Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 20, Nº1 2000

 

PERFIL CLÍNICO E INMUNOLÓGICO EN 22 PACIENTES CON DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Adelina Lozano*, Herman Vildósola**, Juan Takano**, Gloria Vargas*, Rosario Uribe*, Carlos Moreno*.

 

RESUMEN

La cirrosis biliar primaria es una entidad poco frecuente en nuestro medio; su diagnóstico se sustenta en hallazgos clínicos,patrón colestásico en las pruebas de función hepatica y la presencia de anticuerpos anti-mitocondriales en el 90% de los casos y otros autoanticuerpos presentes en el suero,toda esta información es respaldada por datos histopatológicos hepáticos caracteristicos.También se han descrito algunas formas clínicas que han sugerido denominaciones diferentes como Sindrome de Sobreposición(Overlap syndrome),asociada a hepatitis autoinmune y la colangitis autoinmune,que se caracteriza por la persistente negatividad de los anticuerpos antimitocondriales.

En el presente estudio se reportan los hallazgos clínicos,bioquímicos e inmunológicos de 22 pacientes con diagnóstico histopatológico vistos entre 1994 y 1999,en el Hospital A. Loayza y la consulta privada.

Los resultados mostraron un patrón colestásico en el 100% de los pacientes,ictericia en el 95%, prurito en el 86%,hiperpigmentación de la piel en el 40.9%,hepatomegalia en 36.9%,esplenomegalia en 37.3% y xantelasma en el 36%;la fosfatasa alcalina estuvo elevada entre 5 y 30 veces los valores normales en todos los pacientes,las transaminasas oxalacética y pirúvica elevada más de dos veces los valores normales en el 95% y 90% respectivamente e hipercolesterolemia en el 89% de los pacientes ;los anticuerpos anti mitocondriales fueron positivos en el 64%,los antinucleares en el 32% y anti-músculo liso en el 18%;siete pacientes presentaron enfermedades autoinmunes asociadas ,4 con sindrome seco,2 con vitiligo y 1 con anemia hemolítica.Tres pacientes fueron catalogados como cirrosis biliar primaria,asociada a hepatitis autoinmune;cuatro pacientes fallecieron durante el seguimiento y seis pacientes fueron tratadas con ácido ursodeoxicólico por más de 6 meses.

Concluímos que el perfil encontrado es de un patrón colestásico con ictericia en la mayoria de pacientes ,baja positividad de anticuerpos mitocondriales ;no se encontró ninguna diferencia entre los pacientes AMA positivos y negativos, y en la tercera parte de los pacientes se observó una enfermedad autoinmune asociada y en tres casos habia evidencia de asociación con hepatitis autoinmune(Síndrome de sobreposición);finalmente el tratamiento con ácido ursodeoxicólico mejora algunos parametros bioquímicos,pero aparentemente no se traducen en una mejoría de la sobrevida .

Palabras Clave: Cirrosis biliar primaria,perfil clínico-inmunológico.

 

SUMMARY

The primary biliary cirrhosis (PBC) is a no frequent entity in our country. Its diagnosis is based on clinical features, cholestasic pattern in liver function tests and the presence of antimitochondrial antibody in 90% of cases and other auto-antibodies in the serum, all this information is supported by characteristic hepatic histopathologic data. Also some clinical variants have been described that has suggested different denominations such as Overlap Syndrome, associated to autoimmune hepatitis and autoimmune colangitis, known by its persistent negativity of the antimitochondrials antibodies.

The present study reports the clinical, biochemical and immunological findings of 22 patients with histopathologic diagnosis of PBC observed between 1994 and 1999, in Arzobispo Loayza Hospital and private offices, in Lima, Perú.

Results shown a cholestatic pattern in 100% of patients, jaundice in 95%, pruritus in 86%, hyperpigmentation of skin in 40.9%, hepatomegaly in 36.9% splenomegaly in 37.3% and xantelasma in 36%; alkaline phospatase was increased between 5 and 30 times the normal values in all patients, oxalacetic and piruvic transaminases were increased more than twice the normal values in 95% and 90%, respectively and hypercholesterolemia in 89% of patients; the antimitochondrial antibodies were positive in 64%, antinuclear antibodies in 32% and anti smooth muscle in 18%; 7 patients present associated autoimmune diseases, 4 with sicca syndrome, 2 with vitilige and 1 with hemolitic anemia. Three patients were classified as primary biliary cirrhosis, associated to autoimmune hepatitis; 4 patients died during the follow up and six patients were treated with ursodeoxicholic acid for more than six months.

We can conclude that the profile found is a cholestasic pattern with jaundice in the majority of patients, low positivity of mitochondrial antibodies; there was no difference between AMA positive and negative patients, and in the third part of patients it was observed an associated immune disease and in three cases there was evidence of association with autoimmune hepatitis (Overlap Syndrome). Finally, the treatment with ursodeoxicolic acid improves some biochemical parameters, but apparently, they do not survival improve.

Key words: Primary biliary cirrhosis, clinical and immune profile.

 

INTRODUCCIÓN:

Cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad progresiva del hígado que se presenta más frecuentemente en mujeres en la edad media de la vida, caracterizada por la destrucción de los conductos biliares septales e interlobulillares, dando como resultado colestasis crónica y fibrosis (1). La presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) es un elemento fundamental para el diagnóstico (2).

La cirrosis biliar primaria ha sido descrita en todas las razas y se estima que es la causa de muerte en el 0.6 a 2% de los cirróticos a nivel mundial (3). Su prevalencia está en el rango de 3.7 a 14.4 casos por cada 100.000 habitantes (4), mientras su incidencia varia de 5.8 a 15 casos por 1 millón de habitantes año (5,6).

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad de etiología desconocida, aunque varias líneas de evidencia sugieren un proceso auto inmune: presencia de anticuerpos antimitocondriales altamente específicos (AMA), una frecuente asociación con otras enfermedades autoinmunes, compromiso de las células T en la destrucción de los conductos biliares y numerosos defectos en la regulación inmunológica (7). Por otra parte la ocurrencia de CBP en familiares de pacientes con esta condición, junto con anormalidades de la inmunidad mediada por células en parientes de 1er. grado de pacientes con CBP, sugiere una asociación genética (8), la que se refuerza por la presencia del halotipo HLA-DR8 en un tercio de los pacientes (9).

Histológicamente la destrucción de los conductos biliares, la inflamación portal y la fibrosis y eventualmente cirrosis es la característica de esta enfermedad (2 )

Las manifestaciones clínicas de esta entidad van desde casos asintomáticos que pueden representar hasta un 30% de los pacientes, los que son diagnosticados incidentemente al encontrar fosfatasa alcalina elevada en una evaluación de salud de rutina, a pacientes con sintomatología florida, que incluye prurito, ictericia, fatiga etc. adicionalmente es frecuente encontrar varias enfermedades inmunologicas asociadas a CBP como la Queratoconjuntivitis Sicca, esclerodermia, artritis reumatoidea, tiroiditis etc. En 1987 Brunner y Klinge (10), describieron pacientes mujeres con CBP, pero con AMA negativos y anticuerpos antinucleares positivos e inmunoglobulinas tipo IgG elevadas que respondían al tratamiento con corticoesteroides, a esta entidad la denominaron colangitis autoinmune, para diferenciarla tanto de la CBP como de la hepatitis autoinmune. Por otra parte existen pacientes con lo que se denomina el síndrome de sobreposición (Overlap syndrome) que se caracteriza por elevaciones significativas de aminotransferasas, fosfatasa alcalina, títulos altos de anticuerpos antimitocondriales y lesiones histológicas asociadas con CBP y hepatitis autoinmune (11-13).

Aún cuando no se ha aclarado de manera definitiva si estas variantes clínico- inmunologicas, son entidades diferentes, es interesante destacar el variado espectro de presentación de los pacientes con CBP histológicamente compatible.

El objetivo del presente trabajo es definir el perfil clínico, bioquímico e inmunologico en 22 pacientes de sexo femenino con el diagnóstico histológico de CBP y tratar de establecer si existen diferencias clínicas entre las diferentes variantes inmunologicas encontradas.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se han incluido en el presente estudio 22 pacientes. Todas mujeres, provenientes del Hospital Nacional Arzobispo Loayza y la consulta privada vistos entre 1994 y 1999. Del total de pacientes 6 fueron evaluados retrospectivamente y 16 prospectivamente.

Los criterios de inclusión básicos fueron:

I. Hallazgos histológicos de Cirrosis biliar primaria (Figura 1 y 2) que incluía las siguientes alteraciones:

1. Daño de los conductos biliares interlobulares, ocasionalmente septales, caracterizado por pseudoestratificación y acidofilia del citoplasma; en otros casos destrucción total del conducto y reemplazo por fibrosis;

Figura Nº 1 Col. H.E.
Conducto biliar septal revestida por epitelio alto de citoplasma abundante, de aspecto cereo o finamente vacuolar, algunas con pigmentos - tendencia a crecimiento papilar intraluminal - En la vecindad hay infiltrado conlinfocitos, plasmocitos e histiocitos - (imagen correspondiente a la primera fase de cirrosis biliar primaria).

Figura Nº 2 Col. H.E.
Espacio porta con ensanchamiento, infiltrado de células mononulceadas, numerosos vasos capilares y ductopenia - (Corresponde a la tercera fase de la CBP).

 

HISTOPATOLOGÍA DE LA CBP

Se estila hablar de Fases histológicas de la enfermedad desde Schuer en 1967.

1ra. Fase.- Ductal. Caracterizada por lesiones de los conductos biliares interlobulares y septales cuyo diámetro es alrededor de 100 4 mø) - Hay preservación del epitelio o puede mostrar proliferación con estratificación - suele verse infiltrado de células mononucleadas en la pared de los conductos biliares con extensión hacia el lumen (Linfocitos, plasmocitos, histiocitos y eosinófilos). Los histiocitos pueden organizarse como granulomas.

2da. Fase.- Ductular. Hay tendencia a la ductopenia y reemplazo por fibrosis de los espacios porta - Esporadicamente se ve profileración de conductillos biliares con contenido de pigmento y material PAS positivo - Suele verse necrosis en sacabocado; cuerpos de Mallory que, a diferencia de lo encontrado en el alcoholismo, estos están en los hepatocitos de la periferia del lobulillo.

3ra. Fase.- Caracterizada por fibrosis con mareada reducción del número de conductos biliares y presencia de gran número de vasos arteriales y capilares - En oportunidades hay focos de células espumosas (Xantomalosis) en el lobulillo hepático.

4ta. Fase.- Cirrosis: Colestasis central y periférica - Ductopenia y en las céluas de los conductos que persisten se ve megamitocondrías con la ayuda del microscopio electrónico.

2. Infiltrado inflamatorio con linfocitos, en ocasiones plasmocitos y eosinófilos comprometiendo la vecindad y la pared del conducto biliar. En algunos casos acúmulos de linfocitos configurando foliculos en el espacio porta.

3. Fibrosis porto-porta con necrosis en sacabocado, caracterizado por neoformación de conductillos biliares, con colestasis perilobulillar y presencia de granulomas con células epiteloides. En algunos casos, en estadios avanzados presencia de células espumosas en los sinusoides. Todas las alteraciones descritas no necesariamente las presentaron todos los pacientes, ya que al momento del diagnóstico se encontraban en diferentes estadios de evolución.

II. Descarte de obstrucción biliar extrahepática por imágenes (Ultrasonografia y/o TAC)

III. Negatividad para el antígeno de superficie del virus de hepatitis B y anticuerpos anti-hepatitis C (Elisa 2ª - 3ª generación).

A todos lo pacientes que cumplieron estos criterios de inclusión se les hizo anamnesis y exploración física completa, examen de laboratorio que incluía hemograma, hemoglobina, hematocrito, bilirrubina total y fraccionada, fosfatasa alcalina, aminotranferasas, colesterol total, proteínas totales, anticuerpos antimitocondriales (Técnica de inmunofluorescencia), anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-musculo liso.

Los pacientes fueron evaluados ambulatoriamente por lo menos una vez cada seis meses despues de establecido el diagnóstico. Cuatro pacientes no pudieron ser controlados posteriormente al diagnóstico, dos eran de provincias y dos de Lima que no regresaron al control.

Durante el periodo de seguimiento fallecieron cuatro pacientes, dos por sepsis y dos por insuficiencia hepática (coma); 8 pacientes fueron tratados con ácido ursodeoxicólico (15mg/kg/día) al menos por tres meses; seis de ellos por mas de un año. 3 pacientes fueron diagnosticados previamente como hepatitis autoinmune y tratados con prednisona hasta por 1 año

 

RESULTADOS

Estudiamos 22 pacientes, todos del sexo femenino, cuyas principales características clínicas al momento del diagnostico, en lo referente a síntomas, signos y enfermedades asociadas se muestran en la tabla 1. Todos lo pacientes excepto uno estaban ictéricos y 3 no tenían prurito al momento del diagnóstico; la hiperpigmentación de la piel, la astenia y artralgia se presentaron en 9, 8 y 3 pacientes respectivamente.

Las enfermedades asociadas de probable origen inmunológico se presentaron en 4 como síndrome seco, en 2 como vitiligo y 1 paciente tuvo una anemia hemolitica severa,.

Los hallazgos del laboratorio se resumen en la tabla 2; todos los pacientes presentaron elevaciones de la fosfatasa alcalina sérica con valores que fluctúan entre 5 y mas de 30 veces los valores normales. La hiperbilirubinemia a predominio directo estuvo presente en 21 de 22 pacientes; referente a las transaminasas estuvieron elevadas en 21 pacientes, la oxalacética y en 20 la pirúvica; lo llamativo fue que en casi todos los casos las transaminasas glutámico oxalacetica tenía valores superiores a la glutámico pirúvica, en algunos casos las cifras de la primera eran el doble de la segunda. El colesterol total estuvo elevado en 16 de 18 pacientes en las que se midió.

Las pruebas inmunológicas que se practicaron a todos los pacientes, como AMA, fueron positivos en 14 y los anticuerpos antinucleares fueron positivas en 7 de los 22 pacientes y de estos 5 fueron además anticuerpo antimitocondrial positivo; por otra parte el anticuerpo antimúsculo liso sólo fué positivo en 4 pacientes, 3 de los cuales tenían además anticuerpo antimitocondrial positivo.

En la tabla 3 resumimos los hallazgos de los tres pacientes que fueron diagnosticados previamente de hepatitis autoinmune y tratados con prednisona uno por seis meses y 2 por un año. Prácticamente no tienen diferencias en los parámetros clínicos, bioquímicos e inmunológicos evaluados, con los restantes 19 pacientes.

Dos hechos son remarcables en estos pacientes y es que 2 fueron inicialmente anticuerpo antimitocondrial negativo y después de suspender el tratamiento con prednisona se hicieron positivos y el otro fue que dos de los pacientes durante su evolución mostraron elevación significativa de las transaminasas de 117 y 200 a 763 y 906 en 1 paciente y 213 y 134 a 476 y 360 en el 2do paciente, para las transaminasas oxalacética y pirúvica respectivamente.

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes (n=22) en el momento del Diagnóstico
CARACTERÍSTICAS TOTAL
(Rango)
AMA (+) N=14
(Rango)
AMA (-) N=8
(Rango)

Edad

46.36(35-74) 44.8(35-56) 47.5(36-74)
Duración de síntomas antes del Dx (meses) 30.3(1-72) 29.7(1-72) 25(2-72)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN EL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO % % %
Ictericia 21(95.4) 14(100) 7(87.59
Prurito 19(86.3) 13(92.8) 6(79)
Hiperpigmentaión de piel 9(40.9) 7(50) 2(25)
Astenia 8(36.3) 7(50) 1(12.5)
Astralgias 3(13.0) 1(7.1) 2(25)

SIGNOS CLÍNICOS

Hepatomegalia 8(36.6) 5 3
Esplenomegalia 6(37.3) 4 2
Xantelasma 5(22.7) 5 0

ENFERRMEDADES ASOCIADAS

Síndrome seco 4(18.8%) 3(21.4%) 1(12.5)
Vitiligo 2(9%) (7.1%) 1(12.5%)
Anemia hemolítica 1(4.5%) 0 1(12.5%)

 

Tabla 2. Hallazgos de Laboratorio en los pacientes en el momento del diagnóstico
HALLAZGO TOTAL
RANGO
AMA (+) N=14 AMA (-) N=8

Fosfatasa Alcalina (elevada)

22/22(81-10410 U/I) 14/14 8/8
Bilirrubina total (elevada) 21/22(2.1-22.7mg%) 14/14 7/8
Transaminasa oxalacética (elevada) 21/22(93-756 UI/L) 13/14 8/8
Transaminasa pirúvica (elevada) 20/22(57-337 UI/L) 14/14 6/8
Colesterol total (elevado) 16/18(224-714 mg) 10/11 6/7
Antic-antinuclear(ANN)(+) 7//22 5/7 2/7
Antic-antimúsculo liso(AML)(+) 4/22 3/4 1/4

 

Tabla 3. Características de los pacientes diagnosticados de hepatitis autoinmune y tratados con prednisona previos al diagnóstico de CBP
CARACTERÍSTICA PACIENTE 1 PACIENTE 2 PACIENTE 3
Edad
Tiempo efermedad
Ictericia
Prurito
Hiperpigmentación piel
Astenia
Enferemedad asociada
Fosfatasa Alcalina U/L
Bilirrubina Total mg/dl
Transaminasa Oxalacética U/L
Transaminasa Pirúvica U/L
Colesterol Total mg/dl
Anticuerpo Antimitocondrial
Anticuerpo Antinuclear
Anticuerpo antimusculoso liso
51 años
4 años
Si
Si
Si
No
No
973
2.17
170
154
333
+
-
-
40 años
5 meses
Si
Si
No
Si
No
2,871
2.83
117
200
453
+
+
-
48 años
4 años
Si
Si
No
No
No
1404
4.2
213
134
421
-
+
-

Ocho de los pacientes recibieron tratamiento con ácido ursodeoxicólico a la dosis de 15mg/Kg/día; de estos 6 lo recibieron por un periodo mayor de 6 meses y dos solo por 3 meses; en los gráficos 1 al 4 mostramos los valores al momento del diagnóstico y 6 meses después de cuatro parámetros evaluados como son fosfatasa alcalina, transaminasa glutamico oxalacética, transaminasa glutámico pirúvica y bilirrubina total.

Los resultados muestran que la fosfatasa alcalina se redujo significativamente en todos los pacientes; en las transaminasas y bilirrubina se observó esta reducción en 5 de los 6 pacientes tratados.

Cuatro pacientes fallecieron durante el periodo de seguimiento que abarcó un rango de 6 meses a 4 años; tres de estos pacientes no recibieron tratamiento con ácido ursodeoxicólico; la causa de muerte fue sepsis en dos casos e insuficiencia hepática en los otros dos.

 

DISCUSIÓN

Los casos descritos en este estudio representa la serie mas grande publicada en nuestro país de pacientes con diagnóstico histopatológico de cirrosis biliar primaria. Todos los pacientes de nuestra serie fueron mujeres, lo que está de acuerdo a lo publicado en la literatura mundial en que la predominancia del sexo femenino alcanza al 90 o 95 % de todos los casos (2); el inicio de la enfermedad se produjo entre los 35 y 56 años, excepto una paciente que fue diagnosticada a los 74 años; el promedio de edad de toda la serie se situó en 46.36 años, correspondiendo un promedio de 44.8 años para los pacientes positivos a los anticuerpos antimitocondriales y 47. 5 años para los AMA negativos, es decir no había diferencia entre los dos grupos, igualmente no se observó ninguna diferencia en la duración de los síntomas antes del diagnóstico, que fueron 29.7 y 25 meses respectivamente, estos datos confirman en nuestra serie lo reportado por otros de que la cirrosis biliar primaria ocurre en mujeres en la edad media de la vida (14, 15, 16).

Las manifestaciones clínicas que nosotros encontramos al momento que vimos a los pacientes fueron floridas, como ictericia en el 95%, prurito en el 80%, hiperpigmentación y astenia. en el 40.9%, coinciden con lo reportado anteriormente en nuestro medio (17); esto no significa que el diagnóstico siempre se realiza en estas condiciones de sintomatología abierta, pues se reportó (7) que hasta 30% de casos pueden ser diagnosticados en un estadio asintomático, que se produce en aquellos pacientes en que se encuentran niveles serícos elevados de fosfatasa alcalina, AMA positivos, durante una evaluación clínica de rutina o durante la investigación de molestias no relacionados, tales como enfermedades autoinmunes, que son conocidas en su asociación a la CBP. Una explicación para una sintomatología tan clara en nuestros pacientes podría deberse al hecho del largo periodo transcurrido entre la aparición de los síntomas y el momento en que fueron evaluadas por nosotros, lo cual no es infrecuente en nuestro medio, no solo para la CBP si- no para otras enfermedades.

Los hallazgos del examen físico varían ampliamente de acuerdo al momento del diagnóstico; en nuestro caso en el que la mayoría de pacientes tenían varios años de evolución, el hallazgo de hepatomegalia en el 37% y de esplenomegalia en el 27% concuerda con lo reportado por otros (2, 7, 17, 18).

Gráfico Nº1.- Niveles de fosfatasa alcalina durante el tratamiento con ácido Ursodeoxicólico

 
Gráfico Nº2.- Niveles de Transamina Glutámico oxalacetica durante el tratamiento con ácido Ursodeoxicólico

 
Gráfico Nº3.- Niveles de Transamina Glutámico Pirúvica durante el tratamiento con ácido Ursodeoxicólico
 
Gráfico Nº4.- Niveles de Bilirrubina total durante el tratamiento con ácido Ursodeoxicólico

Las pruebas de laboratorio en la CBP muestran un característico patrón colestásico, lo cual se corroboró en nuestra serie en que se encontró elevación de fosfatasa alcalina sérica en todos los pacientes, con un rango que iba de 5 a 30 veces el valor normal; hiperbilirubinemia a predominio directo en el 95.4% e hipercolesterolemia en el 89.% de los casos; de estos hallazgos es llamativo el que mas del 95% de los pacientes tuvieran hiperbilirubinemia , en contraste con lo reportado por otros que lo sitúa en 60% en los casos avanzados (19,20); interesantemente en otro reporte nacional también encontraron 100% de hiperbilirubinemia (17), lo que puede deberse al hecho que los pacientes acuden al hospital en estadios avanzados de la enfermedad; este punto es importante porque los niveles elevados de bilirubina son un signo de pobre pronóstico (19,20). Por otra parte aún cuando las amino transferasas pueden encontrarse en niveles normales o ligeramente elevados, en nuestra serie más del 93% de los pacientes tuvieron cifras anormales, con rangos de 93 a 756 UI/L para la oxalacética y de 57 a 337 UIL para la pirúvica; también fue interesante comprobar que prácticamente en todos los casos la transaminasa glutámico oxalacética tenía valores superiores a la transaminasa pirúvica , en algunos casos incluso era doble del valor de la segunda, para lo cual no hemos encontrado una explicación; habitualmente se reporta que en la CBP la elevación de la aminotransferasas se sitúa en el rango de menos de tres veces el valor normal; marcadas elevaciones (mas de 5 veces el valor normal) son inusuales, y pueden sugerir un síndrome de sobre posición (CBP – Hepatitis autoinmune) o una hepatitis viral coexistente (7); en nuestra serie encontramos 6 pacientes con valores superiores a 5 veces el valor normal, 3 de los cuales fueron catalogados como hepatitis autoinmune antes que las viéramos nosotros; en todos los casos se descartó hepatitis B y C.

El 64% de nuestros pacientes tenían anticuerpos anti – micondriales positivos, cifra bastante baja en relación a lo reportado a nivel mundial que sitúa su positividad entre 90 y 95% (2, 16),; la explicación para esta diferencia podría estar en la técnica usada en nuestro estudio que fue la inmunofluorescencia indirecta, que como se sabe tiene una sensibilidad de 84% a 99% (21-23) y que también puede dar falsos negativos (24), los AMA detectados por inmunofluorescencia indirecta no son totalmente específicos para CBP, pues pueden ser encontrados en el suero de pacientes con otros desórdenes como sífilis o miocardititis (25, 26). A pesar de esto la inmunofluorescencia es la técnica convencional establecida para detección de AMA en pacientes sospechosos de tener CBP (27) por otra parte la utilización de cortico esteroides por periodos prolongados en mas del 40% de nuestros pacientes podría ser otro factor, para esta tasa tan baja de AMA positivos . Precisamente 2 de estos pacientes al momento de ser vistas por nosotros estaban recibiendo prednisona a la dosis de 40-50 mg al día por un año; al suspenderles el tratamiento luego de establecido el diagnóstico histopatológico de cirrosis biliar primaria positivisaron el anticuerpo antimitocondrial. Es obvio que el uso de otras técnicas como radio inmunoensayo (28), inmunobloting (29) y ELISA (27) que son mas sensibles y altamente específicos probablemente nos hubiera situado en el rango aceptado internacionalmente; sin embargo no debemos olvidar que en alrededor del 10% de los enfermos con características clínicas y patológicas de CBP, no se pueden detectar anticuerpos antimitocondriales ya sea mediante técnica de inmunofluorescencia o mediante técnicas más sensibles que detectan subtipos (27-30)

Con referencia a otros marcadores inmunológicos como los anticuerpos antinucleares, lo encontramos positivo en 7 de 22 pacientes (32%) , 5 de los cuales eran también anticuerpos antimiticondriales positivos; los anticuerpos anti-músculo liso fueron positivos en 4 de 22 pacientes (18.2%), 3 de los cuales tenían también AMA positivo; comparando estos resultados con lo descrito en la literatura, veremos que para los anticuerpos antinucleares el ‘porcentaje es similar , no así para los anticuerpos antimúsculo liso que está por debajo, pues se reporta su positividad hasta en el 66% (7). Merecen un comentario la presencia de anticuerpos antinucleares pues parecen ser específicos para CBP, y que se ha encontrado en 10-44% de pacientes con la técnica de inmunofluorescencia (31-33) principalmente en aquellos asociados con el síndrome Sicca (34)

En nuestra serie solo se observó está asociación en 1 paciente, que interesantemente fue una de las pacientes que además de tener AMA positivo tenia anticuerpo antimúsculo liso positivo y una de las cifras más altas de transaminasas (756 UI/L de oxalacética y 291 de pirúvica)

En razón al elevado numero de pacientes con anticuerpos antimitocondriales negativos encontradas en nuestra serie y aún cuando ya mencionamos las limitaciones de este hallazgo por la técnica diagnostica utilizada, creímos conveniente compararlos en los diferentes parámetros clínicos y laboratoriales con los pacientes que tenían AMA positivo; del análisis que hacemos y que se expresan en las tablas 1 y 2 se puede concluir que prácticamente no existen diferencias significativas, lo cual coincide con lo encontrado por otros (35,36); dentro del grupo de pacientes AMA negativos hubieron 2 que tenían anticuerpo antinuclear positivo, lo cual cumple el patrón de autoanticuerpos para la denominación de colangitis autoinmune ; estos pacientes tampoco tuvieron ninguna diferencia con los pacientes con CBP y AMA+. Esta controversial denominación que se sugirió representaba una entidad especifica e independiente, superponible a la cirrosis biliar primaria, en realidad deberá considerarse una variedad de CPB cuya característica principal radica en la ausencia de AMA y la presencia de anticuerpos antinucleares (35, 37, 38).

Las enfermedades asociadas de clara estirpe inmunológica la encontramos en 6 pacientes, lo que representa un 27%, porcentaje bajo de acuerdo a lo reportado por otros autores (2,7) especialmente la keratoconjuntivitis sicca o síndrome de Sjogren, que en nuestra serie solo se observó, en 4 pacientes (18.2%), aunque deberíamos hacer la salvedad que sólo se hizo el test de Schirmer a los pacientes que presentaron síntomas evidentes de sequedad ocular, por lo que es probable que hubieran mas pacientes con grados leves o poco sintomáticos que no se diagnosticaron.

Dentro de este grupo merece una mención especial una paciente que presentó una anemia hemolitica, lo cual es inusual, pues hasta 1997 solo se habían reportado 5 casos a nivel mundial (39); las características clínicas de esta paciente incluía hiperbilirrubinemia marcada con un alto porcentaje de bilirrubina indirecta, anemia severa (6g % de hemoglobina) hepatoesplenomegalia notable, tendencia al sangrado rectal, várices esofágicas y poliartralgias también intensas; lo llamativo de su perfil bioquímico aparte de fosfatasa alcalina marcadamente elevada, transaminasas discretamente aumentados, fue los niveles muy bajos de colesterol total (89 mg%), que curiosamente se elevaban a cifras entre 120 y 140mg, cuando la paciente dejaba de hemolizar. El test de Coomb Directo fue negativo así como la prueba de Ham (Hemoglobinuria paroxistica nocturna); los anticuerpos antimitocondriales, antinucleares y antimusculo liso fueron repetidamente negativos.

Los hallazgos histopatológicos concluían como cirrosis hepática colestásica severa, con ausencia de ductulos biliares en microespacios porta y se catalogó como cirrosis biliar primaria en estadio III. Esta paciente recibió ácido ursodeoxicólico 15mg/kg/dia asociado a prednisona 40mg / día y falleció de sepsis, 5 años después de su diagnóstico. Al igual que los 5 casos reportados en la literatura, esta paciente era de edad media(33años) y su curso clínico se caracterizó por severas crisis hemolíticas

Dentro del espectro clínico que encontramos en nuestra serie hubieron 3 pacientes que fueron catalogados previamente como hepatitis autoinmune (tabla 3) y que recibieron tratamiento con prednisona y que luego fueron diagnosticados como cirrosis biliar primaria por histopatologia. Estas pacientes no tuvieron ninguna característica especial que los distinguiera del resto del grupo, como no sea que al suspender el tratamiento de prednisona, a dos de ellos cambiaron de AMA negativo a AMA positivo, lo que coincidió con una elevación marcada de las amino tranferasas a niveles de hepatitis viral. Estos pacientes tenían elementos para pensar en un síndrome de sobreposicion (Overlap Syndorme), aún cuando este diagnostico se basa en 6 criterios: Tres para CBP: fosfatasa alcalina elevada al menos 2 veces el limite superior, AMA positivo y lesiones hepáticas mostrando alteraciones floridas de los conductos biliares; y tres para HI: Transaminasa pirúvica elevada al menos 5 veces el límite normal alto; inmunoglobulina G elevadas al menos 2 veces el valor normal alto o un test positivo para anticuerpos antimúsculo liso y presencia de necrosis en sacabocados linfocitico en area periportal o periseptal (40); en dos de nuestros pacientes cumplieron 5 de los 6 criterios y podrían considerarse como síndrome de sobreposición ; este síndrome no es raro, pues se presenta en el 9% de los casos de CBP y se describe que exacerbaciones de hepatitis autoinmune puede ocurrir mientras el paciente está en tratamiento con ácido ursodeoxicólico y su terapia incluye ácido ursodexicólico y prednisona.

Aun cuando el objetivo del presente estudio fue describir el perfil clinico-inmunológico de la CBP, el haber tratado a 6 pacientes con ácido ursodeoxicólico a la dosis de 15 mg/Kg/día por un periodo de al menos 6 meses, creemos que amerita un comentario sobre nuestra experiencia; en las figuras 1 al 4 se puede observar los resultados a los 6 meses de tratamiento, sobre cuatro parámetros de laboratorio: fosfatasa alacalina, transaminasas oxalacética y pirúvica y bilirrubina total, confirmándose una reducción significativa en los mismos, lo que concuerda con lo observado en cuatro estudios prospectivos doble-ciego (41-44).

Igualmente se demostró en estos estudios que alivia el prurito, lo cual comprobamos en 3 de nuestros pacientes.

Podremos concluir de este estudio que los pacientes evaluados mostraron un patrón colestásico claro, con hiperbilirubinemia en la inmensa mayoría de los casos, atribuido al estadio avanzado en que vimos a los pacientes; tampoco encontramos diferencia en el perfil clínico laboratorial entre los pacientes AMA positivos y negativos; la posibilidad de encontrar síndromes de sobreposición con hepatitis autoinmune es un hecho; la presencia de enfermedades asociadas de tipo inmune también lo comprobamos, aunque en menor porcentaje a lo reportado, quizás debido al hecho que no buscamos las formas leves y finalmente comprobamos que el tratamiento con ácido ursodeoxicólico mejora algunos parámetros bioquímicos pero que no se traducen al parecer en mejora de la sobrevida de estos pacientes.


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