| Rev. Gastroenterol. Perú.
Vol. 22 • Nº 3 • 2002 |
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VALOR DEL
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO PRE-OPERATORIO
COMO FACTOR PRONÓSTICO INDEPENDIENTE
EN CÁNCER DE COLÓN Y RECTO.
Frank Young Tabusso, Eduardo Payet Meza, Juan Celis Zapata,
Eloy Ruiz Figueroa, Francisco Berrospi Espinoza. (*)
RESUMEN:
El antigeno Carcinoembrionario ( CEA ) tiene diversas aplicaciones en el manejo del
paciente con cáncer colo-rectal. El valor clínico puede dividirse en la evaluación
pre-operatoria de la extensión del tumor y su pronóstico y en la monitorización
post-operatoria de recurrencia.
Realizamos este estudio para investigar y determinar si existe relación entre el valor
pre-operatorio de CEA y la sobrevida y si este puede ser considerado un factor pronóstico
independiente en cáncer colo-rectal.
Evaluamos 122 pacientes con cáncer colo-rectal sometidos a cirugía curativa y analizamos
diversas variables en forma univariada y multivariada para determinar factores pronóstico
independientes. (CEA, sexo, edad, grado de diferenciación, tamaño del tumor, compromiso
ganglionar y el grado de infiltración de la pared).
En el análisis el compromiso ganglionar, el grado de infiltración de la pared intestinal
y el valor pre-operatorio de CEA tuvieron valor pronóstico significativo. Los pacientes
con CEA pre-operatorio menor a 5 ng/ml tuvieron una sobrevida significativamente mayor que
aquellos con valores mayores a 5 mg/ml independientemente de los otros factores.
Concluimos que la determinación pre-operatoria del Antígeno Carcinoembrionario
constituye un estudio no invasivo clínicamente útil en el manejo del cáncer colo-rectal
y que el valor de éste tiene valor estadístico significativo como factor pronóstico
independiente en la sobrevida de pacientes con cáncer colo-rectal.
Palabras Clave: Cáncer colo-rectal, CEA, Antígeno Carcinoembrionario.
SUMMARY:
The carcinoembryonic antigen (CEA) has diverse applications when dealing with patients
with colon-rectal cancer. The clinical value may be divided between preoperative
evaluation of the tumor extension and its prognosis and the postoperative monitoring of
the recurrence.
We carried out this study to investigate and determine whether there is a relation between
the preoperative value of the CEA and survival and if it may be considered as an
independent prognosis factor in colon-rectal cancer.
We evaluated 122 patients with colon-rectal cancer, who had had curative surgery and we
analyzed different variables in univaried and multivaried form, to determine independent
prognosis factors (CEA, sex, age, degree of differentiation, tumor size, ganglionar
compromise, and the level of wall infiltration).
The ganglionar compromise, the level of intestine wall infiltration and the CEA
preoperative value lower than 5 ng/ml had a significantly higher survival than those with
values higher than 5 ng/ml, regardless of other factors.
We concluded that the preoperative determination of Carcinoembryonic Antigen represents a
non-invasive study clinically useful in dealing with colon-rectal cancer and that its
value has a significant statistical value as an independent prognosis factor in
colon-rectal patient survival.
KEY WORDS: Colon-rectal cancer, CEA, Carcinoembryonic Antigen
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INTRODUCCIÓN
El antígeno
Carcinoembrionario fue descrito inicialmente por Gold y Freedman en 1965,
siendo el primer marcador tumoral descrito relacionado al cáncer colo-rectal.(1). Es
una glicoproteina intracelular con peso molecular de 200.000 daltons que
contiene el 55% a 66% de carbohidratos y el resto corresponde a material proteico. Es
producida en el intestino, hígado y páncreas fetal con expresión disminuida en el
adulto(2). Como tal es una clase de antígeno oncofetal que puede ser encontrado en el
tracto gastrointestinal del feto y cuyos valores se encuentran elevados normalmente en la
circulación fetal. En el segundo trimestre de gestación estos valores desaparecen y
permanecen, luego del nacimiento, en niveles muy bajos pero detectables en individuos
adultos sanos (3-4).
La función real que cumple el CEA no ha sido determinada, sin embargo existen múltiples
hipótesis siendo una de las más aceptadas la que plantea al CEA como un agente que
bloquea la diferenciación terminal celular permitiendo la potencial proliferación de la
célula (4).
El CEA es considerado un antígeno tumoral asociado no específico el cual se encuentra
asociado a una gran variedad de condiciones benignas o malignas.
Los niveles séricos de CEA pueden estar elevados significativamente en un 90% de
pacientes con cáncer avanzado de colon y páncreas y hasta en un 60% de pacientes con
tumores de mama metastásicos (5).
Otras patologías neoplásicas que se asocian a elevación de éste son: cáncer medular
de tiroides, adenocarcinoma de estómago y esófago y cáncer de pulmón.
Entre las condiciones que llevan a la elevación del CEA deben considerarse una serie de
desordenes benignos del tracto gastrointestinal como pólipos, colitis ulcerativa,
enfermedad de Crohn, colecistitis, hepatitis crónica activa, cirrosis alcohólica,
úlcera péptica, pancreatitis; y patología pulmonar como el enfisema y la bronquitis
crónica. En algunos fumadores se ha detectado también elevación en los valores séricos
de CEA (3,6,7).
El Antígeno Carcinoembrionario tiene diversas aplicaciones en el manejo del paciente con
cáncer colon-rectal. Actualmente se sabe que no puede utilizarse como examen diagnóstico
o de screening por su alta incidencia de falsos positivos y negativos. Sin embargo se
acepta su uso como factor pronóstico ya que generalmente los niveles séricos
correlacionan con el estadío de la enfermedad existiendo además correlación entre el
aumento del valor de CEA y el aumento en el grado de diferenciación de las células
tumorales (8-9).
Cuando los valores de CEA se encuentran elevados durante el pre-operatorio de pacientes
con cáncer colo-rectal, el valor debe volver a niveles normales si es que se ha resecado
totalmente la enfermedad. La elevación persistente sugiere enfermedad metastásica oculta
(10).
El uso del CEA en el seguimiento de los pacientes con cáncer colorectal, sometidos a
cirugía curativa también ha sido demostrado. La elevación del CEA antecede a la
recurrencia hasta en seis meses y en pacientes sometidos a “second look” por
presentar elevación del valor sérico de CEA se obtiene tasas de resecabilidad de hasta
50% (8 – 12).
Finalmente se utiliza los valores de CEA en la monitorización de la respuesta a
tratamientos con quimioterapia e inmunoterapia y aunque la elevación del CEA no puede ser
utilizada para el despistaje del cáncer colo-rectal, el grado de elevación puede ser
usado como determinante pronóstico (8).
En general, el valor clínico del CEA en el manejo del cáncer colo-rectal puede dividirse
en la evaluación pre-operatoria de la extensión del tumor y su pronóstico y en la
monitorización post operatoria de recurrencia. La relación entre el valor pre-operatorio
de CEA y la sobrevida han sido estudiados previamente por varios autores sin llegar a
ninguna conclusión definitiva (12 - 14).
Decidimos realizar el presente estudio en este aspecto para investigar y determinar si en
el INEN existe relación entre el valor pre operatorio de CEA y la sobrevida.
Para determinar si el valor pre operatorio de CEA es un factor pronóstico independiente
en cáncer colo-rectal, evaluamos 122 pacientes sometidos a cirugía curativa. Diversas
variables, incluyendo el valor sérico pre-operatorio de CEA, fueron analizadas en forma
univariada y multivariada para determinar factores pronóstico independientes en cáncer
colo-rectal.
MATERIALES Y MÉTODOS
Pacientes
Se evaluó en forma retrospectiva 122 pacientes con diagnóstico histológico de
adenocarcinoma, 44 pacientes con cáncer de colon y 78 con cáncer de recto. Todos ellos
operados en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas entre 1985 y 1998. Todos los
pacientes con enfermedad en estadios según clasificación de Dukes A, B o C. Los
pacientes con enfermedad metastásica o Dukes D no fueron considerados.
La referencia a la clasificación de Dukes estuvo de acuerdo a los criterios clásicos
descritos en 1932 y adaptados para su uso en cáncer de colon. La modificación hecha por
Astler y Coller se utilizó para subdividir a los pacientes en base a la penetración del
tumor en la pared intestinal. Lesiones A, B1 o C1 fueron consideradas como lesiones
tumorales que no penetraban todo el grosor de la pared, mientras que lesiones B2, C2 se
consideraron como lesiones que se extendían a través de toda la pared intestinal.
Evaluamos los siguientes datos para determinar su relación con la sobrevida: sexo, edad,
localización, tamaño del tumor, grado de diferenciación, metástasis ganglionar,
penetración tumoral en la pared intestinal y valor pre-operatorio de CEA.
Todas las muestras para determinación del valor pre operatorio de CEA fueron enviadas al
Departamento de Medicina Nuclear del INEN y el CEA fue medido utilizando un kit de
radioinmunoanálisis manufacturado en Francia por CIS bio international.
En el estudio, valores mayores a 5 ng/ml de CEA fueron considerados como anormales y el
seguimiento de los pacientes se realizó hasta su muerte o la última consulta consignando
el estado de la enfermedad en el momento.
Análisis Estadístico:
Para la elaboración de las curvas de sobrevida se utilizó el método de Kaplan-Meier y
se realizó análisis univariado y multivariado utilizando el programa SPSS v 9.0.
RESULTADOS
La incidencia anormal de CEA pre-opeatorio ( > 5 ng/ml ) en pacientes con diferentes
estadíos Dukes se muestran en la Tabla 1. De los 122 pacientes, 61 tuvieron CEA
pre-operatorio elevado ( > 5 ng/ml ), evidenciándose una mayor incidencia en la
elevación del CEA en aquellos pacientes con enfermedad Dukes B y C. La incidencia de CEA
pre-operatorio mayor a 5 ng/ml según estadíos Dukes A, B y C fue 0.9%, 27% y 22%
respectivamente.
Tabla 1. Valores de CEA en pacientes
con Cáncer Colorectal coon diferentes estadíos Duke
|
| Estadíos Duke |
Valor CEA |
Número |
Sobrevida |
p(pearson) |
| A(3) |
> 5
< 5 |
1(33%)
2(67%) |
100%
100% |
0.512 |
| B1 (8) |
>
5
< 5 |
3(33%)
6(66%) |
0%
100% |
0.005 |
| B2(59) |
>
5
< 5 |
30(51%)
29(49%) |
40%
93% |
0.0001 |
| c1(4) |
>
5
< 5 |
4(100%)
0 |
25%
0 |
|
| c2(48) |
>
5
< 5 |
23(48%)
25(52%) |
0.09%
64% |
0.0001 |
| TOTAL |
>
5
< 5 |
61(50%)
61(50%) |
26%
82% |
0.0001 |
La sobrevida media para todos los pacientes con CEA mayor a 5 ng/ml fue de 40 meses
mientras que para aquellos con CEA menor a 5 ng/ml fue de 90 meses.
Tabla 2. Análisis de los Factores
Pronósticos para Sobrevida
|
| FACTOR |
VARIABLE |
NUMERO |
UNI-VARIADO |
MULTIVARIADO |
| Género |
Masculino |
52 |
0.639 |
|
| Femenino |
70 |
|
|
|
| Edad |
> 60 años |
54 |
0.685 |
|
| < 60 años |
68 |
|
|
|
| Diferenciación |
bien/moderado |
113 |
0.963 |
|
| Pobre |
9 |
|
|
|
| Tumor primario |
Recto |
78 |
0.024 |
|
| Colon |
44 |
|
|
|
| Tamaño del tumor |
> 5 cm
< 5cm |
50
72 |
0.003 |
0.075 |
| Metastasis |
Sí |
104 |
0.0001 |
0.0001 |
| Ganglionar |
No |
18 |
|
|
| Penetración de pared (infiltración de
serosa) |
Sí
No |
|
0.003 |
0.012 |
| CEA > 5 ng / ml preoperativo |
61 < 5ng /ml |
0.0001
61 |
0.0001 |
|
Mediante análisis univariado el tamaño del tumor (p=0.003 ), la metástasis
ganglionar ( p=0.0001 ), la penetración de la pared ( p=0.003 ) y el valor de CEA
pre-operatorio tuvieron valor pronóstico significativo. Otros como edad, sexo, grado de
diferenciación y la localización del tumor primario no fueron significativos.
Al realizar el análisis multivariado de los factores encontramos significancia
estadística en el compromiso ganglionar ( p=0.0001 ), la penetración de la pared
intestinal ( p=0.012 ) y el valor pre-operatorio de CEA ( p=0.0001 ) y se demostró que
cada uno de ellos es un factor independiente en la sobrevida de pacientes con cáncer
colo-rectal
El valor pre-operatorio del CEA estuvo dentro de los dos mejores factores indicadores de
sobrevida. Aquellos pacientes con CEA pre-operatorio menor a 5 ng/ml tuvieron una
sobrevida significativamente mayor que aquellos que tuvieron valores mayores a los 5
ng/ml. Figura 1( p=0.0001 )
Al establecer las curvas de sobrevida para los estadíos Dukes B1, B2 y C2 vemos que de
igual forma los pacientes con valores pre-operatorios de CEA menores a 5 ng/ml tuvieron
mejor sobrevida. Figuras 2 - 4 ( p=0.0001 )
DISCUSIÓN
Desde la primera descripción en 1965 por Gold y Freedman, el CEA es el marcador tumoral
más estudiado. El valor clínico del CEA en el manejo del cáncer colo-rectal se puede
dividir en el estudio y evaluación pre-operatoria de la extensión de la enfermedad y
pronóstico y en la monitorización post operatoria de recurrencia. La medición de los
niveles de CEA no son útiles en el despistaje de cáncer colo-rectal potencialmente
curable debido a su falta de sensibilidad y especificidad.( 15 - 16 )
El estadío es el factor predictivo de sobrevida de mayor importancia en cáncer
colo-rectal y la incidencia de valores anormales pre-operatorios de CEA es mayor en
cáncer colo-rectal avanzado ( Dukes C ) comparado con estadíos tempranos ( Dukes A y B
).
Diversos investigadores han demostrado que el valor de CEA pre operatorio correlaciona con
la extensión del cáncer colo-rectal.(17 - 18 ) Wanebo y Ladenson demostraron
correlación entre estadíos avanzados y valores elevados de CEA (8,16).
En 1994 Wang y colaboradores estudiaron 318 pacientes con cáncer colo-rectal con
estadíos comprendidos, según la clasificación de Dukes, en A, B, C y D. De éstos el
42% tuvieron valores pre-operatorios elevados de CEA. Identificaron que la incidencia
pre-operatoria de valor de CEA elevado mayor a 5 ng/ml en estadíos Dukes A, B, C y D fue
de 0, 32, 48 y 79%, respectivamente. Estudios realizados por Ladenson y colaboradores en
un total de 203 pacientes mostraron resultados similares. Este autor encuentra que la
incidencia de CEA mayor de 5 ng/ml para estadíos A, B, C y D es de 3, 25, 45 y 65%,
respectivamente ( 18 ).
El valor pronóstico de la determinación pre operatoria de CEA ha sido discutido por
varios autores. Lo Gerfo, Herrera y otros, han demostrado que el CEA es de valor
pronóstico y que valores elevados correlacionan con tumores de mayor tamaño, recurrencia
y la aparición de metástasis; mientras que valores normales generalmente indican tumores
localizados y de mejor pronóstico (19).
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Figura 1: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en todos los pacientes
con cáncer colorectal ( 122 ), Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 61); pre-Op CEA < 5 ng/ml (
n= 62).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida significativamente
mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.0001)
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Figura 2: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en pacientes con
cáncer colorectal Dukes B1, Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 3); pre-Op CEA < 5 ng/ml ( n=
6).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida significativamente
mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.005)
|
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Figura 3: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en
pacientes con cáncer colorectal Dukes B2, Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 30); pre-Op CEA
< 5 ng/ml ( n= 29).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida
significativamente mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.0001) |
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Figura 4: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en
pacientes con cáncer colorectal Dukes C2, Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 23); pre-Op CEA
< 5 ng/ml ( n= 52).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida
significativamente mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.0001) |
Farones y Tanaka
demostraron que el 75% de pacientes con CEA elevado mayor a 10 ng/ml presentaron
recurrencia luego de cirugía con intento curativo, mientras que el 80% de los pacientes
sin recurrencia tuvieron un valor de CEA normal. Estos autores concluyen que aunque el
estadío tumoral es la variable de mayor valor pronóstico el nivel de CEA pre-operatorio
puede proveer información adicional en el pronóstico del paciente (19). En igual forma,
Li Destri y colaboradores encuentran en su serie de 125 pacientes un 24% de pacientes con
elevación del CEA y correlación subsecuentemente de éstos con estadíos más avanzados
y además con una mayor tasa de recurrencia, demostrando así la importancia del valor
pre-operatorio de CEA ( 20 ).
Wanebo y colaboradores demostraron que la tasa de recurrencia para aquellos tumores
estadío Dukes C fue mayor si el valor del CEA se encontraba elevado ( 78% vs. 44%) y que
además el tiempo de presentación de la recurrencia fue significativamente más corto en
aquellos que presentaron CEA elevado (13 vs. 28 meses ) (21). En 1978 este mismo autor
estudió 172 pacientes con cáncer colo-rectal tratados en el Memorial Sloan Kettering
Cancer Center y reportó la relación entre el valor pre-operatorio de CEA y la sobrevida.
Encontró que la recurrencia era mayor en pacientes con enfermedad Dukes B y C con valores
pre-operatorios mayores a 5 ng/ml (21).
El doctor Chu demostró que el valor pre operatorio de CEA afectó significativamente sus
tasas de sobrevida en pacientes con estadíos TNM II y III y además confirmó que el
valor de CEA pre-operatorio era independiente de otras variables pronósticas (22).
Lewi y colaboradores encontraron que no existía correlación consistente entre la
sobrevida y valores pre-operatorios de CEA en pacientes con enfermedad Dukes B pero si en
aquellos con estadío Dukes C,(23) por lo que algunos investigadores plantean que valores
elevados de CEA están asociados a peor pronóstico solamente en pacientes con enfermedad
Dukes C. Otros plantean que esta relación estaría en función del compromiso ganglionar
asociado (24). Staab concluye que las diferencias entre las curvas de sobrevida basadas en
valores pre-operatorios de CEA > 5 ng/ml y < 5 ng/ml son significativas para
pacientes con estadío TNM II pero no para aquellos con metástasis ganglionar (25). Estos
autores no encuentran impacto adverso en la sobrevida de pacientes con CEA pre-operatorio
elevado Dukes B, sin embargo en pacientes con enfermedad Dukes C la tasa de recurrencia
fue mayor.
El grupo de estudio para tumores gastrointestinales concluye que solamente aquellos
pacientes con uno a cuatro ganglios comprometidos con CEA pre-operatorio elevado están
asociados con un riesgo significativamente mayor para presentar recurrencia (26).
Otros autores consideran que el valor pronóstico del CEA está en relación a otros
factores. Chapman y colaboradores encontraron en pacientes con CEA elevado una sobrevida a
5 años de 39% la que se eleva a 57% si este valor se encontraba dentro de límites
normales. Del mismo modo demuestran que la elevación del valor de CEA está relacionado a
tumores más avanzados y tumores pobremente diferenciados llevándolos a concluir que el
CEA pre- operatorio no es un factor pronóstico independiente y que valores elevados
están relacionados a tumores avanzados, pobremente diferenciados y de pobre sobrevida
(27).
Existen varias razones que explican el porqué de estos resultados confusos y hasta
contradictorios. Entre ellas podemos mencionar muestras inadecuadas, diferentes métodos
estadísticos utilizados, conceptos distintos de lo que es considerado un valor normal o
anormal de CEA o diferentes kits utilizados para la determinación del valor de CEA (28).
En este estudio 122 pacientes fueron tratados en una sola institución demostrando la
correlación existente entre el valor del CEA pre-operatorio y la sobrevida en el paciente
con cáncer colo-rectal.
Esta relación es estadísticamente significativa al comparar todos los pacientes
subdividiéndolos en dos grupos: aquellos con CEA pre-operatorio mayor a 5 ng/ml y los que
tienen valor menor a 5 ng/ml. De igual forma al comparar estos dos grupos en los
diferentes estadíos, observamos significancia estadística en pacientes con enfermedad
Dukes B1,B2 y C2. Sin embargo al comparar nuestros resultados con los de otros autores
consideramos que debido a nuestro bajo número de pacientes con estadío B1, es prudente
estudiar con mayor detenimiento a este último grupo.
El estudio multivariado permite establecer tres factores pronósticos con valor
pronóstico significativo: la presencia de metástasis ganglionares, el nivel de
penetración tumoral en la pared y el valor pre-operatorio de CEA. Por otro lado este
mismo análisis muestra que factores tomados en cuenta por otros autores, tales como el
grado de diferenciación y el tamaño del tumor no tienen valor pronóstico significativo.
En nuestro trabajo el 93% de los pacientes presentan tumores bien o moderadamente
diferenciados y sólo el 7% son pobremente diferenciados lo que podría condicionar, en
cierta forma, los resultados en nuestro estudio. Por otro lado los niveles pre-operatorios
de CEA son independientes al tamaño de la lesión y si bien es cierto que en el estudio
univariado el tamaño del tumor es estadísticamente significativo en el análisis
multivariado no lo es.
La clasificación inicial propuesta por Dukes en 1932 considera que la presencia de
metástasis ganglionar se presenta una vez que el tumor compromete toda la pared, sin
embargo, Astler y Coller en su clasificación modificada muestran que los tumores con
penetración de la pared tienen peor pronóstico, independientemente del compromiso
ganglionar. En nuestro estudio, el análisis multivariado, muestra que los pacientes con
penetración de la pared tienen una sobrevida significativamente más corta que los
pacientes sin penetración.
CONCLUSIONES
1. La determinación pre-operatoria del Antígeno Carcinoembrionario, constituye un
estudio no invasivo clínicamente útil en el manejo del cáncer colo-rectal.
2. El valor pre-operatorio de CEA tiene valor estadístico significativo como factor
pronóstico independiente, en la sobrevida de pacientes con cáncer colo-rectal.
3. El compromiso ganglionar y la penetración de la pared son dos factores
pronósticos independientes y de importancia en pacientes con cáncer colo-rectal,
mientras que, variables como el grado de diferenciación y el tamaño del tumor no lo son.
4. Tomando en cuenta el valor pronóstico de la penetración tumoral en la pared,
independiente del compromiso ganglionar, es de importancia utilizar la clasificación de
Dukes modificada por Astler y Coller. Probablemente la clasificación propuesta por la
UICC sea la más adecuada.
5. Finalmente es importante estudiar con mayor detenimiento grupos con enfermedad
Dukes A y B1 para definir, si los resultados obtenidos en nuestro estudio, se aplican en
estos dos grupos.
(*) Departamento de Cirugía de Abdomen del
Instituto de Enfermedades Neoplásicas Eduardo Cáceres Graziani,
Lima, Perú.
VER BIBLIOGRAFÍA
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