb, encargados de controlar la replicación celular (Figura 2). La proteína E6 bloquea al antioncogen p53 y la proteína E7 bloquea al antioncogen pRb, con la subsequente transformación y malignización9. 

El papilomavirus humano es un virus epiteliotrópico, infecta el estrato basal del epitelio, manteniendo la transcripción y replicación de su ADN a niveles muy bajos (Figura 3) El epitelio del tracto anogenital es el blanco de infección de papilomavirus mucosotrópicos10. El condiloma acuminado, y casi todas las neoplasias de células escamosas del tracto anogenital, son causados por papilomavirus específicos11.

   El cáncer de cuello uterino es un problema importante de Salud Pública en Latinoamérica, donde constituye cerca del 30% del total de neoplasias en la mujer, afectando sobre todo al grupo etario en edad reproductiva y económicamente menos favorecido12,13. En el Perú, se ha estimado la incidencia de cáncer cervical en 40/100 000, constituyendo la principal causa de muerte en mujeres14.

La infección por HPV es la enfermedad viral de transmisión sexual más común, con prevalencias de infección desde 10% hasta 50% en mujeres sexualmente activas15. La infección por ciertos tipos de HPV es el principal factor de riesgo para el desarrollo de cáncer cervical11,16-19. Hasta la fecha, más de cien diferentes genotipos del virus han sido identificados, de los cuales 40 infectan el tracto anogenital20. Los genotipos anogenitales están subdivididos de acuerdo a su presunto potencial oncogénico, en tipos de riesgo bajo y tipos de riesgo oncogénico alto15. Los tipos de riesgo bajo se les halla en condilomas y lesiones no malignas, mientras que los tipos de riesgo alto, particularmente HPV?16, son hallados preferentemente en cáncer cervical y otras neoplasias anogenitales.

En algunos lugares del mundo distintos de Europa (que brinda gran información desde el inicio), algunos tipos de HPV, diferentes a los clásicos tipos de riesgo alto HPV-16 y HPV-18, pueden tener mayor relevancia. Esto se ha observado en varios países de Asia21-26 y en reportes de Brasil11 y Bolivia27. En mujeres mexicana28 y bolivianas29 con citología normal, se ha reportado HPV-31 incluso en mayor proporción que HPV-18. En el Perú, los HPV-31 y HPV-52 también parecen ser importantes30. Estos estudios son de gran información en términos de evaluación del riesgo de desarrollar cáncer cervical por HPV de riesgo alto, así como de nuevos genotipos emergentes. Reportes de secuencias genómicas de HPVs "nuevos" en tribus de la amazonía brasileña3l estuvieron relacionados a genomas hallados en poblaciones no?indígenas del Brasil, norteamérica y el sudeste asiático32.

Debemos también prestar atención a las infecciones por múltiples tipos, ya que diferentes tipos pueden tener efectos antagónicos o por el contrario sinérgicos, con respecto a la carcinogénesis33.

La infección por el virus antecede al desarrollo del cáncer por varios años34. Ya que la persistencia de la infección por HPV juega un papel importante en la etiología del cáncer cervical, la evaluación de la magnitud de la infección por este virus en la población general es importante para la vigilancia epidemiológica del cáncer en países con alta incidencia.

     La detección de la presencia de HPV se realiza por métodos de biología molecular, a partir de ADN extraído de hisopados cervicales o biopsias. Existe aún controversia acerca de la sensibilidad de los métodos de detección. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) puede dar resultados discordantes, dependiendo de la región del genoma que se amplifique. La evaluación de la infección por HPV puede variar según los primers (oligonucleótidos cebadores) utilizados en su detección35.

El método de tipificación más común, luego de amplificar un gen (mayormente L1 ó E6), es la hibridación con oligonucleótidos específicos para cada tipo o la digestión de los productos de la amplificación por medio de una batería de enzimas (endonucleasas) de restricción, que dan un patrón de digestión específico para cada tipo (esta técnica es conocida como PCRRFLP, PCR-restriction fragment length polymorphism)36.

        El complejo mayor de histocompatibilidad humano (MHC, human major histocompatibility complex), al cual se le refiere también como HLA (human leukocyte antigen), comprende una familia de genes que controlan la respuesta inmune hacia agentes patógenos, aceptación o rechazo de trasplantes (de ahí el término histocompatibilidad) y vigilancia de tumores.

El MHC ha sido el foco de muchos estudios en las últimas décadas. Su extenso polimorfismo define una "huella dactilar" del sistema inmune de cada individuo, y es por ello que las aplicaciones del HLA van más allá de la medicina (trasplantes) e investigación médica (asociaciones con múltiples enfermedades), siendo también útil en situaciones legales de discusión de paternidad, por ser capaz de excluir el parentesco en casos de falsa acusación37, y en antropología molecular, brindando soporte científico acerca de patrones migratorios y evolutivos humanos38.

El complejo mayor de histocompatibilidad está codificado en el brazo corto del cromosoma 6 en el humano e incluye por lo menos 200 genes. El complejo se encuentra dividido en tres regiones (Figura 4): clase II (con los genes HLA-DR,-DP y DQ), clases III (que incluye los genes que codifican las proteínas del complemento y factor de necrosis tumoral) y clase I (con los genes HLA-A,-B,-C,-E,-H,-G y-F)39.

RIESGO INMUNOLÓGICO

El riesgo de cáncer cervical depende del tipo de HPV18 y de la población14, siendo necesarios tanto factores virales como del hospedero, para el desarrollo de lesiones precancerosas y finalmente de cáncer cervical40. Aspectos inmunológicos y genéticos del hospedero juegan también un rol importante en el resultado de la enfermedad asociada con la infección por HPV.

Se ha postulado que la respuesta inmunológica controla la infección por HPV en la mayoría de las mujeres, siendo así estas infecciones transitorias41. Sin embargo, en una proporción pequeña de mujeres, la infección deviene en persistente y lleva al desarrollo de lesiones precancerosas y últimamente cáncer40-42(Figura 5).

Se ha reportado incrementos en las frecuencias de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y neoplasia cervical en pacientes luego de transplante renal43-44, inmunosupresión45 e inmunodeficiencias primarias46, así como un riesgo incrementado de cáncer cervical en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (V]H)47 y reactivación de infección por HPV preexistente en mujeres con cargas virales de VIH altas48. Toda esta evidencia apunta hacia el hecho de que la inmunidad hacia el virus juega un papel importante en la prevención del desarrollo de neoplasia cervical.

La respuesta inmune mediada por linfocitos T hacia los antígenos del HPV está restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). De ahí que ciertos fenotipos de HLA correlacionen con una respuesta inmune efectiva contra el HPV49. Ya que el complejo mayor de histocompatibilidad juega un papel importante en la erradicación viral, así como en la vigilancia inmune contra ciertas neoplasias, alguna asociación entre HLA y cáncer cervical o lesiones precancerosas podría significar una relativa inhabilidad de erradicar la infección, o una relativa inhabilidad de proveer vigilancia inmune contra el tejido displásico. La expresión de las moléculas de HLA se ve alterada de muchas maneras en las células cervicales cancerosas50. Se ha reportado, además, diferencias en las frecuencias de algunos alelos de HLA de clase II, en pacientes con NIC II y III que no portaban infección por HPV51.

Las moléculas de HLA de clase II influyen en la respuesta inmune a epítopes específicos del virus52. Un alelo en particular que se encuentre en mayor proporción en sujetos infectados significa que otorga susceptibilidad para dicha infección. Varios alelos y haplotipos HLA de clase II han sido descritos asociados a susceptibilidad a cáncer cervical e infección por HPV. Sin embargo, los reportes de asociaciones entre polimorfismos de HLA y carcinoma cervical han sido controversiales.

En algunos casos, una mayor prevalencia de un alelo en particular está asociada a estar o no infectado, más que a un estadio histológico. Lo cual tiene mucho sentido, si pensamos que mujeres que portan el alelo en cuestión son incapaces de montar una respuesta inmune apropiada contra el virus, lo que las predispone al desarrollo de cáncer cervical53. Por otro lado, el no hallar una asociación estadísticamente significativa entre un alelo previamente reportado, puede deberse tan sólo a una baja prevalencia de éste en la muestra poblacional estudiada.

Otro punto importante es que la mayoría de los estudios que reportan asociaciones de neoplasia cervical con alelos del complejo de histocompatibilidad, han sido realizados en población caucásica europea. Los reportes provenientes de Latinoamérica han sido hechos mayormente en población mestiza, que por llevar aún consigo una serie de alelos caucásicos dan resultados acordes con aquellos de mujeres europeas54. Sin embargo, en países andinos, la situación puede ser un tanto diferente. En el vecino país de Bolivia, donde la carga indígena andina de la población es importante, he reportado recientemente la asociación de un alelo de HLA de clase II (HLA-DRB1*1602) con infección por HPV55. Éste es un alelo típico amerindio.

La incidencia de cáncer cervical en los países andinos es muy alta. Prevalencias de infección por HPV bajas han sido reportadas en países con una alta incidencia de cáncer cervical, como México o Bolivia 28,29. Esta alta incidencia de cáncer cervical puede explicarse por la falta de acceso a los servicios de salud o a programas de detección de cáncer. La detección y el tratamiento de las lesiones premalignas es la base del Papanticolaou, quien ha sido en parte autor de la disminución en la incidencia de cáncer cervical en los Estados Unidos en las últimas décadas56. Países latinoamericanos en vías de desarrollo, como el Perú, tienen una gran cantidad de su población rural que vive en lugares donde la detección es reducida o en algunos casos inexistente. La vigilancia de cáncer cervical fuera del sector privado es muy limitada y la cobertura en las mujeres pobres llega escasamente al 5 por ciento30.

Existen muchos indicios de que el fondo genético confiere susceptibilidad a la infección por determinados genotipos. Ya que el sistema inmune está genéticamente determinado, es importante investigar si determinados grupos étnicos son en realidad más susceptibles. De hecho, se ha observado ya variación entre grupos étnicos de cofactores de la infección por HPV, tales como el uso de anticonceptivos orales o fumar57. Se ha observado, además, que mujeres hispánicas en los EU de A, en comparación con mujeres no hispánicas, tienen un riesgo mayor de desarrollar displasia cervical58. La identificación de grupos susceptibles a la infección ayudará en el diseño de vacunas efectivas contra el virus para las poblaciones que más lo necesitan.

Hasta el advenimiento de formas accesibles y eficaces de vacunación, el cáncer cervical debe verse como una enfermedad prevenible20 y los programas de detección de cáncer deben ser fortalecidos.



Correspondencia

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Departamento de Virología, Facultad de Medicina, Universidad de Kagoshima, Japón


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