Rev.  Gastroenterol. Perú.        Vol. 22 • Nº 3 • 2002

VALOR DEL ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO PRE-OPERATORIO
COMO FACTOR PRONÓSTICO INDEPENDIENTE
EN CÁNCER DE COLÓN Y RECTO
.

Frank Young Tabusso, Eduardo Payet Meza, Juan Celis Zapata,
Eloy Ruiz Figueroa, Francisco Berrospi Espinoza. (*)




RESUMEN:


El antigeno Carcinoembrionario ( CEA ) tiene diversas aplicaciones en el manejo del paciente con cáncer colo-rectal. El valor clínico puede dividirse en la evaluación pre-operatoria de la extensión del tumor y su pronóstico y en la monitorización post-operatoria de recurrencia.
Realizamos este estudio para investigar y determinar si existe relación entre el valor pre-operatorio de CEA y la sobrevida y si este puede ser considerado un factor pronóstico independiente en cáncer colo-rectal.

Evaluamos 122 pacientes con cáncer colo-rectal sometidos a cirugía curativa y analizamos diversas variables en forma univariada y multivariada para determinar factores pronóstico independientes. (CEA, sexo, edad, grado de diferenciación, tamaño del tumor, compromiso ganglionar y el grado de infiltración de la pared).

En el análisis el compromiso ganglionar, el grado de infiltración de la pared intestinal y el valor pre-operatorio de CEA tuvieron valor pronóstico significativo. Los pacientes con CEA pre-operatorio menor a 5 ng/ml tuvieron una sobrevida significativamente mayor que aquellos con valores mayores a 5 mg/ml independientemente de los otros factores.

Concluimos que la determinación pre-operatoria del Antígeno Carcinoembrionario constituye un estudio no invasivo clínicamente útil en el manejo del cáncer colo-rectal y que el valor de éste tiene valor estadístico significativo como factor pronóstico independiente en la sobrevida de pacientes con cáncer colo-rectal.

Palabras Clave: Cáncer colo-rectal, CEA, Antígeno Carcinoembrionario.


SUMMARY:


The carcinoembryonic antigen (CEA) has diverse applications when dealing with patients with colon-rectal cancer. The clinical value may be divided between preoperative evaluation of the tumor extension and its prognosis and the postoperative monitoring of the recurrence.
We carried out this study to investigate and determine whether there is a relation between the preoperative value of the CEA and survival and if it may be considered as an independent prognosis factor in colon-rectal cancer.
We evaluated 122 patients with colon-rectal cancer, who had had curative surgery and we analyzed different variables in univaried and multivaried form, to determine independent prognosis factors (CEA, sex, age, degree of differentiation, tumor size, ganglionar compromise, and the level of wall infiltration).

The ganglionar compromise, the level of intestine wall infiltration and the CEA preoperative value lower than 5 ng/ml had a significantly higher survival than those with values higher than 5 ng/ml, regardless of other factors.

We concluded that the preoperative determination of Carcinoembryonic Antigen represents a non-invasive study clinically useful in dealing with colon-rectal cancer and that its value has a significant statistical value as an independent prognosis factor in colon-rectal patient survival.

KEY WORDS: Colon-rectal cancer, CEA, Carcinoembryonic Antigen


INTRODUCCIÓN

El antígeno Carcinoembrionario fue descrito inicialmente por Gold y Freedman en 1965, 
siendo el primer marcador tumoral descrito relacionado al cáncer colo-rectal.(1). Es una glicoproteina intracelular con peso molecular de 200.000 daltons que contiene el 55% a 66% de carbohidratos y el resto corresponde a material proteico. Es producida en el intestino, hígado y páncreas fetal con expresión disminuida en el adulto(2). Como tal es una clase de antígeno oncofetal que puede ser encontrado en el tracto gastrointestinal del feto y cuyos valores se encuentran elevados normalmente en la circulación fetal. En el segundo trimestre de gestación estos valores desaparecen y permanecen, luego del nacimiento, en niveles muy bajos pero detectables en individuos adultos sanos (3-4).

La función real que cumple el CEA no ha sido determinada, sin embargo existen múltiples hipótesis siendo una de las más aceptadas la que plantea al CEA como un agente que bloquea la diferenciación terminal celular permitiendo la potencial proliferación de la célula (4).

El CEA es considerado un antígeno tumoral asociado no específico el cual se encuentra asociado a una gran variedad de condiciones benignas o malignas.

Los niveles séricos de CEA pueden estar elevados significativamente en un 90% de pacientes con cáncer avanzado de colon y páncreas y hasta en un 60% de pacientes con tumores de mama metastásicos (5).

Otras patologías neoplásicas que se asocian a elevación de éste son: cáncer medular de tiroides, adenocarcinoma de estómago y esófago y cáncer de pulmón.

Entre las condiciones que llevan a la elevación del CEA deben considerarse una serie de desordenes benignos del tracto gastrointestinal como pólipos, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, colecistitis, hepatitis crónica activa, cirrosis alcohólica, úlcera péptica, pancreatitis; y patología pulmonar como el enfisema y la bronquitis crónica. En algunos fumadores se ha detectado también elevación en los valores séricos de CEA (3,6,7).

El Antígeno Carcinoembrionario tiene diversas aplicaciones en el manejo del paciente con cáncer colon-rectal. Actualmente se sabe que no puede utilizarse como examen diagnóstico o de screening por su alta incidencia de falsos positivos y negativos. Sin embargo se acepta su uso como factor pronóstico ya que generalmente los niveles séricos correlacionan con el estadío de la enfermedad existiendo además correlación entre el aumento del valor de CEA y el aumento en el grado de diferenciación de las células tumorales (8-9).

Cuando los valores de CEA se encuentran elevados durante el pre-operatorio de pacientes con cáncer colo-rectal, el valor debe volver a niveles normales si es que se ha resecado totalmente la enfermedad. La elevación persistente sugiere enfermedad metastásica oculta (10).

El uso del CEA en el seguimiento de los pacientes con cáncer colorectal, sometidos a cirugía curativa también ha sido demostrado. La elevación del CEA antecede a la recurrencia hasta en seis meses y en pacientes sometidos a “second look” por presentar elevación del valor sérico de CEA se obtiene tasas de resecabilidad de hasta 50% (8 – 12).

Finalmente se utiliza los valores de CEA en la monitorización de la respuesta a tratamientos con quimioterapia e inmunoterapia y aunque la elevación del CEA no puede ser utilizada para el despistaje del cáncer colo-rectal, el grado de elevación puede ser usado como determinante pronóstico (8).

En general, el valor clínico del CEA en el manejo del cáncer colo-rectal puede dividirse en la evaluación pre-operatoria de la extensión del tumor y su pronóstico y en la monitorización post operatoria de recurrencia. La relación entre el valor pre-operatorio de CEA y la sobrevida han sido estudiados previamente por varios autores sin llegar a ninguna conclusión definitiva (12 - 14).

Decidimos realizar el presente estudio en este aspecto para investigar y determinar si en el INEN existe relación entre el valor pre operatorio de CEA y la sobrevida.

Para determinar si el valor pre operatorio de CEA es un factor pronóstico independiente en cáncer colo-rectal, evaluamos 122 pacientes sometidos a cirugía curativa. Diversas variables, incluyendo el valor sérico pre-operatorio de CEA, fueron analizadas en forma univariada y multivariada para determinar factores pronóstico independientes en cáncer colo-rectal.


MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes
Se evaluó en forma retrospectiva 122 pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma, 44 pacientes con cáncer de colon y 78 con cáncer de recto. Todos ellos operados en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas entre 1985 y 1998. Todos los pacientes con enfermedad en estadios según clasificación de Dukes A, B o C. Los pacientes con enfermedad metastásica o Dukes D no fueron considerados.

La referencia a la clasificación de Dukes estuvo de acuerdo a los criterios clásicos descritos en 1932 y adaptados para su uso en cáncer de colon. La modificación hecha por Astler y Coller se utilizó para subdividir a los pacientes en base a la penetración del tumor en la pared intestinal. Lesiones A, B1 o C1 fueron consideradas como lesiones tumorales que no penetraban todo el grosor de la pared, mientras que lesiones B2, C2 se consideraron como lesiones que se extendían a través de toda la pared intestinal.

Evaluamos los siguientes datos para determinar su relación con la sobrevida: sexo, edad, localización, tamaño del tumor, grado de diferenciación, metástasis ganglionar, penetración tumoral en la pared intestinal y valor pre-operatorio de CEA.

Todas las muestras para determinación del valor pre operatorio de CEA fueron enviadas al Departamento de Medicina Nuclear del INEN y el CEA fue medido utilizando un kit de radioinmunoanálisis manufacturado en Francia por CIS bio international.

En el estudio, valores mayores a 5 ng/ml de CEA fueron considerados como anormales y el seguimiento de los pacientes se realizó hasta su muerte o la última consulta consignando el estado de la enfermedad en el momento.

Análisis Estadístico: 
Para la elaboración de las curvas de sobrevida se utilizó el método de Kaplan-Meier y se realizó análisis univariado y multivariado utilizando el programa SPSS v 9.0.


RESULTADOS

La incidencia anormal de CEA pre-opeatorio ( > 5 ng/ml ) en pacientes con diferentes estadíos Dukes se muestran en la Tabla 1. De los 122 pacientes, 61 tuvieron CEA pre-operatorio elevado ( > 5 ng/ml ), evidenciándose una mayor incidencia en la elevación del CEA en aquellos pacientes con enfermedad Dukes B y C. La incidencia de CEA pre-operatorio mayor a 5 ng/ml según estadíos Dukes A, B y C fue 0.9%, 27% y 22% respectivamente.

Tabla 1. Valores de CEA en pacientes con Cáncer Colorectal coon diferentes estadíos Duke

Estadíos Duke Valor CEA  Número Sobrevida p(pearson)
A(3) > 5
< 5
1(33%)
2(67%)
100%
100%
0.512
B1 (8) > 5
< 5
3(33%)
6(66%)
0%
100%
0.005
B2(59) > 5
< 5
30(51%)
29(49%)
40%
93%
0.0001
c1(4) > 5
< 5
4(100%)
0
25%
0
 
c2(48) > 5
< 5
23(48%)
25(52%)
0.09%
64%
0.0001
TOTAL > 5
< 5
61(50%)
61(50%)
26%
82%
0.0001



La sobrevida media para todos los pacientes con CEA mayor a 5 ng/ml fue de 40 meses mientras que para aquellos con CEA menor a 5 ng/ml fue de 90 meses.

Tabla 2. Análisis de los Factores Pronósticos para Sobrevida

FACTOR VARIABLE NUMERO UNI-VARIADO MULTIVARIADO
Género Masculino 52 0.639  
Femenino 70      
Edad > 60 años 54 0.685  
< 60 años 68      
Diferenciación bien/moderado 113 0.963  
Pobre 9      
Tumor primario Recto 78 0.024  
Colon 44      
Tamaño del tumor > 5 cm
< 5cm
50
72
0.003 0.075
Metastasis  104 0.0001 0.0001
Ganglionar No 18    
Penetración de pared (infiltración de serosa)
No
  0.003 0.012
CEA > 5 ng / ml preoperativo 61 < 5ng /ml 0.0001
61
0.0001  


Mediante análisis univariado el tamaño del tumor (p=0.003 ), la metástasis ganglionar ( p=0.0001 ), la penetración de la pared ( p=0.003 ) y el valor de CEA pre-operatorio tuvieron valor pronóstico significativo. Otros como edad, sexo, grado de diferenciación y la localización del tumor primario no fueron significativos.

Al realizar el análisis multivariado de los factores encontramos significancia estadística en el compromiso ganglionar ( p=0.0001 ), la penetración de la pared intestinal ( p=0.012 ) y el valor pre-operatorio de CEA ( p=0.0001 ) y se demostró que cada uno de ellos es un factor independiente en la sobrevida de pacientes con cáncer colo-rectal

El valor pre-operatorio del CEA estuvo dentro de los dos mejores factores indicadores de sobrevida. Aquellos pacientes con CEA pre-operatorio menor a 5 ng/ml tuvieron una sobrevida significativamente mayor que aquellos que tuvieron valores mayores a los 5 ng/ml. Figura 1( p=0.0001 ) 

Al establecer las curvas de sobrevida para los estadíos Dukes B1, B2 y C2 vemos que de igual forma los pacientes con valores pre-operatorios de CEA menores a 5 ng/ml tuvieron mejor sobrevida. Figuras 2 - 4 ( p=0.0001 )


DISCUSIÓN

Desde la primera descripción en 1965 por Gold y Freedman, el CEA es el marcador tumoral más estudiado. El valor clínico del CEA en el manejo del cáncer colo-rectal se puede dividir en el estudio y evaluación pre-operatoria de la extensión de la enfermedad y pronóstico y en la monitorización post operatoria de recurrencia. La medición de los niveles de CEA no son útiles en el despistaje de cáncer colo-rectal potencialmente curable debido a su falta de sensibilidad y especificidad.( 15 - 16 )

El estadío es el factor predictivo de sobrevida de mayor importancia en cáncer colo-rectal y la incidencia de valores anormales pre-operatorios de CEA es mayor en cáncer colo-rectal avanzado ( Dukes C ) comparado con estadíos tempranos ( Dukes A y B ).

Diversos investigadores han demostrado que el valor de CEA pre operatorio correlaciona con la extensión del cáncer colo-rectal.(17 - 18 ) Wanebo y Ladenson demostraron correlación entre estadíos avanzados y valores elevados de CEA (8,16).

En 1994 Wang y colaboradores estudiaron 318 pacientes con cáncer colo-rectal con estadíos comprendidos, según la clasificación de Dukes, en A, B, C y D. De éstos el 42% tuvieron valores pre-operatorios elevados de CEA. Identificaron que la incidencia pre-operatoria de valor de CEA elevado mayor a 5 ng/ml en estadíos Dukes A, B, C y D fue de 0, 32, 48 y 79%, respectivamente. Estudios realizados por Ladenson y colaboradores en un total de 203 pacientes mostraron resultados similares. Este autor encuentra que la incidencia de CEA mayor de 5 ng/ml para estadíos A, B, C y D es de 3, 25, 45 y 65%, respectivamente ( 18 ).

El valor pronóstico de la determinación pre operatoria de CEA ha sido discutido por varios autores. Lo Gerfo, Herrera y otros, han demostrado que el CEA es de valor pronóstico y que valores elevados correlacionan con tumores de mayor tamaño, recurrencia y la aparición de metástasis; mientras que valores normales generalmente indican tumores localizados y de mejor pronóstico (19).


Figura 1
: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en todos los pacientes con cáncer colorectal ( 122 ), Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 61); pre-Op CEA < 5 ng/ml ( n= 62).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida significativamente mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.0001)

 


Figura 2:
Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en pacientes con cáncer colorectal Dukes B1, Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 3); pre-Op CEA < 5 ng/ml ( n= 6).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida significativamente mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.005)

 


Figura 3: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en pacientes con cáncer colorectal Dukes B2, Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 30); pre-Op CEA < 5 ng/ml ( n= 29).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida significativamente mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.0001)

 


Figura 4: Curvas de sobrevida de acuerdo al valor preoperatorio en pacientes con cáncer colorectal Dukes C2, Pre-Op CEA >5 ng/ml ( n= 23); pre-Op CEA < 5 ng/ml ( n= 52).Pacientes con valores de CEA menores a 5 ng/ml tienen sobrevida significativamente mayor a los que tuvieron CEA > 5 ng/ml. (p=0.0001)


Farones y Tanaka demostraron que el 75% de pacientes con CEA elevado mayor a 10 ng/ml presentaron recurrencia luego de cirugía con intento curativo, mientras que el 80% de los pacientes sin recurrencia tuvieron un valor de CEA normal. Estos autores concluyen que aunque el estadío tumoral es la variable de mayor valor pronóstico el nivel de CEA pre-operatorio puede proveer información adicional en el pronóstico del paciente (19). En igual forma, Li Destri y colaboradores encuentran en su serie de 125 pacientes un 24% de pacientes con elevación del CEA y correlación subsecuentemente de éstos con estadíos más avanzados y además con una mayor tasa de recurrencia, demostrando así la importancia del valor pre-operatorio de CEA ( 20 ).

Wanebo y colaboradores demostraron que la tasa de recurrencia para aquellos tumores estadío Dukes C fue mayor si el valor del CEA se encontraba elevado ( 78% vs. 44%) y que además el tiempo de presentación de la recurrencia fue significativamente más corto en aquellos que presentaron CEA elevado (13 vs. 28 meses ) (21). En 1978 este mismo autor estudió 172 pacientes con cáncer colo-rectal tratados en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center y reportó la relación entre el valor pre-operatorio de CEA y la sobrevida. Encontró que la recurrencia era mayor en pacientes con enfermedad Dukes B y C con valores pre-operatorios mayores a 5 ng/ml (21).

El doctor Chu demostró que el valor pre operatorio de CEA afectó significativamente sus tasas de sobrevida en pacientes con estadíos TNM II y III y además confirmó que el valor de CEA pre-operatorio era independiente de otras variables pronósticas (22).

Lewi y colaboradores encontraron que no existía correlación consistente entre la sobrevida y valores pre-operatorios de CEA en pacientes con enfermedad Dukes B pero si en aquellos con estadío Dukes C,(23) por lo que algunos investigadores plantean que valores elevados de CEA están asociados a peor pronóstico solamente en pacientes con enfermedad Dukes C. Otros plantean que esta relación estaría en función del compromiso ganglionar asociado (24). Staab concluye que las diferencias entre las curvas de sobrevida basadas en valores pre-operatorios de CEA > 5 ng/ml y < 5 ng/ml son significativas para pacientes con estadío TNM II pero no para aquellos con metástasis ganglionar (25). Estos autores no encuentran impacto adverso en la sobrevida de pacientes con CEA pre-operatorio elevado Dukes B, sin embargo en pacientes con enfermedad Dukes C la tasa de recurrencia fue mayor. 

El grupo de estudio para tumores gastrointestinales concluye que solamente aquellos pacientes con uno a cuatro ganglios comprometidos con CEA pre-operatorio elevado están asociados con un riesgo significativamente mayor para presentar recurrencia (26).

Otros autores consideran que el valor pronóstico del CEA está en relación a otros factores. Chapman y colaboradores encontraron en pacientes con CEA elevado una sobrevida a 5 años de 39% la que se eleva a 57% si este valor se encontraba dentro de límites normales. Del mismo modo demuestran que la elevación del valor de CEA está relacionado a tumores más avanzados y tumores pobremente diferenciados llevándolos a concluir que el CEA pre- operatorio no es un factor pronóstico independiente y que valores elevados están relacionados a tumores avanzados, pobremente diferenciados y de pobre sobrevida (27).

Existen varias razones que explican el porqué de estos resultados confusos y hasta contradictorios. Entre ellas podemos mencionar muestras inadecuadas, diferentes métodos estadísticos utilizados, conceptos distintos de lo que es considerado un valor normal o anormal de CEA o diferentes kits utilizados para la determinación del valor de CEA (28).

En este estudio 122 pacientes fueron tratados en una sola institución demostrando la correlación existente entre el valor del CEA pre-operatorio y la sobrevida en el paciente con cáncer colo-rectal.

Esta relación es estadísticamente significativa al comparar todos los pacientes subdividiéndolos en dos grupos: aquellos con CEA pre-operatorio mayor a 5 ng/ml y los que tienen valor menor a 5 ng/ml. De igual forma al comparar estos dos grupos en los diferentes estadíos, observamos significancia estadística en pacientes con enfermedad Dukes B1,B2 y C2. Sin embargo al comparar nuestros resultados con los de otros autores consideramos que debido a nuestro bajo número de pacientes con estadío B1, es prudente estudiar con mayor detenimiento a este último grupo.

El estudio multivariado permite establecer tres factores pronósticos con valor pronóstico significativo: la presencia de metástasis ganglionares, el nivel de penetración tumoral en la pared y el valor pre-operatorio de CEA. Por otro lado este mismo análisis muestra que factores tomados en cuenta por otros autores, tales como el grado de diferenciación y el tamaño del tumor no tienen valor pronóstico significativo. En nuestro trabajo el 93% de los pacientes presentan tumores bien o moderadamente diferenciados y sólo el 7% son pobremente diferenciados lo que podría condicionar, en cierta forma, los resultados en nuestro estudio. Por otro lado los niveles pre-operatorios de CEA son independientes al tamaño de la lesión y si bien es cierto que en el estudio univariado el tamaño del tumor es estadísticamente significativo en el análisis multivariado no lo es.

La clasificación inicial propuesta por Dukes en 1932 considera que la presencia de metástasis ganglionar se presenta una vez que el tumor compromete toda la pared, sin embargo, Astler y Coller en su clasificación modificada muestran que los tumores con penetración de la pared tienen peor pronóstico, independientemente del compromiso ganglionar. En nuestro estudio, el análisis multivariado, muestra que los pacientes con penetración de la pared tienen una sobrevida significativamente más corta que los pacientes sin penetración.


CONCLUSIONES 

1. La determinación pre-operatoria del Antígeno Carcinoembrionario, constituye un estudio no invasivo clínicamente útil en el manejo del cáncer colo-rectal. 

2. El valor pre-operatorio de CEA tiene valor estadístico significativo como factor pronóstico independiente, en la sobrevida de pacientes con cáncer colo-rectal.

3. El compromiso ganglionar y la penetración de la pared son dos factores pronósticos independientes y de importancia en pacientes con cáncer colo-rectal, mientras que, variables como el grado de diferenciación y el tamaño del tumor no lo son.

4. Tomando en cuenta el valor pronóstico de la penetración tumoral en la pared, independiente del compromiso ganglionar, es de importancia utilizar la clasificación de Dukes modificada por Astler y Coller. Probablemente la clasificación propuesta por la UICC sea la más adecuada.

5. Finalmente es importante estudiar con mayor detenimiento grupos con enfermedad Dukes A y B1 para definir, si los resultados obtenidos en nuestro estudio, se aplican en estos dos grupos.



(*) Departamento de Cirugía de Abdomen del
Instituto de Enfermedades Neoplásicas Eduardo Cáceres Graziani,
Lima, Perú.



VER BIBLIOGRAFÍA


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