Ginecología y Obstetricia - Vol. 39 Nº15 Setiembre 1993


INMUNOLOGIA Y REPRODUCCION HUMANA.

*José HUAMAN ELERA (D.M.).


El nacimiento de un individuo es el fruto de uno de los enigmas mas extraños de la biología, porque para la madre, el feto que lleva en su ser durante los nueve meses del embarazo es un cuerpo extraño. En toda lógica debería rechazarlo como un "vulgar" injerto.



INTRODUCCION

La Inmunología viene a ser para nosotros, los Gineco Obstetras, un conocimiento un tanto difícil de aprender, como tal vez lo sería para el inmunálogo comprender el mecanismo del parto podálico y sus adecuaciones a una pélvis viciada; pero la participación moderna y trascendental de esta rama de la Medicina en la gineco-obstetricia, nos obligan a estudiarla, comprenderla y aplicarla en nuestra especialidad, como ya lo hiciéramos con la fisiología y la bioquímica, cuando Saling habló del equilibrio ácido-base en el diagnóstico y tratamiento del sufrimiento fetal utilizando el microanálisis sanguíneo durante el trabajo de parto.

También el conocimiento y difusión de la influencia de las hormonas en la reproducción humana nos unió íntimamente a la Endocrinología, permitiéndonos inicialmente el diagnóstico rápido y sencillo del embarazo y posteriormente para la valoración del bienestar fetal y la función placentaria.

En la actualidad también nos encontramos íntimamente ligados a la Genética, que nos permite diagnósticos precoces con el uso de la amniocentésis y la biopsia de las vellosidades coriales y que nos permite aclarar la causa de muchos abortos y partos prematuros con pérdida del producto.

Comprender las explicaciones de cada uno de los especialistas en las diferentes ramas de la medicina es sumamente difícil y complejo, porque los conocimientos básicos adquiridos en pregrado, un tanto áridos y olvidados por el tiempo, nos hacen casi imposible comprender temas tan cargados de términos, hipótesis y conceptos, es por ello que he considerado como gineco-obstetra, hacer una revisión y encontrar una explicación tal vez un tanto simplista pero básica, de lo que es de lo que nos permite conocer de la reproducción.

La Inmunología nos permite hacer un enfoque sumamente interesante del proceso reproductivo desde los estadios preconcepcionales hasta el postparto y tal vez como dicen algunos autores, el conocimiento inmunológico profundo del proceso reproductivo, en el cual la gestante acepta normalmente al aloinjerto fetal durante nueve meses, permitirá sacar conclusiones y obtener resultados positivos en el campo de los trasplantes y de la oncología.

En esta oportunidad se tratará sobre las Interacciones de los sistemas Inmunitario y reproductivo en el proceso gestacional.


INTERACCION DE LOS SISTEMAS INMUNOLOGICOS Y REPRODUCTIVOS

Múltiples son las interrogantes que se plantean cuando vemos, el proceso reproductivo desde el punto de vista inmunológico y del embarazo como un trasplante natural.

Proceso ínmunológico

1. Elemento con presencia antígena

2. El organismo reconoce alantígeno

3. Activa los mecanismos inmunológipos defensivos

4. Ataca, rechaza y destruye al huésped extraño.


Los hechos mas saltantes y que han sido motivo de estudio son:

1. Reacciones anafilácticas o anafilactoides catameneniales que están asociadas a ciertos niveles de hormonas que son propias del organismo y las que normalmente no son antigénicas.

2. Durante la vida sexual activa de la mujer, sus genitales son impregnados frecuentemente por el esperma de su pareja, sin que normalmente presente evidencias de inmunogenicidad.

3. Sin embargo, en animales de experimentación, vacunas de esperma producen infertilidad en las hembras vacunadas.

4. Algunos varones vasectomizados pueden presentar reacciones adversas de autoinmunidad a su propio esperma.

5. Dos elementos completamente extraños: óvulo y espermatozoide se unen constituyendo un elemento nuevo y unitario que es el zigote.

6. Implantación del zigote y la placenta en el endometrio como verdaderos, injertos, siendo que el primero tiene genes paternos extraños a la gestante.

7. Durante nueve meses de gestación, la madre acepta y alimenta al aloinjerto fetal. Este es un tiempo mas que suficiente para que la gestante pueda reconocerlo como tal y rechazado como lo haría con cualquier injerto que se le implantase.


HECHOS OBSERVABLES

1. Autoanafilaxia hormonal

2. Inmunotolerancia femenina al esperma

3. Espermiovacunas esterilizantes en animales

4. Reacciones espermiorautoinmunes en vasectomizados

5. Espermatozoide y óvulo, extraños entre si, se fusionan y se reproducen

6. Zigote y placenta, huéspedes extraños, se injertan en el endometrio

7. El denominado injerto placenta-feto, durante 9 meses no es rechazado por la gestante

8. Depresión inmunológica de la gestante frente a determinadas infecciones y tumores

9. Cambios inmunológicos materno-fetales en el pre-parto

10. Transmisión de antígenos y anticuerpos entre el binomio madre-niño

11. Modificación de la repuesta inmunológica de la gestante con relación a la no gestante frente a diversa patología especialmente infecciosa y oncológica.

12. Aunque discutible, existe la teoría inmunológica del parto como un fenómeno inmunológico de rechazo al aloinjerto fetal.


En 1954, Sir Peter Medawar, investigador inglés, premio Nobel de Medicina por sus trabajos de tolerancia inmunitaria, propuso cuatro hipótesis para explicar el no rechazo del feto por la madre, las cuales han sido motivo de estudios posteriores.


Primera hipótesis

El conjunto této-placenta es neutro en el plano inmunológico
Esto significaría que no muestra antigenicidad de manera manifiesta.

Actualmente se sabe que el feto tiene "marcadores de sí mismo" en sus propias células que son la herencia del padre y de la madre. (fig. 1) y que son muy diferentes de un individuo a otro.

Estos marcadores se denominan habitualmente "marcadores de histocompatibilidad, que prácticamente vienen a ser su tarjeta de presentación o su cédula de identidad personal que lo diferencia del tejido materno.

En el caso de un injerto, al ser estos marcadores extraños al receptor, son el blanco de las células matadoras y de los anticuerpos de la receptora, es decir, son el motivo del rechazo.

Los cultivos de células fetales han mostrado que a partir de las diez y media semanas de gestación, ya se puede encontrar IgM fetal, la cual es detectable en suero a partir de las 20 semanas en que alcanza valores séricos de 8 mgr.% para llegar a 13 mgr.% hacia las 30 semanas, valores que se mantienen inmodificables hasta el parto, salvo la existencia de infecciones fetales en que aumenta, lo cual ha sido comprobado en sangre del cordón umbilical al momento del nacimiento.

La IgG se la encuentra en suero fetal desde las 12 semanas y sus valores máximos comparables con los valores séricos maternos, los alcanza después de las 36 semanas, coincidentemente con la maduración pulmonar.

Además, estudios de los últimos años han demostrado la antigenicidad del tejido embrionario observándose que desde el primer trimestre, el feto es capaz de ejercer respuestas inmunológicas frente a antígenos. El aloinjerto fetal tiene antígenos de origen paterno tales como la variedad de grupos sanguíneos (ABO), factor Rh, antígenos de histocompatibilidad (HLA) y otros originarios de órganos.

Por lo tanto, el feto y la placenta tienen presencia inmunológica y por ende, pueden actuar como antígenos y pueden ser reconocidos por el organismo materno lo cual descarta esta hipótesis como cierta.


Segunda hipótesis.

El útero es un órgano privilegiado, ajeno a reacciones inmunológicas.

Esto significa que el útero no es capaz de rechazar elementos extraños existentes en su cavidad.

En el cuerpo humano existen lugares inmunologicamente privilegiados como por ejemplo, la cámara ocular y la meninge que envuelve el cerebro y la médula espina¡, los cuales soportan injertos sin rechazarlos y que han permitido grandes progresos en cirugía.

En estos tejidos hay una característica común que el útero no la tiene y es la ausencia de vías linfáticas de drenaje, lo cual podría explicar en alguna forma la falta de respuesta inmunológica.

Los testículos también están en este grupo mientras conserven su integridad, pero la lesión orgánica puede crear autoinmunorechazo al esperma.

En un primer momento se creyó que los genitales femeninos eran inmunológicamente pasivos por el hecho de no mostrar sensibilidad y rechazo al esperma eyaculado repetidamente durante la vida sexual y se pensó que con el, feto tendría igual comportamiento.

Por acción hormonal, antes de la implantación del óvulo fecundado, se forma en el útero una zona denominada caduca o decidua, en la que posteriormente se desarrollará la placenta y se pensó que ella actuaría como una barrera inmunológica de defensa. Sin embargo hay algunas consideraciones que tener en cuenta al respecto:

a. En animales de experimentación, la inyección local de hormonas y aceites minerales ha producido una diferenciación tisular en el útero, similar a la decidua. En estas condiciones, la implantación de un tejido, es rechazado con ligero retardo, pero al final es rechazado en poco tiempo por el útero.

b. De otra parte, ¿cómo se explica que los embarazos abdominales extrauterinos puedan evolucionar llegando algunos hasta las 40 semanas de gestación, salvo roturas de los órganos de implante y hemorragias que obligan a interrumpir el embarazo?. Pero salvo estos casos, la placenta insertada en trompas, ovarios, intestino y epiplon, permiten proseguir el embarazo sin que exista decidua de por medio.

c. En el caso de los aloinjertos, su sobrevida parece depender en gran parte, del "bloqueo" o "acrecentamiento" de los anticuerpos, lo cual sería aplicable al aloinjerto del embarazo como lo llamó Kaliss al feto.

Uno de los mecanismos mas importantes para explicar esto, es el de inhibición eferente en la que del anticuerpo aumentado, recubre los antígenos del injerto de manera que los hace inaccesibles a los linfocitos sensibilizados o a los anticuerpos citotóxicos maternos. En este aspecto parece que la porción Fc de los anticuerpos fijadores de complemento IgG es removida, convirtiéndolos, de anticuerpos citotóxicos en anticuerpos acrecentantes.

La reducción de antigenicidad del trofoblasto parece que se debe a la sialomucina o sustancia seromucoide, la cual haría una cobertura electronegativa.

d. Si fuera el útero un órgano privilegiado, no habría problemas para que se produzca el embarazo entre diferentes especies y hasta podría esperarse por ejemplo que una coneja a la se le implantara un óvulo, fecundado de ratona, mantuviera el embarazo hasta el final sin rechazarlo, lo cual no ocurre normalmente.

Todas éstas pruebas inhabilitan la hipótesis como válida.


Tercera hipótesis

La placenta actúa como una "barrera neutra" que evita el contacto entre la gestante y el feto.

En el humano hay ausencia de antígenos de histocompatibilidad mayores en la parte interna de la placenta, pero los antígenos de histocompatibilidad menores o ruidos de fondo como se les llama, aunque inducen un rechazo más lento que los procedentes, están en las partes externas de la placenta durante todo el embarazo.

También están presentes los antígenos ligados al sexo (XY), característico de los tejidos masculinos y susceptibles de producir rechazo (fig. 2).

Cuarta hipótesis

La gestante está inmunológicamente deprimida.

Inicialmente se observó que algunas hormonas y proteínas que están presentes en altas concentraciones en el embarazo, reducen algunas reacciones inmunitarías; entre estos elementos, puede considerarse a la progesterona, la hormona corionica gonadotráfica (que es una hormona placentaria), la SPI o glicoproteina asociada al embarazo, la alfa feto proteína, etc.

En realidad, estas hormonas y proteínas no tienen una actividad inmunitaria antifetal, sino que se ha visto in vitro una reacción casi generalizada e inespecífica.

Durante el embarazo y básicamente debido al aumento de los corticoides, hay una leve disminución de la inmunidad, en especial, de algunas células matadoras, las "Natural Killers" o NKs y de ciertos glóbulos de la serie blanca.

Lo cierto es que la gestante, inmunológicamente "no se vuelve tolerante", porque cualquier tejido fetal que se injerte, tarde o temprano lo rechaza.

Sin embargo, se ha notado mayor tiempo de sobrevida de injertos de piel del cónyuge, realizados en gestantes multíparas, pero no se ha determinado el motivo.

Lo que sí se ha notado en las gestantes, es una mayor susceptibilidad a contraer la poliomielitis, la gripe, la neumonía y algunos cánceres, pero no al extremo de que en caso de epidemias todas las gestantes van a enfermar o morir y que todas estén propensas a adquirir el SI DA o como dice un autor, a "morir como moscas".

Hay una cuestión planteada y es la siguiente: ¿Cómo es posible la existencia de antígenos de histocompatibilidad en la placenta y sin embargo no hay rechazo al feto por parte de la gestante?. En Oxford (Gran Bretaña), G.M. Stirrat y col., demostraron la existencia de antígenos mayores en la parte mas externa de la placenta, es decir, la que invade los tejidos maternos. (fig. 1)

Otro hecho a considerar es que casi un 15% de mujeres producen anticuerpos contra los antígenos mayores del feto desde el primer mes del embarazo y la proporción de estos anticuerpos aumentan con cada nuevo embarazo.

En conclusión, la gestante durante el embarazo produce elementos de rechazo contra el feto y sin embargo, este rechazo no se produce y hasta resulta paradójico el hecho de que la gestante deba reconocer los antígenos paternos para beneficio del feto, lo cual en parte se ha podido ver experimentalmente, ya que las hembras desensibilizan a los antígenos paternos, al embarazarse, tienen placentas pequeñas, con escaso desarrollo, esto hace pensar que el reconocimiento inmunológico materno es beneficioso para el desarrollo "normal" del embarazo.

Pareciera que hay dos mecanismos que contribuirían a la aceptación del feto por parte de la madre y que se deben posiblemente a la placenta:

1. Los anticuerpos facilitantes;

2. Las células supresoras.

Pero además parece haber otro mecanismo antirrechazo:

3. Los antiidiopáticos.


Estos tienen la finalidad de frenar otras células del sistema inmunitario, pero no son originados específicamente por el feto, sino que pueden ser originados por cualquier antígeno extraño a la madre.

Sin embargo, estos 3 mecanismos no bastan para explicar el antirrechazo, porque al interferirlos sin que acarree problemas al feto, no se produce el rechazo.

En el suero de ratonas y en mujeres gestantes, hay sustancias que bloquean la hipersensibilidad celular; éstas son las encontradas en la membrana basa¡ del trofoblasto, consideradas como anticuerpos maternos "bloqueadores" que evitan la reacción materna contra antígenos del trofoblasto y hoy se sabe que en la placenta hay factores Fc.

Una fracción de Ig producida por el hígado, actúa como un factor serobloqueador. En pacientes abortadoras habituales se demostró que este factor es una inmunoglobulina con una dependencia específica de HI-A-D, (unantigeno de histocompatibilidad), lo cual parecería explicar que la aceptación del aloinjerto es cumplida por mecanismos mediados por anticuerpos.

Esta Ig es capaz de bloquear la estimulación de los linfocitos de la sangre periférica y disminuir la hipersensibilidad retardada a antígenos comunes, prolongar la vida de un aloinjerto cutáneo, ser un regulador natural de las células T, enmascarar antígenos trofoblásticos o disminuir su antigenicidad frente a la madre. Según Falk y col. que fueron quienes lo identificaron, parece ser un anticuerpo trofoblástico y ha sido considerado como una fracción de la IgG.

Otro hecho importante es la presencia de un bloqueador que también parece tener relación con los antígenos de histocompatibilidad (HLA) y que participaría en este proceso. Hay situaciones que hacen pensar que el contacto materno frecuente con espermatozoides actuaría como una vacuna desensibilizante contra los antígenos HLA paternos, creando desde antes de la concepción una tolerancia materna favorable para el embarazo.

Así por ejemplo se ha visto que la preeclampsia es menos frecuente en multíparas que son las que mas vida sexual han tenido, pero no ocurre así en multíparas cuyo embarazo no es de la misma pareja, las que estarían en la misma condición de las primigestas cuya vida sexual tiene reciente data. Esto también ha sido motivo para considerar que la preeclampsia tiene un fondo inmunógeno.

Trabajos más recientes han demostrado en gestantes, la presencia de complejos antígeno anticuerpo, los cuales aumentan con la edad gestacional hasta el último mes del embarazo y desde allí, los valores volvían a recuperar basales de la no gestante. Esto estaría apoyando la teoría inmunológica del parto. El anticuerpo específico parece ser la IgG3 y en los casos de abortadoras habituales, habría disminución de estas globulinas.

Todo esto es probatorio de que la gestante no es inmunogenicamente deprimida, sino que hay una adecuación de su sistema inmunitario para la aceptación del aloinjerto fetal.


Fig. 3. Posibles mecanismos de defensa fetal contra el rechazo materno

Producidos los antígenos fetales que van a discurrir a través de la placenta hacia la madre, al parecer la placenta ejerce una serie de funciones o mecanismos de protección para evitar el rechazo fetal:

1. Activa unos anticuerpos facilitantes que actuarían ocultando los antígenos fetales que han llegado ala superficie placentaria para que la madre ignore la presencia del feto.

2. Al no conseguir el ocultamiento total de la presencia del feto, las células supresoras actuarían atenuando las respuestas inmunitarias maternas

3. Algunas hormonas, especialmente la progesterona, se contrarían en la placenta y actuarían localmente deprimiendo la reacción inmunitaria

4. La placenta segregaría bloqueadores para impedir que se produzca la diferenciación de los precursores que originaron las células matadoras (CTL) que ,actúan como células citotóxicas fetales.

5. Los anticuerpos facilitantes que ocultan los antígenos fetales verían ampliado su efecto por la presencia de algunos factores placentarios que actuarían sobre cierto tipo de células B.

6. La placenta originaría la concentración en sus lechos, de células normales matadoras (NK), las cuales atacarían y destruirían los linfocitos antifetales de la madre.

7. También concentraría gran cantidad de células granulosas pequeñas que liberan ,un factor capaz de inhibir la reproducción y el funcionamiento normal de células matadoras tipo CTL y LAC.

8. Por su parte, las mismas células también tienen por si mismas, la capacidad de resistir el ataque de las células matadoras.

9. También tienen la propiedad de producir sustancias neutralizantes capaces de transformar un anticuerpo dirigido contra ella en un anticuerpo inactivo o bloqueado.

10. Por último, en la sangre del cordón hay células supresoras y anticuerpos antiidiopáticos, que pueden neutralizar a las células maternas.


Defensa del aloinjerto fetal

A pesar de todo lo expuesto parece ser que la principal línea de defensa es la placenta; por lo menos tiene 7 mecanismo que van a describir muy brevemente:

1. Podría existir una depresión inmunitaria muy localizada a una serie de sustancias que se concentran en la placenta y entre las cuales, la progesterona sería la mas importante.

2. Factores placentarios que bloquean la diferenciación de los precursores de las células matadoras maternas (CTLs). Estos factores al parecer. compiten con la interleukina 2, que es la "estimulante" de las células matadoras.

Parece que la placenta provoca ella misma una desviación hacía la reacción de "facilitación", pero el útero por intermedio de la decidua, también parece participar en la aceptación fetal.

3. Las células matadoras tipo natural Killers (NKs) que in vitro matan a los linfocitos B. Estas células matadora tipo NK, aparecen 4 días después de la implantación del óvulo fecundado. Parece que in vivo constituyen una "barrera destructora" al rededor de la implantación del joven embrión. Por lo tanto, servirían de protección y no como agresoras.

4. Pequeñas células granulosas, cuyo número y actividad inmunosupresoraes máxima en la segunda parte de la gestación. En laprimera parte de la gestación se ha observado con relación a estas células lo siguiente:

- su primer pico en elmomento de reexpresión de los antígenos mayores en la placenta externa, lo cual ocurre en el momento de la implantación del huevo a los 7.5 a 8,5 días de la gestación.

- el segundo pico aparece entre los 9.5 y 10.5 días.

Estas células liberan un factor que inhibe a las células matadora del tipo CTLs y LAKs.
Este factor actúa en competencia con la interleukina 2 que es activadora

5. Productos capaces de inhibir la actividad de destrucción de las células matadoras de tipo CLTs, I_AlKCs.

6. Capacidad intrínseca de las células placentarias de resistir a la destrucción por las células matadoras.

La placenta puede producir sustancias que pueden transformar locamente cualquier anticuerpo dirigido contra ella en un anticuerpo llamado "bloqueante" porque es incapaz de actuar.

6. La ausencia de antígenos mayores en el interior placentario, lo que hace que no haya "objetivo" posible para las células maternas, es decir, se constituye en una zona inmunitariamente neutra.

7. Mas allá de estos mecanismos defensivos está la sangre fetal del cordón, donde están las células supresoras que bloquean o neutralizan la respuesta antidiotípica originada por el pasaje a través de la placenta, de algunos anticuerpos antioflidiotípicos pertenecientes al repertorio antipaterno de la madre.


DEFENSA DEL ALOINJERTO A NIVEL PLACENTARIO

1. Acción hormonal especialmente de la progesterona

2. Factores bloqueadores placentarios que compiten con la interleukina 2

3. Células matadoras NK que protegen al embrión recién implantado

4. Células granulosas inhibitorias de las CTLs y LAKs

5. Productos inhibitorios de las células CTLs y LAKs

6. Resistencia intrínseca de las células placentarias ante la agresión de las células maternas

7. Ausencia de objetivo (HLA) en el interior placentario


Síntesis de las posibles respuestas a las cuestiones de adaptación fetomaterna

Aún no es bien conocido el porqué el feto que tiene antígenos paternos extraños a la madre y por lo cual viene a ser un injerto alógrafo, es permitido en el ámbito materno durante nueve meses.

En los últimos 30 años se han sugerido varios mecanismos para explicar esta tolerancia materna al injerto, los cuales se resumen a continuación y que no han sido plenamente aclarados.

1. Inmadurez antigánica de las células embrionarias.

2. El útero es un sitio inmunológicamente privilegiado.

3. El trófoblasto es un tejido inmunologicamente privilegiado.

4. Alteraciones de las Inmunoglobulinas maternas.

5. Alteración de la inmunida mediada por células:

- cambios en la cifra total de linfocitos T y B;
- cambios en la actividad funciona¡ de las células T y B.

6. Mayor producción de hormonas placentarias.

7. Existencia de hormonas placentarias.

8. Presencia de proteínas relacionadas con el embarazo.

9. Incremento inmunitario a través de anticuerpos bloqueadores.


Estos, entre otros factores van a ser analizados con mas detenimiento en el siguiente capitulo en qué se va a hacer un análisis secuencia¡ de los hechos producidos en el embarazo.


REGULACION INMUNOLOGICA DE LA GESTANTE

Producido el coito y la eyaculación de los espermatozoides, que son extraños al organismo materno, éstos se unen al óvulo y se fusionan produciéndose la fecundación. Después de producida la fecundación, las Trompas de Falopio empiezan a nutrir y transportar el zigote hasta la cavidad uterina. Luego de la maduración al estado de blastocito, el embrión se implanta por si mismo en el endometrio.

La otra capa de células del blastocito implantado, el sinciciotrofoblasto, el cual consta de una masa sin células "limitantes" diferenciales, ahora empiezan a unirse con las células embrionarias derivadas del interior de la masa celular dando un nivel de la más compleja unidad feto-placentaría.

Estos eventos son un proceso altamente evolutivo de sucesos por el cual los problemas de rechazo al trasplante han sido largamente involucrados.

Por tal razón se tratarán independientemente las etapas del proceso reproductivo.


FENOMENO: FECUNDACION

Producido el coito y la eyaculación del líquido seminal mas los espermatoziodes alógenos en el hospedaje materno inmunocompetente, ocurre lo siguiente :

1. los elementos alogénioos no son reconocidos como extraños;

2. tampoco son rechazados del claustro materno.


Hipótesis explicativas del fenómeno.

a. Presencia de factores inmunosupresivos en el semen.

El plasma seminal humano tiene un componente de alto peso molecular con potente efecto supresivo sobre la actividad celular mitógena, antígena y alogénica de los linfocitos humanos.

Esto ha sido estudiado in vitro experimentalmente con diversas técnicas. Al respecto se tratará con mas detalle al hablar de infertilidad.

b. Otras sustancias seminales que interfieren con la acción microbicida de anticuerpos, complejos y granulocitos.


FENOMENO: IMPLANTACION Y PLACENTACION

La implantación del óvulo fertiliza do y la invasión trofoblástica a tejido uterino, originan en éste un reacción inflamatoria que da comc resultado un tejido gestacional altamente especializado llamado decidua.


Teorías y hechos comprobados

a. La decidua posee actividad endocrina. De esto se tratará con mas detenimiento al hablar de las hormonas de la reproducción.

b. Puede actuar como barrera selectiva para:

- prevenir la producción de antígenos fetales o trofoblásticos que alcancen los vasos aferentes vecinos.

- prevenir accesos de linfocitos maternos sensibilizados.

c. Puede desarrollar factores inmunosupresores.

d. La inducción experimenta¡ de la reacción decidual, permite en el útero grávido aumentar la sobrevida del injerto alógrafo de piel colocada en animales de experimentación en cuyo útero se produjo previamente una reacción decidual.

e. Puede producirse reacciones deciduales en sitios extra-uterinos y esto permite el desarrollo placentario y el mantenimiento e integridad fetal.


FENOMENO: EMBARAZO

a. Durante el embarazo hay ensanchamiento de los nódulos linfáticos que drenan el útero, posiblemente ello ocurra como respuesta a concentraciones relativamente altas de:

- Antígenos extraños al feto;

- Proteínas producidas en el embarazo y

- Hormonas esteroideas producidas por la unidad feto-placentaria.

b. Las incompatibilidades materno-fetales pueden estimular inmunorrespuestas en las gestantes, de lo cual resulta :

- Producción de anticuerpos antí-Rh en las mujeres Rh(-).

- Formación de antícuerpos antihistocompatilidad.

Estas respuestas humorales parecen estar aumentadas con la paridad y además, estos anticuerpos maternos reaccionan de manera específica con los antígenos leucocitarios paternos y fetales, lo cual permite que el suero de la gestante se a usado como fuente de anticuerpos HLA.

Los anticuerpos de leucocitos aglutinados tienen las siguientes propiedades:

* son tóxicos a los linfocitos;

* reaccionan con antígenos contenidos en el citoplasma del sinciciotrofoblasto;

* tienen amplio rango de actividad in vitro;

* son capaces de inhibir la reacción mixta linfocitica.

* son capaces de inhibir la producción de MIF y

* pueden interferir con la muerte de células trofoblásticas por los linfocitos maternos.


La carencia de correlación entre la formación de anticuerpos antiHLA por parte de la madre y la incidencia de desórdenes congénitos, son motivo de estudio.

Tómese en cuenta las siguientes observaciones.


Observaciones

Con relación a lo anterior, se han hecho las siguientes observaciones:

a. Usando los MIF se demostró que la gestante desarrolló inmunidad celular contra los antígenos placentarios en el cuarto mes del embarazo. Esta inmunidad puede ser mantenida por varios meses,

b. Esto hace posible que se pueda medir la respuesta a los antígenos específicos del trofoblasto y que no están presentes en los linfocitos de la sangre del cordón umbilical.

c. Los linfocitos humanos maternos pueden in vitro matar a las "Target Cefis" fetoplacentarias.

d. Otro indicador in vitro de la inmunidad celular existente, es la reacción de mezcla linfocítica.

e. De otra parte, la actividad linfocítica materna durante el embarazo, está funcionalmente intacta.


FENOMENO: LA PLACENTA

Los mecanismos inmunológicos placentarios, también constituyen un fenómeno que es digno de analizar.

a. La estructura placentaria está constituida por una serie de elementos funcionalmente activos que son:

1. Diversos tipos de células:

- Células pertenecientes a la serie trofoblástica;

- Células pertenecientes a la serie linfocítica y

- Células pertenecientes a la serie eritroide.

2. Dos tipos básicos de tejidos derivados de dos diferentes genotipos paternos;

- Derivados de genotipos paternos o sea del padre y

- Derivados de genotipos maternos o sea de la madre.

3. Proteínas y hormonas esteroideas producidas por la placenta y que regulan las actividades fisiológicas del embarazo.

b. Múltiples funciones, ya que la placenta actúa al mismo tiempo haciendo las veces del riñón, pulmón e intestino fetal, pues a través de ella el feto se alimenta, se oxigena y elimina los residuos o catabolitos que son producto de su metabolismo,

c. En mamíferos especialmente parece ser que el rol inmunológico que juega la placenta, es de trascendental importancia para e mantenimiento del embarazo.


Interrogantes que se plantean

Con relación al rol inmunológico de la placenta hay varias interrogantes por contestar: Considperese las siguientes.

1. Si los antígenos del trasplante pueden ser demostrados en las membranas trofoblásticas que actúan como interfase en aposición directa a la circulación materna básicamente en aquellas placentas monocoriales.

2. Si los antígenos del trasplante son o no expresados sobre el trofoblasto.

3. Posiblemente los antígenos placentarios pueden ser enmascarados por histocompatibilidad o por anticuerpos específicos trofoblásticos fibrinoides, fibrinomucoides o complejos inmunes.

4. Ha sido difícil y controversial demostrar antígenos HLA sobre las células trofoblásticas humanas.

5. Se supone que los tejidos trofoblásticos sirven como la primera línea de defensa contra la aloinmunidad materno-fetal.


FENOMENO: EL FETO

El feto en sí, también constituye de por sí un fenómeno inmunológico.

1. El feto posee antígenos de transpiantación originados por el padre y que resultan ajenos a la madre.

2. Dentro del ámbito materno, actúa como un alógrafo fetal.

3. Sin embargo, se implanta y crece en el útero materno.

4. Produce estimulación de fenómenos de activación maternos frente a los antígenos originados del padre.


Interrogantes

Si esto es así, entonces qué es lo que ocurre?:

1. ¿Se produce evasión de la inmunodestrucción?

2. ¿Se producen mecanismos de inhibión inmunitaria materna?

3. ¿Existe depresión de los mecanismos de inmunoactivación y de inmunorrespuesta materno-fetal.


Hipótesis y teorías

Existen innumerables teorías al respecto, algunas de las cuales ya han sido comentadas con anterioridad.

1. El feto es envuelto por una barrera física que sería el trofoblasto, la cual previene el pasaje de las células linfocíticas maternas.

2. Existiría carencia de un complemento total paterno de inmunogenicidad, lo cual originaría:

- Histocompatibilidad de antígenos sobre los lechos de las células trofoblásticas.

- Las células trofoblásticas no son capaces de originar mecanismos inmunoefectores por parte de la madre.

3. Habría actividad supresora de diversos elementos, como son :

- las células linfoides fetales;

- las células placentarias y

- las hormonas de la reproducción.

Otras hipótesis como las planteadas por Medawar en 1954 ya han sido descartadas y se trató de ellas en un inicio.


COMENTARIOS

Como ha podido verse, el maravilloso proceso de la reproducción, convoca a diversos elementos orgánicos de diferente índole y origen: celulares, humorales, hormonales, enzimáticos, etc., y origina una concadenación de hechos que podrán ser mejor comprendidos con el desarrollo de la segunda parte del tema.

En sí, el organismo está formado por millones de moléculas, pero sólo ¡as de gran tamaño van a provocar una repuesta inmunológica. Estas moléculas son las que se reconocen como "antígenos?" y el Sistema Inmunitario del organismo es capaz de "aprender" a reconocer específicamente cualquier estructura molecular que mida entre 5 y 34 arristrong, lo que significa "reconocer" a millones de antígenos y por ende, formará millones de "anticuerpos" diferentes, cada uno de los cuales tiene "capacidad para reconocer" un número muy limitado de antígenos.

No sólo ello resulta interesante, sino que individuos idénticos genéticamente, pueden producir anticuerpos diferentes contra un mismo antígeno y es mas, en 1963, J. Oudin descubrió que los anticuerpos de un animal podían ser reconocidos como antígenos por otro animal de la misma especie y es lo que se denominó con el término de "Idiotipia".

Además, como un anticuerpo es una proteína, a cada anticuerpo corresponde necesariamente un gen en un cromosoma.

Ahora bien, las inmunoglobulinas de la sangre como se verá posteriormente, son producidas por las células denominadas "linfocitos y" cada uno de estos elementos produce como máximo 10.000 proteínas distintas y si el organismo es capaz de producir cien millones de moléculas proteicas o sea, de anticuerpos diferentes, quiere decir que no todos estos son producidos simultáneamente por los mismos linfocitos.

F. Mac Farlane, Burnet N. Jerne y J. Lederberg en la década del cincuenta, propusieron la teoría de la "selección clonal" según la cual, cada linfocito B expresaría un sólo tipo de anticuerpo. Esta teoría ha sido actualmente comprobada y muy utilizada por los inmunálogos. (fig. 5).

Según esta teoría, la población de los linfocitos B puede considerarse como una enorme colección de clones distintos porque en sí, un clon es una población de células idéntícas" y los clones están renovándose continuamente.

En la superficie de cada linfocito existen moléculas de inmunoglobinas idénticas y por millares y ésta son los "receptores" que "reconocerá" un determinado antígeno.

Estos "receptores" van a constituirse en el "complementa" de los "determinantes" del antígeno.

Unicamente los linfocitos que tienen "receptores buenos" se van a diferenciar en "plasmocitos", que son los que van a segregar los "anticuerpos circulante" que son casi idénticos al receptor de la célula linfoide que ha sido estimulada.

Por lo tanto, la heterogenicidad de los anticuerpos se debe a la "función de reconocimiento" de los antígenos, pero además los anticuerpos tienen otras y muy variadas "funciones efectoras", desde la simple neutralización del antígeno, hasta las reacciones alérgicas.

Diferentes inmunoglobulinas pueden reconocer a un mismo antígeno y sin embargo tener funciones efectoras diferentes originadas por el mismo antígeno.

Esto significa que los anticuerpos Ig, deberían tener una parte "variable" que depende del antígeno y una parte "constante" característica de la clase de la Ig.

De todo esto se tratará con mayor detalle posteriormente así como del origen y función de cada uno de los elementos celulares del sistema inmunitario.

También habrá una parte dedicada a las hormonas de la reproducción donde se analizará su efecto antigénico en algunas y en otras, su función moduladora o favorecedora de ciertos comportamientos inmunológicos de la gestante, que permita entender mas en profundidad los fenómenos producidos por el proceso gestacional.


DEFINICION DE TERMINOS INMUNOLOGICOS

Antígenos. Moléculas que reaccionan con los componentes preformados del sistema inmunitario, es decir, con los linfocitos, fagocitos y otras células especializadas, así como los factores humorales.

Inmunógenos. Antígenos que inducen la formación de componentes humorales o oelulares del sistema inmunitario. Haptenos. Moléculas antigánicas pero no inmunógenas.

Epitopos. Son determinantes antigánicos. Son la forma mas simple de un antígeno.

Anticuerpos. Son inmunogiobulinas. Son glucoproteinas séricas sintetizadas y secretadas por las células plasmáticas en respuesta a la estimulación antigánica de los linfocitos B. Tienen capacidad de combinarse de manera específica con el antígeno que provocó su formación y liberación. Representan el 20% de las proteínas plasmáticas totales.

Idiótopos. Son los determinantes antigénicos localizados en el sitio de unión de los antígenos. Cada sitio tiene muchos idiótopos.

Idiotipo. Está constituido por el conjunto de idiotopos de una unión a antígenos y están en relación con los receptores de los linfocitos T.

Transitosis. Es el transporte activo y selectivo de la IgG a través de la placenta hacia la circulación fetal para dar inmunidad al feto. Unidad básica o monómero Comprende 4 cadenas polipeptídicas. Cada Ig. contiene una unidad básica .

Cadenas HyL. Las primeras son denominadas H (Heavy-pesadas) y las segundas L (Ligth-ligera).

Regiones V y C. Cada cadena Polipeptídica condene: una porción amino-terminal o región variable del y una porción carboxilo-terminal o región constante (C).

Dominios. Las cadenas polipeptídicas están plegadas por enlaces disulfuros en regiones globulares llamadas dominios. Los de las cadenas pesadas H se designan como VH, CH1,CH2, CH3 y CH4.

Los de las cadenas livianas L se designan como VL y CL.

Sitio de fijación del Antígeno. La parte de molécula del anticuerpo que se combina con el antígeno está formada por un pequeño número de aminoácidos en las regiones y de las cadenas HL. Marcadores de Superficie Proteínas unidas a los linfocitos T y que permiten: adhesión intercelular, transmisión al receptor celular y actúan como marcadores de identificación. CD3 y CD8 se encuentran en los linfocitos T citotóxiocis auxiliares y supresores.

LAKs. Linfocitos auxiliares matadores.

LTKs. Linfocitos tóxicos matadores.

Helper Cells Linfocitos T reguladores de otros linfocitos T y B. Son células de ayuda con fenotipos Lyt-1 +.Supressor oelis o Células supresoras. Son linfocitos T reguladores que generalmente tienen fenotipo Lyt-2,3+. Actúan sobre la respuesta de otros linfocitos T y B.

Linfocitos T Efectores. Actúan sobre las células mediadoras.

Células mediadoras o Cells Mediat ed. Por estímulo de los linfocitos afectores, retardan la respuesta de hipersensibilidad cutánea, rechazando injertos y tumores y eliminando cel. infectadas por virus,

Target cells o células "blanco". Células blanco o células contra las que dirigen su acción los anticuerpos.

GIR o genes de Inmuno respuesta. Determinan la posibilidad del individuo para responder a un antígeno.

GIS o genes Inmuno supresores. Controlan la estimulación específica de los linfocitos T supresores.

Fagocitos. Células devoradoras que pueden ser de 2 tipos: primero son Monocitos intravasculares durante 6 a 8 horas y después pasan a los tejidos y se denominan Macrófagos y así viven meses o años.

Macráfagos (función). Monocitos que activan mecanismos inmunitarios. Tienen acción fagocítica y citotóxica, pero no reconocen al antígeno por carecer de "Receptores antigénicos". Se dirigen al foco de ataque por efecto de las "Linfocinas" llamadas citotoxinas o linfotoxinas.

Linfocinas. Sustancias activadoras liberadas por las células Td. Actúan sobre los linfocitos T y B estimulando o suprimiendo su división o diferenciación celular, su quimiotaxia y estimulan la maduración de los linfocitos B para hacerlos secretores de anticuerpos.

Células Td. Son células de hipersensibilidad tardía b liberadoras de linfocinas.

Mastocitos o células Cebadas. Son linfocitos rellenos de gránulos que contienen "Mediadores" con son la histamina y la serotonina entre otros mas y los cuales liberan al ser activadas las células.

Plasmocitos. Plasma cells o Células plasmáticas. Son derivadas de cierto tipo de linfocitos que sufren "Diferenciación" en ese sentido al ser "Informados" de la presencia de antígenos. Son células que están en la submucosa, que tienen receptores antigénicos y que producen anticuerpos como la IgAS. (lgA secretora)

Sistema. Complemento integrado por 20 o mas proteínas séricas acrecientan algunas reacciones desencadenadas por anticuerpos. Sus funciones son: Reconocimiento del antígeno, Activación y Ataque.

Clon. Población de linfocitos B idénticos.

Selección. Significa que cada clonal linfocito B expresaría un solo tipo de anticuerpo.

Región Variable. Parte de la Ig que depende del antígeno que la estimula.

Región Constante. Parte de la Ig. que la caracteriza, ya que determina la función biológica de la molécula independientemente del antígeno.

ragmentos Fab y Fc. La digestión de una molécula de IgG por la enzima Papaína, produce dos fragmentos Fab (Antigen-binding) y un fragmento Fe. (Fragmento cristalizable).

Región de la bisagra. La zona de las cadenas pesadas (H) en la región constante (C) entre el primero y segundo dominio de la región C (CH1 y CH2) constituye la región de la bisagra. Es mas flexible y está mas expuesta a la enzimas y sustancias químicas, por lo tanto, es aquí donde actúa la papaína para producir los fragmentos Fab y Fe.

Fragmento F (ab)2. La digestión de una molécula de Ig por la pepsina(enzima), produce una molécula de F(ab’)2 y péptidos pequeños.

Clases de Ig. Definición. Las 5 clases de lg: G, A, M, D y E se definen por las diferencias antigénicas en las regiones constantes (C) de las cadenas pesadas.

Cadenas: Tipos. Hay cadenas pesadas (H - heavy) y las cadenas livianas (L = lígth). Estas últimas se dividen en dos tipos: kappa (k) y lambda ().

Valor S. Se refiere al coeficiente de sedimentación de una proteína medido por la técnica de Svederg. Los valores normales fluctúan entre 6S y 16S.

En general, cuanto mayor es el valor de S de una proteína, mas alto es su peso molecular.

Polímeros. Las Ig. compuestas por mas de una unidad monomérica o unidad básica, son denominadas polímero. Los principales son los dímeros y trímeros IgA y los pentámeros Igm.

Cadena J. Es una cadena de polipéptidos que normalmente se encuentra en las Ig polímeras.

Componente Secretorio. Las moléculas de las IgA de las secreciones están mas comúnmente compuestas dea 2 unidades de IgA, una cadena J y un polipétido adición al que es el componente secraetorio.

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