EDITORIAL UN PREDICTOR PRECOZ DE RESPUESTA
SOSTENIDA AL
La Hepatitis C se ha convertido en los últimos diez años en la hepatitis viral más estudiada y en este corto periodo ha generado un impresionante volumen de información sobre aspectos etiológicos, epidemiológicos, diagnósticos, historia natural y tratamiento de la forma crónica que es la más preocupante no solo por que los resultados son todavía insatisfactorios,su alto costo y los efectos adversos ,sino porque esta forma de hepatitis representa una causa creciente de cirrosis y cáncer primario de higado,especialmente en los países desarrollados ,como se desprende de un reciente reporte en los Estados Unidos de América ,donde se estima que existen 4 millones de personas infectadas por el virus C.(1) Sin ninguna duda, la necesidad más crítica en Hepatitis C es el desarrollo de una vacuna efectiva y segura para prevenir las complicaciones crónicas; sin embargo todavía no se vislumbra en el corto plazo el desarrollo de la misma, entre otras razones por la variabilidad genética del virus C, por lo tanto en la actualidad el objetivo prioritario en el manejo de esta enfermedad es la erradicación del virus lo más tempranamente posible en el curso de la enfermedad para prevenir la progresión al estadio final de la enfermedad hepática crónica. Los resultados obtenidos con el tratamiento actual ya sea con interferón como monoterapia o combinado con otras drogas, especialmente con Ribavirina han mejorado el pronóstico a largo plazo de algunos pacientes(2,3);sin embargo el porcentaje de respuesta sostenida es todavía insatisfactorio, si se tiene en cuenta que sólo el 10% a 20% de pacientes lo consiguen con Interferón solo (2,4,5) y 43% a 47% con terapia combinada con Ribavirina (6,7). Uno de los problemas clave en el tratamiento de la hepatitis crónica C es la dificultad para conocer que pacientes responderán adecuadamente, aún cuando se utilizan numerosos indicadores antes del tratamiento para predecir una respuesta favorable como los niveles elevados de alanino aminotransferasas,corta evolución de la enfermedad, ausencia de cirrosis,genotipo del VHC diferente al genotipo 1,bajos niveles séricos y hepáticos del RNAdel VHC, inflamación leve limitada al tracto portal, mutación de la región NS5 del genoma viral, bajo peso corporal(8-11),los que sin embargo no son plenamente satisfactorios; por lo tanto ahora se considera importante en el manejo de estos paciente el precisar una vez iniciado el tratamiento de pacientes seleccionados con estos criterios, si responderán o no, a fin de evitar un tratamiento innecesario, que además de su alto costo tiene efectos adversos no despreciables. Esta claro pues que existe la necesidad imperiosa de buscar un predictor seguro y efectivo con el que podamos identificar muy tempranamente durante el tratamiento a los pacientes con más probabilidades de obtener una respuesta sostenida en el tiempo,considerando que recientes estudios a largo plazo sugerirían una "curación"de los pacientes respondedores(2,3,11),convirtiendo así a la hepatitis crónica C en una enfermedad curable. Por otra parte la utilización de este predictor temprano durante el tratamiento nos permitiría suspender el tratamiento en aquellos pacientes con muy escasas posibilidades de curación, evitando así el alto costo y los efectos adversos del mismo; a propósito de esto en una reunión de consenso realizada en 1997 se recomendó que el tratamiento será suspendido si la alanino aminotransferasas no se normalizan dentro de las 12 semanas de tratamiento(12,13). Estudios realizados entre 1995 y 1997 demostraron que el rápido aclaramiento del RNA del VHC del suero, predice una larga respuesta al tratamiento, mientras, que aquellos casos sin respuesta virologica temprana al tratamiento, parecen tener muy poca chance de un resultado favorable a largo plazo (14,16). Mas recientemente se ha confirmado en varios estudios prospectivos que la persistencia del RNA del HVC en el suero a la 4a semana de tratamiento con interferon alfa- 2 b está fuertemente asociada con una muy pobre chance de respuesta sostenida, mientras que la ausencia del RNA HVC predice una respuesta favorable (17-19). Así el estudio Benelux (17) que incluyó 336 pacientes divididos en 2 grupos tratados 1 con interferon alfa a la dosis de 3 MU, 3 veces por semana por 6 meses y otros 6 MU 3 veces por semana por 8 semanas y luego una reducción a 3 y 1 MU a intervalos de al menos 8 semanas, el resultado indica que si doblar la dosis no tuvo ningún efecto sobre los niveles de alanino-transferasa, pero si sobre la indetectabilidad del RNA HCV en 4 semanas de tratamiento, de modo que el 94% de las respuestas de RNA HVC sostenidas, habían ocurrido dentro de las primeras 4 semanas , dicho de otra forma la respuesta sostenida es menor del 5% si RNA HCV es detectable y por el contrario si es indetectable la tasa de repuesta sostenida en un promedio 34%. La conclusión fue que el más poderoso predictor de respuesta sostenida, fue la presencia ó no en el plasma del RNA HVC a la semana 4 de tratamiento y solo el genotipo del virus parece tener un adicional valor pronóstico, ya que se encontró que si el RNA HVC fue indetectable a la semana 4, la tasa de respuesta sostenida fue 21% para el genotipo 1a / 1b versus 40% para los otros genotipos (p=0.017). Por otro lado Bellobuono y col. en Milán, Italia (18) confirmaron en otro estudio en 130 pacientes con dos esquemas de dosificación de interferon Alfa según el genotipo del VHC y el peso del paciente en la infección por el genotipo 1 y peso < 0 > a 60 Kg. Se administró 5 u 8 MU 3 veces por semana y 3 a 5 MU en los pacientes con infección por otro genotipo y peso < 0 > 60 Kg. Lo interesante del diseño de tratamiento fue que la duración de la terapia se relacionó a la respuesta virológica después del mes inicial de tratamiento: los que resultaron RNA HVC positivos recibieron un curso de 12 meses y los RNA HVC negativos se randomizaron para recibir 6 ó 12 meses. En ambos grupos el tratamiento se descontinuó, si las transaminasas no se normalizaran al 4to mes de tratamiento. El resultado del presente estudio lleva a la conclusión que la presencia del RNA HVC en el suero, despues de primer mes de tratamiento esta fuertemente asociado a una muy pobre respuesta sostenida y en los que desaparece el RNA HVC a la 4ta semana, un curso de tratamiento de 12 meses, parece más efectivo que 6 meses. Brouwer y Col. (19) evaluaron el valor predictivo de una prueba de RNA HVC a las 4 semanas en comparación con los niveles de alanino aminotrasnferasas tanto en la monoterapia con interferon como la combinación interferon-ribavirina; el estudio demostró que un test de RNA HVC realizado a las 4 semanas de terapia antiviral tiene un alto valor predictivo en identificar pacientes que no tienen virtualmente ninguna chance a alcanzar una respuesta sostenida con los regímenes de tratamiento aceptados; además tiene una menor tasa de error de identificación de respondedores sostenidos potenciales que los niveles de alanino aminotranferasas a la semana 4,8 y 12, tanto en los grupos de 6 y 12 meses de monoterapia de interferon, como en los 6 meses de interferon – Ribavirina. Finalmente Zeuzem y Col. (20) recomiendan empezar el tratamiento en todos los paciente elegibles, según criterios de respuesta favorable antes del tratamiento y decidir la continuación de la terapia de acuerdo a la respuesta inicial del RNA HVC a la 4ta semana la particularidad de este estudio, es que utiliza criterios cuantitativos del RNA HVC sérico basados en la vida media del virus, antes y 4 semanas después de iniciado el tratamiento; de modo que los respondedores sostenidos tendrán al menos una caída de 3 log en la carga viral entre el inicio y la 4ta semana. Si bien la cuantificación de los niveles de RNA HVC pueden contribuir a una mejor selección de los pacientes que continúen el tratamiento, también es verdad que las pruebas cuantitativas de RNA HVC en este momento son pobremente estandarizadas y tienen una sensibilidad limitada ó falta de linearidad en los rangos mas altos. Además los métodos de PCR cualitativos utilizados en la práctica clínica tiene una sensibilidad para detectar entre 100 a 1000 copias del virus por ml, lo que desde el punto de vista práctico parece aceptable. De esta revisión se desprende que lo importante en Hepatitis Crónica C es que tenemos un indicador de respuesta favorable a la terapia con interferon, aparentemente más efectivo que los que utilizamos hasta ahora y que nos permitirá mejorar los resultados ya alentadores del tratamiento de esta enfermedad, obteniendo por lo tanto mas curaciones y con menos costo y menos efectos secundarios, mientras se desarrolla la vacuna que será la solución final. Dr. Hermán Vildósola G. |
