Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 20, Nº1 2000

 

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA:
REPORTE DE LOS RIMEROS CASOS DEL HNGAI - ESSALUD

P. Martín Padilla Machaca*, Juan Torreblanca Nava*, Jorge Ferrándiz Quiroz**, Carmen Asato Higa***

 

RESUMEN

Se describen los hallazgos clínicos bioquímicos e histológicos, encontrados en nueve pacientes del Servicio de Gastroenterología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen – EsSALUD, con diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en el periodo comprendido desde enero 1996 hasta abril 1998.

No hubo diferencias significativas en relación a predominio de sexo (5 varones y 4 mujeres). Cinco pacientes eran obesos, 2 pacientes tenían diabetes mellitus, 5 pacientes tenían hiperlipidemia y un paciente tomaba prednisona por más de 2 años. Solamente 2 pacientes eran asintomáticos al momento del estudio; mientras que 4 pacientes presentaban discomfort abdominal, 2 pacientes dolor en hipocondrio derecho 5 pacientes referían fatiga y hepatomegalia en 5 pacientes. Todos los pacientes presentaban incremento de transaminasas al momento del examen. Todos los pacientes tenían esteatohepatitis a la histología con diferentes combinaciones de injuria hepática, fibrosis y cirrosis en 3 pacientes. Se compararon y se analizaron nuestros resultados con lo descrito por otros autores.

Palabras claves: Esteatohepatitis No Alcohólica, manifestaciones clínicas, hallazgos histológicos

 

SUMMARY

The biochemical, clinical and histological findings are described in nine patients of the Gastroenterology Service of the Guillermo Almenara Irigoyen National Hospital - EsSALUD, with diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) between January 1996 and April 1998.

They did not have significant differences in relation to sex prevalence (5 males and 4 women). Five patients were obese, 2 patients had diabetes mellitus, 5 hyperlipidemic values and a patient was taking prednisone for more than 2 years. Only 2 patients were asymptomatic at the moment of the study; while 4 patients presented with abdominal discomfort, 2 patient had pain in the right upper quadrant (RUQ), 5 patients referred fatigue and hepatomegaly was found on clinical examination. All the patients presented high levels of aminotransferases at the study. All the patients had steatohepatitis in the histology with different combinations of injury to the hepatocyte. Fibrosis and cirrhosis were found in 3 patients. Our results were compared with that described by other authors.

 

INTRODUCCIÓN

Ludwing y col (1) en 1980 acuñaron el término de esteatohepatitis no alcohólica (NASH), al
describir un grupo de pacientes cuyos hallazgos histológicos no podían ser distinguidos de
aquellos con hepatitis alcohólica, basándose en dos principales criterios diagnósticos : cambios grasos con hepatitis lobular y ausencia de alcoholismo.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se inicia como injuria perivenular, que al progresar envuelven a los tractos portales , formándose puentes necróticos y fibróticos que pueden llegar hasta cirrosis (6).

La prevalencia de NASH no está bien definida, los reportes en el mundo hablan de una frecuencia del 2 al 9% en pacientes sometidos a biopsia hepática. Así, muchos de los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas con resultados negativos en el estudio no invasivo pueden tener NASH. Esta entidad es más frecuente en mujeres, obesidad mórbida, diabéticos, antecedente de cirugía de bypass yeyunal (34,35) o ingesta de ciertos medicamentos (amiodarona).

La patogénesis de NASH aún es incierta pero varias teorías han implicado a los ácidos grasos libres (AGL) que pueden ser los responsables de la disfunción hepática ya que los AGL son altamente reactivos y pueden dañar membranas biológicas (3, 36, 37, 38).

Generalmente NASH es considerada como una enfermedad benigna, que ocasionalmente progresa a cirrosis con resultado fatal.

Powell y colegas (3) propusieron los siguientes criterios diagnósticos:

1.- Histología que presenta moderada a severa degeneración grasa macrovesicular, inflamación lobular o portal, con o sin cuerpos hialinos de Mallory, fibrosis o cirrosis.

2.- Evidencia convincente de ingesta < 40gr de etanol/semana, incluyendo una detallada historia tomada por 3 médicos diferentes con información obtenida de miembros de la familia.

3.- Serología negativa de virus de Hepatitis B y C

En otros estudios (1,3,15) NASH ha sido diagnosticado solamente por la presencia de esteatosis e inflamación lobular (hepatitis); degeneración de hepatocitos, necrosis, fibrosis, cirrosis. Mientras que los cuerpos de Mallory Weiss pueden no estar presentes. Otros estudios (2,10) han usado una estricta definición para el diagnóstico histológico de NASH, incluyendo esteatohepatitis y balonamiento de hepatocitos, degeneración o fibrosis hepática.

La degeneración grasa puede ser difusa o localizada previamente en la zona central y acompañado por quistes de grasa (1). La inflamación es usualmente centrolobular (10), sin embargo puede observarse leve compromiso de áreas portales y periportales (1). La respuesta celular puede ser predominantemente neutrofílica (10), linfocítica (1) o mixta (15).

La presencia de cuerpos hialinos de Mallory va de un 9% a 90% de casos (1-3, 9,10,11,12,15,19,40). Estos cuerpos están usualmente esparcidos, son pequeños, comparados con los encontrados en hepatitis alcohólica y son hallados frecuentemente en la zona 3 de Rappaport (1). La asociación de fibrosis en NASH va de ausente a severa y puede ser perisinusoidal, centrilobular o septada. La prevalencia de leve a moderada fibrosis en pacientes con NASH varía del 76 al 100% (1,10,14,16,19) y fibrosis severa desde 15 a 50% (l,3,l0,l4,-l6). La presencia de cirrosis es menor en adultos: 7 a 16% (1,3,10,15) y está ausente en niños (12).

Los hallazgos histológicos de NASH comprenden un amplio espectro, desde leve esteatohepatitis a fibrosis y cirrosis en los pacientes. Lee (7) puntualizó que los criterios diagnósticos para NASH en muchos estudios recientes (incluyendo el de Bacon y colegas (15)) requirieron solamente la presencia de esteatosis macrovesicular con inflamación parenquimal. Sin embargo a pesar de que ello significa esteatohepatitis , esto incluye casos con esteatosis benigna e inflamación reactiva inespecífica y otras no relacionadas como enfermedad de Wilson, galactosemia y toxicidad por metotrexate. Así, las formas leves de NASH no tendrían similaridad a la hepatitis alcohólica; de acuerdo a los criterios diagnósticos propuestos por un grupo internacional de patólogos (5), que deben incluir daño del espacio porta, hepatitis, fibrosis e inflamación neutrofílica con o sin cuerpos de Mallory. Por lo tanto, un definido espectro clínico e histológico de esta enfermedad: degeneración de hepatocitos y balonamiento (con o sin cuerpos de Mallory) o fibrosis en la zona 3 de estos pacientes son diagnóstico de NASH. En efecto muchos de los pacientes estudiados por Bacon y colegas (15) quienes tuvieron fibrosis leve y encontraron el criterio diagnóstico estricto fueron mujeres quienes eran obesas, tenían diabetes e hiperlipidemia, típico perfil de NASH. Esto evita confusión en formas leves de esteatohepatitis que son resultado de causas potencialmente tratables de enfermedades hepáticas crónicas. Los estudios radiológicos tales como ecografía hepática y ecodoppler de los vasos hepáticos y portales deben ser también apropiados. La ecografía de NASH frecuentemente muestra una textura hiperecoica o un hígado refringente por la infiltración grasa difusa. Sin embargo, éste hallazgo no es específico y no puede ser usado para diagnosticar NASH. Si ninguno de los exámenes antes descritos son definitivos; entonces una biopsia hepática es recomendada para descartar o confirmar NASH, especialmente si el paciente tiene las características clínicas típicas.

En el presente trabajo se reportan los hallazgos clínicos, bioquímicos e histológicos de los nueve primeros casos encontrados en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen – EsSALUD. Lima. - Perú . Revisamos y comparamos nuestros resultados con lo publicado en la literatura a nivel mundial de esta entidad, evaluando la relevancia clínica en nuestro medio.

 

MATERIAL Y MÉTODOS


• PACIENTES

Se estudió en forma retrospectiva las historias clínicas de 22 pacientes del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen con diagnósticos de esteatohepatitis y cirrosis de etiología desconocida, sospechosas de NASH, comprendidos entre enero de 1996 a abril de 1998. . De todos ellos, 9 pacientes cumplieron todos los criterios de Powel y colegas (3). En todos los pacientes se registró el consumo de alcohol, siendo considerada la ingesta de más de 40g de etanol/semana por 5 años como factor de exclusión. Serología negativa de infección por virus B y C, asi como seronegatividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), antimitocondriales (AMA) y antimúsculo liso (ASMA).

Los datos de edad, sexo, condición médica asociada como: obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ingesta de medicamentos, así como los síntomas relacionados y los datos obtenidos del examen físico fueron anotados y tabulados en una ficha de recolección de datos.


• EXAMENES DE LABORATORIO

Se solicitaron y completaron los datos promedios (por lo menos 3 exámenes seriados) de niveles de TGP, fosfatasa alcalina (FA), albúmina, bilirrubinas, tiempo de protrombina y ferritina sérica obtenidos de la evaluación pre y post biopsia hepática. Todos los exámenes fueron procesados en el laboratorio del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen..


• BIOPSIA HEPÁTICA

Se realizó biopsia hepática a todos los pacientes que ingresaron al estudio. Las vías de abordaje para obtención de las muestras fueron: percutánea a ciegas en 4 pacientes, guiada por ecografía en 2 pacientes, laparoscópica en 2 pacientes y transyugular en 1 paciente. Todos los procedimientos fueron seguidos con observación clínica del paciente en sala de hospitalización del servicio de gastroenterología del HNGAI, controles de Hb – Ht, a las 4 horas de la toma de biopsia. No se presentaron complicaciones relacionadas al procedimiento. El número promedio de muestras obtenidas por paciente fue 1.2 y el promedio del tamaño del cilindro estudiado fué de 2.3 cm.

Las láminas de todos los pacientes fueron revisados por una experimentada anatomopatóloga, quien había sido entrenada en el diagnóstico histopatológico de NASH. Los criterios de inclusión fueron tomados de la revisión hecha por Powel y colegas (3): biopsia hepática con moderada a severa degeneración grasa, macro o microvesicular, con inflamación (lobular o portal), con o sin cuerpos hialinos de Mallory, fibrosis o cirrosis. Aquellas láminas de pacientes que no cumplieron estos requisitos fueron excluídos del estudio.

 

RESULTADOS


• PACIENTES

De los pacientes estudiados (promedio de edad: 69.8 años, rangos de 43 a 84 años), 5 fueron varones (promedio de edad 65.6 , rangos de 43 a 80 años) ver gráfico # 1; y 4 mujeres (promedio de edad 67.5 años, rangos de 54 a 84 años), se encontró cirrosis en 3 pacientes (promedio de edad 64 años, rangos de 60 a 69 años, 1 varón y 2 mujeres) y 6 pacientes no cirróticos (promedio de edad 46 años, rangos de 43 a 84 años, de los cuales 4 fueron varones y 2 mujeres).Ninguno consumía alcohol en forma importante, todos tuvieron serología negativa para: HCV, HBV, ANA, AMA y ASMA.

Gráfico N#1: Distribución según sexo

El intervalo de tiempo entre la biopsia hepática y las muestras sanguíneas fueron 23.8+/- 10d.

En relación a la condición médica asociada a NASH se encontró que 5 pacientes (55.6%) fueron obesos, 2 tenían antecedentes de diabetes mellitus (22.2%), 5 hiperlipidemia (55.6%) y uno tuvo ingesta de medicamentos previa (prednisona 7.5 mg por 2 años:11.1%). Ver gráfico#2.

Gráfico N#2: Condición Asociada

En cuanto a los síntomas presentados 2 pacientes (22.2%) eran asintomáticos al momento del examen, 4 tuvieron discomfort abdominal (44.4%), 2 (22.2%) presentaban dolor en cuadrante superior derecho, 5 pacientes (55.6%) presentaban fatiga. Gráfico # 3.

Los signos más frecuentemente encontrados fueron: hepatomegalia en 5 pacientes (55.6%), estigmas de enfermedad hepática crónica en los pacientes cirróticos (33.3%) y signos de hipertensión portal en 2 pacientes (22.2%) Ver gráfico # 4.

Gráfico N#3: Síntomas asociados Gráfico N#4: Signos presentes al examen


• EXAMENES DE LABORATORIO

Todos los pacientes presentaban alteración en sus enzimas hepáticas, el promedio encontrado para los valores de TGP entre los pacientes cirróticos y no cirróticos no fueron importantes.

En relación a los niveles de fosfatasa alcalina, 6 pacientes (66.7%) se encontraron niveles ligeramente elevados, en los restantes 3 casos fueron normales.

Los niveles de albúmina fueron normales en 7 pacientes (incluyendo 1 paciente cirrótico Score Child-Pugh A, mientras que en 2 pacientes (33.3%) cirróticos con Score de Child-Pugh B presentaron bajos niveles (2.9 g y 3.2 g, respectivamente). En 6 de ellos (66.7%) tenían tiempo de protrombina dentro de rangos normales (todos eran pacientes no cirróticos)y 3 no cirróticos (33.3%), los mismos valores se encontraron para los niveles de bilirrubinas. Ver gráfico # 5.

Gráfico N#5: Resultados de examenes de laboratorio


• BIOPSIA HEPÁTICA

Todos los pacientes tuvieron esteatosis (3 pacientes: leve, 4 moderada y 2 severa), inflamación (en zona 1:4 pacientes y en zona 3: 5 pacientes), 5 pacientes presentaron degeneración del hepatocito (55.6%), 6 de ellos fibrosis hepática (66.7%) y 3 cirrosis (33.8%). Se detectaron cuerpos hialinos de Mallory en 3 pacientes (33.3%). Ver gráfico #. 6. Se muestran los hallazgos histológicos en los gráficos 1, 2 y 3.

Gráfico N#6: Hallazgos a la Histología

DISCUSIÓN Y COMENTARIOS

La prevalencia de NASH en países occidentales va del 4% al 9% (1,8) y 1.2% en Japón (9). Se dice que la prevalencia de hepatitis alcohólica es 10 a 15 veces más frecuente que NASH. Este trabajo abre una ventana para la presentación de futuros trabajos de corte epidemiológico que nos den un alcance de la prevalencia de esta entidad en nuestro país.

Aunque NASH ha sido reportada en la segunda década de la vida (12,13), la mayoría de casos ocurren en personas en la 5ta. y 6ta. década (1,9,10,14 y 15). Nuestra serie se correlaciona muy bien con estos datos (edad promedio: 69.8 años) Los casos ocurren más frecuentemente en mujeres (65% a 83%) (1,3,10,14),. No es claro si el efecto hormonal o la alta prevalencia de obesidad en mujeres hace a NASH más prevalente, sin embargo Bacon y colegas (15) han encontrado una alta prevalencia de NASH en varones (58%). Nuestra serie tiene esa tendencia (55.5%) aunque podría deberse a la pequeña cantidad de la muestra estudiada. La condición más frecuentemente asociada a NASH es la obesidad : 69 - 100% de pacientes (1,3,10,14,16), en nuestro trabajo 55.6%. Sin embargo Bacon y colegas (15) reportan una prevalencia de obesidad de 39%. Muchos pacientes con NASH tienen 10% a 40% sobre el peso ideal (1,2,10,14,15). NASH ha sido vista también en pacientes obesos quienes tuvieron cirugía para reducción de peso. En efecto, ocurre disfunción hepática en 40% de pacientes obesos quienes tuvieron cirugía de bypass yeyunal para reducción de peso (l7). En 2.2% a 6% de éstos pacientes la evidencia de falla hepática aparece durante los primeros 12 a l8 meses cuando la pérdida de peso es más rápida (18).

Fig.1.- Glucogenación nuclear periportal en una paciente diabética con obesidad mórbida con NASH.

Fig.2.- Cambios grasos, cuerpos de mallory y fibrosis perisinusoidal en el área centrobulillar en una paciente con obesidad mórbida y NASH

Fig.3.- Hepatocitos balonados, cuerpos de mallory y
neutrófilos presentes en un paciente con NASH.

Diabetes mellitus no insulino dependiente y elevados niveles de glucosa sérica son hallados en 34% a 75% de pacientes con NASH (1,3,10,14,16,19), sin embargo nosotros (22.2%) al igual que Bacon y col (15) reportaron una baja incidencia (21%) y Baldbrige y col (9) hallaron niveles menores de glicemia, en 14 (100%) de niños peripuberales obesos con NASH.

Otra anormalidad común: hiperlipidemia (hipertrigliceridemia) ha sido reportada en 20% a 81% de pacientes con NASH (1,3,10,l4,l6,l9), nosotros en 55.6%. En contraste Bacon y colegas (15) hallaron que 14 de 33 pacientes con NASH tenían peso normal, niveles de glicemia y lípidos normales.

Otras condiciones que están menos comúnmente asociados en NASH incluyen extensa resección de intestino delgado (20); NPT (1,21,22); diverticulosis yeyunal con sobrecrecimiento bacteriano (23); gastroplastía para obesidad mórbida (24); diversión biliopancreática (25); enfermedad de Weber Cristhian (26); lipodistrofia parcial que no afecta la cara (27); abetalipoproteinemia (28); y terapia con drogas como: amiodarona (29), tamoxifen (30) maleato de perhexilene (3l), glucocorticoides (32),nosotros encontramos a un paciente 11.1% (quien tomaba prednisona 7.5 mg por 2 años) y estrógenos sintéticos(33)

Una alta proporción de pacientes (48 a 100%) no tienen síntomas de enfermedad hepática y un pequeño porcentaje especialmente niños (12,13) tienen vago discomfort abdominal o dolor en el cuadrante superior derecho (13,15), fatiga y malestar (10,l5) al igual que los hallazgos encontrados en el presente estudio. La mayoría de pacientes se presentan por otras condiciones tales como hipertensión, cálculos, enfermedad coronaria, falla cardiaca, congestiva, cáncer, enfermedad vascular periférica, hipotiroidismo y condiciones ginecológicas o psiquiátricas (10,16) y en forma incidental se encuentran anormalidades en la función hepática (l0,l5). El hallazgo más común a la presentación inicial es hepatomegalia asintomática (3,10,14,15), en nuestro caso lo encontramos alrededor del 55.6% sin evidencia de enfermedad hepática crónica (14). La anormalidad más frecuente fue elevación en 2-3 veces de ALT y AST en plasma (3,10,12,14,15,19). En dos grandes estudios (3,15) los niveles de ALT fueron más altos que AST, un patrón que contrasta con la observada en hepatitis alcohólica.

Van Ness y Dick (39) encontraron que 19% de pacientes (17 de 90) quienes se hicieron biopsia hepática en la evaluación de niveles crónicamente elevados de ALT y AST tuvieron esteatosis no alcohólica o esteatohepatitis (1,8). Los niveles de fosfatasa alcalina son anormales en poco menos de la mitad de los pacientes y los niveles de bilirrubinas se encuentran raramente elevados (10,15). Los niveles de albúmina sérica son siempre normales (10,15)y un prolongado tiempo de protrombina es atípico (sin embargo se encontró en 50% de pacientes de una serie) (1).

Bacon y colegas (15) identificaron resultados anormales de los test de hierro (niveles de ferritina y saturación de transferrina) en 18 de 31 pacientes. Ellos reportaron elevaciones tanto como 5 veces en los niveles de ferritina seríca. Ninguno de los pacientes tuvieron evidencia histológica de hemocromatosis genética idiopática, al igual que nosotros.

La prevalencia del virus de la hepatitis C no ha sido sistemáticamente estudiada en los pacientes con NASH. Rogers y colegas (38) no pudieron detectar el virus de la hepatitis C por PCR en un pequeña serie de 5 pacientes. Los cambios de los ácidos grasos similares a los encontrados en NASH pueden ser causados por el virus de la hepatitis C (38) y la inflamación en NASH puede ser linfocítica y periportal similares a los cambios histológicos vistos en la infección crónica por virus C.

La infección crónica por virus C y G (41) deben ser excluídos en todos los pacientes con esteatohepatitis. Los niveles de ceruloplasmina, antitripsina, resultados de test de función renal y niveles de electrolitos son usualmente normales en pacientes con NASH; los test para el antígeno de superficie también son negativos en éstos pacientes (15).

El diagnóstico de NASH depende de la ausencia de una historia de excesivo consumo de alcohol. Esto puede ser difícil de verificar y muchos pacientes quienes consumen excesivas cantidades de alcohol subestiman o niegan su ingesta (42). En efecto, Pinto y colegas (19) recientemente mostraron que es difícil diferenciar pacientes con NASH de pacientes ambulatorios asintomáticos con hepatitis alcohólica, sobre la base de evaluaciones clínicas y bioquímicas.

Parece ser que la relación de transferrina desialilada/transferrina total es el mejor marcador para excesivo consumo de alcohol a largo plazo (4) y sería muy útil para identificar personas alcohólicas; lamentablemente en nuestro medio no contamos aún con la tecnología apropiada para realizar éstas última pruebas por lo que sería necesario equipar y adiestrar al personal necesario para cumplir dicha actividad.

Finalmente, hay que tener bien presente que la esteatohepatitis no alcohólica es una entidad clínica definida que es ocasionalmente encontrada en adultos y niños. Constituye un importante diagnóstico diferencial para pacientes asintomáticos con niveles crónicamente elevados de ASL y ALT; especialmente sí están presentes obesidad, diabetes o hiperlipidemia. El diagnóstico es confirmado por la biopsia hepática que muestra una variable histología que va desde leve esteatohepatitis a severa fibrosis y cirrosis. Sin embargo NASH es una condición benigna con un curso indolente, casi la mitad de los casos progresan y 1/6 con NASH desarrollan cirrosis. No existe en la actualidad una terapia definitiva para NASH y en algunos casos la reducción de peso, el manejo de las alteraciones metabólicas y la terapia con UDCA (43,44) pueden mejorarla.

Esperamos que con los hallazgos encontrados en este pequeño grupo de pacientes en que se concuerda con la mayoría de trabajos publicados al respecto sea un punto de partida de futuras publicaciones nacionales para conocer más acerca de si existen algunas variantes importantes de los hallazgos descritos.

Correspondencia:

Martín Padilla Machaca, Unidad de Hígado.Servicio de Gastroenterología. Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. Av Grau 800. Lima. Perú. E-mail: pmartinpa@usa.net.


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