Juana Gamarra*, Gloria Vargas*, Roberto Kemper**, Miguel Chávez*, Mario Valdivia*

RESUMEN

Presentamos el caso de un paciente de 62 años con amiloidosis sistémica. El diagnóstico definitivo se confirmó por biopsia hepática. Se hace una revisión de las características más importantes, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de esta enfermedad, resaltando la importancia de la sospecha clínica para llegar al diagnóstico.

PALABRAS CLAVE: Amiloidosis, transtirretina, scintigrafía.

SUMMARY:

We present a case of a 62-year old patient with systemic amyloidosis. The conclusive diagnosis was made by liver biopsy. The most important features of the disease, diagnosis, treatment, and prognosis were reviewed. We emphasize the importance of clinical acumen for diagnosis.

KEY WORDS: Amyloidosis, Transthyretin, Scintigraphy

INTRODUCCIÓN:

La amiloidosis no es una enfermedad única sino un término para un grupo de enfermedades con una característica común que es el depósito intercelular patológico de una sustancia protéica fibrilar en órganos y tejidos (1,2). En los últimos años, los avances en biología molecular, inmunología y quimioterapia han permitido un mejor entendimiento de esta patología, pero, su rareza y rápida progresión retrasa el diagnóstico hasta alcanzar compromiso multiorgánico con poca probabilidad de respuesta al tratamiento (1,3).

CASO CLÍNICO:

Se presenta el caso de un paciente varón de 62 años, natural de Ancash y procedente de Lima, con cuadro clínico de 8 meses de evolución, caracterizado por edema progresivo de miembros inferiores, al mes de inicio, se agregan lesiones eritematosas no pruriginosas en muslo derecho. Acude a un centro hospitalario donde es diagnosticado de "vasculitis", recibe sintomáticos cediendo el cuadro a la semana. Seis meses antes de su ingreso presenta nuevamente edema de miembros inferiores que se incrementan hasta impedirle deambular. Dos meses antes de su ingreso se agrega distensión abdominal, acompañado de llenura precoz. Por tal motivo acude a consultorios externos del Hospital Loayza, decidiéndose su hospitalización. Niega ortopnea, disnea o epigastralgia.

Funciones biológicas: orina cargada y espumosa, tendencia al estreñimiento, baja de peso: 3 kg en 8 meses.

Antecedentes de importancia: Diagnóstico de "Cardiopatía hipertrófica y Necrosis antigua anteroseptal en 1996 (asintomático), "Quiste de retención en seno maxilar derecho" por TAC. Tosedor crónico, ocasionalmente tos productiva con secreción blanquecina. Anosmia. Tabaco: media cajetilla diaria.

Exámenes Auxiliares:

Hb 13,7 g Hemograma normal. Creatinina 1,l6 mg %. Urea 27 mg %. Proteinuria en 24 h: 4,4 g. TGO 57 UI, TGP 36 UI. Bilirrubinas totales 0,8 g % (directa: 0,3 g %). Proteínas totales: 4,62 g %, con 1,7 g % de albúmina. TP 12,5¨ (100%), FA. 2,113 UL/ml. Colesterol 341 mg %. HbsAg (-). ANCA 7,10 (normal de 0-10), C3: 1,23 (normal de 0,5-0,9). Sedimento urinario normal. Líquido ascítico: proteínas totales. 0,44 g % con 0,17 g % de albúmina, Rivalta (-). Ecografía abdominal: Hígado aumentado de tamaño, bordes uniformes, no lesiones focales, abundante líquido libre EKG: Necrosis anteroseptal antigua, RQ III.

Ante un cuadro de compromiso sistémico y evidencia de alteración en pruebas de función hepática (colestasis), el paciente fue sometido a laparoscopía encontrándose hígado uniformemente aumentado de tamaño, de superficie lisa, con discretas irregularidades, no se observa bazo, escaso líquido ascítico. Se realizó toma de biopsia hepática, cuyo estudio anatomopatológico fue positivo para amiloidosis. Se realizó también la biopsia renal cuyo resultado fue compatible con amiloidosis, siendo la inmunofluorescencia negativa a depósitos de inmunoglobulinas o C3.

El paciente recibió transfusiones de plasma y poligelina, los edemas se controlaron parcialmente con el uso de furosemida, espironolactona y captopril. Sin embargo reingresó 3 meses después descompensado por ascitis a tensión y edemas por tratamiento irregular. Se realizó paracentesis evacuatoria y se instauró tratamiento médico, encontrándose actualmente mejorado, es controlado en forma ambulatoria.

DISCUSIÓN:

A mediados del siglo XIX, Virchow adoptó el término botánico de "amiloide", para describir material extracelular anormal visto a nivel hepático en autopsias (1,4,5,6).

Se encontró que el amiloide teñía con Rojo de Congo, adoptando el color rojo a la luz normal y color verde manzana cuando era visto con luz polarizada (3,4). Casi un siglo después, con el uso de la microscopía electrónica, se reconoce que las fibras de amiloide en la amiloidosis primaria son fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (AL).

Se determinó también que existía una variedad de proteínas en la amiloidosis reactiva (secundaria) y en la amiloidosis familiar, asociada a transtirretina (ATTR); de este modo se abre el camino a terapias específicas destinadas a disminuir la producción del precursor protéico involucrado (1,3,4,7).

La clasificación moderna de amiloidosis se basa en la naturaleza del precursor plasmático de proteínas del cual se forman los depósitos de filamentos (1,5). La nomenclatura moderna ha establecido el uso de la letra "A" para designar la fibrilla protéica de amiloide, y una segunda letra que indica la naturaleza del precursor plasmático del cual se forman los depósitos de filamentos (4,8). La amiloidosis AL, está relacionada a discrasia de células plasmáticas. Se ha demostrado la sustitución de ciertos aminoácidos en posiciones específicas en la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulinas, estas sustituciones desestabilizarían las cadenas ligeras incrementando la tendencia de fibrilogénesis (1,4,6).

La amiloidosis secundaria (AA), tiene un grupo N--terminal llamada proteína A. El depósito se forma del amiloide sérico A (SAA), proteína de fase aguda producida en respuesta a inflamación y presente en enfermedades infecciosas crónicas (tuberculosis, osteomielitis y bronquiectasias), artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal y fiebre mediterránea familiar (1,3,6,9).

La amiloidosis primaria solitaria o amiloidoma, de presentación rara, se presenta como un depósito focal de amiloide y no es secundario a un proceso sistémico o de discrasia de células plasmáticas (2,6). La amiloidosis familiar (ATTR), es un grupo de enfermedades autosómico dominantes en las que una proteína mutante, generalmente una transtirretina, forma fibrillas de amiloide (1,4). En la transtirretina, la sustitución de ciertos aminoácidos puede producir monómeros inestables que precipitan ante estímulos químicos o físicos, como el pH de la superficie local, la carga eléctrica o la carga de hidrogeniones de la superficie celular (1,3,4).

El suceso final en el desarrollo del amiloide es el depósito de fibrillas de amiloide en la matriz extracelular (5,6). Este proceso parece ser multifactorial y es diferente para los varios tipos de amiloide (4).

La epidemiología es difícil de precisar puesto que la enfermedad a menudo no es diagnosticada. La incidencia anual estimada del tipo AL es de 5,1 a 12,8 por millón de personas al año, lo cual significaría aproximadamente 1,275 a 3,200 nuevos casos anuales en los Estados Unidos. La incidencia de ATTR es desconocida, pero es menos frecuente que la AL. En centros de referencia representa el 10 a 20 % de casos de AL (1,4).

Las diferentes formas de amiloidosis, tienen patogénesis distinta, algunas veces características que se superponen, los rasgos clínicos pueden sugerir el predominio de una de las formas de presentación (1,3,5).

La presentación clínica de la amiloidosis AL, refleja el órgano u órganos predominantemente comprometidos, a pesar que el examen histológico puede revelar algún grado de depósito de amiloide en casi todos los órganos. Los síntomas iniciales suelen ser fatiga y pérdida de peso, pero, rara vez es diagnosticado hasta que los signos o síntomas sean referidos a un órgano en particular (1).

Los órganos más frecuentemente involucrados son el riñón y el corazón, cada uno por separado o simultáneos. La amiloidosis renal se manifiesta a menudo con síndrome nefrótico (5,10). La proteinuria masiva con marcado edema puede ocurrir aún con creatinina sérica y nitrogeno uréico sanguíneo dentro de valores normales, pero con evidencia de disfunción renal leve; es menos frecuente la falla renal progresiva o la HTA sistémica (1,10). El compromiso cardíaco es frecuente. La insuficiencia cardíaca congestiva es de inicio rápido y progresiva, precedida de cambios asintomáticos en el EKG. Predomina los signos de insuficiencia cardiaca derecha con bajo voltaje en el EKG y a menudo patrón de infarto al miocardio en ausencia de enfermedad coronaría. La ecocardiografía puede revelar una pared ventricular engrosada y fracción de eyección en límite normal bajo o levemente reducido. En casos severos pueden haber trombos atriales (1).

Las alteraciones neurológicas incluyen neuropatía periférica con disautonomía cerebral, demencia, hemorragia cerebral (5,10). La manifestación de síndrome de tunel carpiano es frecuente y suele preceder a las otras manifestaciones de la enfermedad en por lo menos un año. La neuropatía motora es rara, y la neuropatía sensorial tiene patrón distal y simétrico, a veces dolorosa (5,6). La disfunción autonómica puede ser severa con hipotensión postural sintomática y alteraciones en la motilidad gastrointestinal (11). Además del compromiso autonómico (4,5,6,11), el tracto gastrointestinal a menudo es infiltrado por amiloide (10), en pocos casos se asocia a malabsorción o seudobstrucción (1)

El compromiso hepático es frecuente en la amiloidosis sistémica (AL), siendo la hepatomegalia la manifestación más frecuente (1,4,5,6,10,12,13). El amiloide se deposita entre las columnas de hepatocitos y en la pared sinusoidal del espacio de Disse, los hepatocitos sufren un grado variable de compresión. Las más afectadas son las áreas portales y mediozonales (4,6,12,14). Existe disfunción clínica y bioquímica leves o ausentes, salvo discreto incremento en la fosfatasa alcalina sérica; la hipertransaminemia, hiperbilirrubinemia y signos de hipertensión portal son tardíos (4,6,10,15,16,17,18,19,20); la mortalidad no suele ser debida a insuficiencia hepática (4,6,12,19) . La esplenomegalia es rara, se presenta en 5% de casos (1).

Otros órganos son menos afectados (1,10,21). La macroglosia ocurre en un 20% de pacientes, y puede producir obstrucción respiratoria y apnea del sueño (1). Las alteraciones en el gusto son frecuentes aún en ausencia de macroglosia y la infiltración en cuerdas vocales puede producir disfonía. (1,10). La infiltración de tejidos blandos por amiloide puede tener distribución variada resultando en cambios distróficos de los hombros, de las uñas o más raramente alopecía (1)

La amiloidosis pulmonar rara vez produce síntomas, generalmente es un hallazgo en necropsias. La disnea que se asume es debida a la insuficiencia cardíaca puede traducir amiloidosis pulmonar (10). Cuando el amiloide infiltra las glándulas adrenales puede producir hipoadrenalismo, el cual puede pasar desapercibido por que la hipotensión y la hiponatremia son atribuidos a disfunción autonómica e insuficiencia cardíaca (1). La infiltración de la tiroides en el 10 a 20% de pacientes produce hipotiroidismo, en algunas series la biopsia demuestra depósito de amiloide hasta en 63% de pacientes, siendo un hallazgo más histológico que clínico (1,2,10,22,23). La miopatía como única manifestación en amiloidosis sistémica es rara (21).

En el cuadro clínico de la amiloidosis ATTR predominan las alteraciones periféricas sensoriales y la neuropatía autonómica, el compromiso renal es menos frecuente y no se presenta macroglosia. Los síntomas gastrointestinales, caracterizados por diarrea y baja de peso, pueden predominar en el cuadro y reflejar la disfunción autonómica. La insuficiencia cardiaca es poco frecuente, siendo el pronóstico bueno (1).

La amiloidosis secundaria (AA) se presenta, en la mayoría de pacientes, con disfunción renal, hepatomegalia y/o esplenomegalia. El compromiso cardiaco es raro y casi nunca resulta en insuficiencia cardiaca (1).

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y se establece por estudio biópsico (24). Cuando la sospecha clínica es alta y no es posible obtener la biopsia, se recomienda una muestra de grasa abdominal subcutánea (3,6,25,26), la cual, teñida con Rojo de Congo tiene una sensibilidad de 85% en amiloidosis AL y es de bajo costo (1,3).

Luego de obtenerse una biopsia positiva, debe determinarse el tipo de amiloidosis, siendo la AL el tipo más común, es necesario el despistaje de discrasia de células plasmáticas (1). Algunos pacientes, meses después del diagnóstico de amiloidosis, han desarrollado mieloma múltiple, sin evidencia previa de la enfermedad (27).

Es importante verificar si el paciente presenta una discrasia de células plasmáticas antes de empezar un tratamiento agresivo, pero su ausencia no descarta la presencia de amiloidosis AL, más aún si se presenta macroglosia y el compromiso de órganos típicos en ausencia de variantes de transtirretina en el suero (1).

La amiloidosis AA se sospecha en pacientes con amiloidosis renal y una condición inflamatoria crónica en la que se halla descartado la amiloidosis AL y ATTR. El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica, con la coloración de la proteína AA (1).

La scintigrafía con pirofosfato de Tecnesio 99 m permite evaluar la extensión del depósito de amiloide, pero no permite cuantificarlo (1), presenta baja sensibilidad en órganos con poca cantidad de amiloide (3), sin embargo es útil para determinar el compromiso vísceral de la enfermedad (28,29). La scintigrafía con Yodo radioactivo, permite el monitoreo del tratamiento y pronóstico de la enfermedad (3,30,31), es un método de buena especificidad y sensibilidad en amiloidosis hepática (19).

El tratamiento está dirigido al órgano afectado como al tipo específico de la enfermedad. El síndrome nefrótico requiere tratamiento de soporte y diurético (5,6). El cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva, inicialmente responde con diuréticos; los bloqueadores de canales de calcio, betabloqueadores y digoxina están contraindicados; en bradicardia sintomática se recomienda el uso de marcapasos. La neuropatía y el compromiso gastrointestinal requieren tratamiento sintomático, los gastrocinéticos pueden brindar algún beneficio (1).

La quimioterapia intermitente oral con melfalan y prednisona para el tipo AL ha demostrado su eficacia frente a no tratar la enfermedad (32,33) o el uso de colchicina (34), pero el porcentaje de respuesta es bajo, con un incremento en la media de supervivencia de 6 a 12 meses. Los pacientes deben vivir lo suficiente para recibir varios ciclos de quimioterapia antes de evidenciar los efectos benéficos. Se han ensayado varios tratamientos con extracto de hígado, esteroides adrenales, ácido ascorbico y agentes inmunosupresores, pero ninguno ha producido clara remisión de la enfermedad (1,4,32,33,34).

En los casos de compromiso cardiaco por amiloidosis AL, se requiere de transplante cardiaco y quimioterapia intensiva (1).

En el caso de la amiloidosis ATTR, siendo la transtirretina sintetizada en el hígado, el tratamiento definitivo es el transplante hepático con lo que desaparece de la sangre la transtirretina mutante y mejora el cuadro clínico (1).

El pronóstico de la enfermedad es variable, inevitablemente progresiva y fatal (4,5). La amiloidosis AL tiene el peor pronóstico con una supervivencia promedio de uno a dos años, dependiendo de la extensión en los órganos involucrados; el compromiso cardíaco se asocia a una supervivencia promedio de 6 meses, registrándose algunos casos de muerte súbita; si el compromiso es predominantemente renal, ésta aumenta a 21 meses (1,4). Pacientes con amiloidosis ATTR pueden sobrevivir más de 15 años, depende del tipo de mutación y de la edad de inicio de la enfermedad; cuando inicia en la tercera o cuarta década de la vida progresa rápidamente con neuropatía y cardiomiopatía por lo que la supervivencia es corta. En amiloidosis AA, el pronóstico se ve afectado por la enfermedad crónica subyacente (1,5,6).

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