Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 18, Nº2 1998

Hepatitis Alcohólica

Milagros Dávalos y Nancy Rolando*.


RESUMEN

Actualmente, la relación entre consumo de alcohol y el desarrollo de daño hepático está claramente definida. Sin embargo, también debe considerarse la influencia de los factores genéticos, la existencia de enfermedades asociadas y el uso concomitante de otros agentes hepatotóxicos.

Durante el etilismo crónico se producen grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, se altera el equilibrio redox y se sobrepasa la capacidad defensiva de los antioxidantes naturales. Todos estos factores originan "stress oxidativo", que distorsiona completamente la función hepatocelular. Asimismo, el incremento en la concentración intracelular de acetaldehido, modifica diversas proteinas celulares, lo que deteriora aún más la actividad hepática. Está aún por definirse la importancia de los "neoantígenos", entre componentes celulares y el acetaldehido, así como su rol en la formación de los Cuerpos de Mallory.

Por otro lado, la complicada red de comunicaciones inter e intracelulares que comprende a las citoquinas, a las moléculas de adherencia y a los receptores de membrana son elementos indispensables a considerar en la génesisde la hepatopatía alcohólica. La endotoxina, el TNF-a, la IL-8, así como la producción de ROIs son al parecer los factores más importantes.

En relación a Hepatitis Alcohólica, el desarrollo de una respuesta inflamatoria exagerada y mediada por neutróf¡los sería el mecanismo básico de injuria hepatocelular. El diagnóstico definitivo de Hepatitis Alcohólica es histológico. Este permite además, graduar la severidad del daño y determinar la presencia de fibrosis y/o cirrosis en cuyo caso el pronóstico es más sombrío.

Clínicamente el diagnóstico puede plantearse teniendo el antecedente de ingesta exagerada de alcohol. Existe gran variabilidad en el cuadro clínico, y no es infrecuente que algunos pacientes presenten las complicaciones de la hepatopatía crónica. Los que desarrollan insuficiencia hepática severa, presentarán leucocitosis, ictericia y fiebre. En estos casos la mortalidad puede llegar hasta el 80%. La alteración de las pruebas de función hepática no guardan relación con la severidad del daño.

La utilidad de los antioxidantes en cirrosis ha sido demostrada en modelos animales y en algunos estudios en voluntarios humanos. Su rol como terapia en el contexto de Hepatitis Alcohólica, está aún por ser definida.

En conclusión, diversos enfoques terapéuticos han sido investigados y de todos ellos, unicamente los esteroides han demostrado ser eficaces en pacientes bien seleccionados. La utilidad de la función discriminativa (DF) ha sido confirmada en algunos estudios. Si un paciente tiene una DF de más de 93 puede recibir tratamiento con corticosteroides. Son contraindicaciones absolutas la presencia de infección, insuficiencia renal o sangrado gastrointestinal.

Una vez compensado el paciente, la ABSTINENCIA es fundamental. Asimismo, un adecuado soporte nutricional constituye parte importante en el tratamiento.

En lugares donde se cuenta con la posibilidad de Transplante Hepático, éste debe plantearse si hay deterioro del estado general y si el paciente cumple los criterios necesarios, pues la tasa de sobrevida en estos casos es similar a la de aquellos que recibieron un injerto por otras causas.

Palabras clave: Hepatitis alcohólica, diagnóstico, tratamiento.

SUMMARY

At present, the relation between alcoholic consumption and the development of hepatic injury is clearly defined. However, the influence of genetic factors, the existence of associated pathologies, and the concomitant use of other hepatotoxic agents should also be considered.

During chronic drunkenness, great quantities of oxygen free radicals are produced, redox balance is disturbed, and the defensive capacity of natural antioxidants is exceeded. All these factors originate an "oxidative stress," that totally distorts the hepatocellular function. Llkewise, an increase in the acetaldehyde intracellular concentration modifies several cellular proteins, deteriorating even more the hepatic activity. The importance of the "neo-antigens" between cellular components and acetaldehyde is still undefined, as well as their role in the formation of the Mallory Bodies.

On the other hand, the complex network of intercellular and intracellular communications that includes cytokines, adherence molecules and membrane receptors are essential elements to be considered in the alcoholic l¡ver disease genesis. The endotoxin, the TNF-a, the IL-8, as well as the ROIs production seem to be the most important factors.

With reference to Alcoholic Hepatitis, the development of an exaggerated inflammatory response with the existence of neutrophiles may be the main mechanism of hepatocellular injury (82, 167, 168.)

The final diagnosis of Alcoholic Hepatitis is histological. This also enables to measure the injury severity and to determine the presence of fibrosis and/or cirrhosis, in which case prognosis is more uncertain.

Should a history of exaggerated alcoholic ingestion exist, diagnosis could be clinically determined. There is a great variability of clinical symptoms, and some patients present chronic l¡ver disease complications frequently. Those who develop severe l¡ver insufficiency will present leukocytosis, icterus and fever. In these cases, mortality can be as high as 80 per cent. There is no relationship between the alteration of ¡¡ver function tests and the injury severity.

The usefulness of antioxidants in cirrhosis has been demonstrated in animal modeis and in some studies made in human voluntarles. However, their role as therapy within the context of Alcoholic Hepatitis has not been yet defined.

In conclusion, severa¡ therapeutic approaches have been investigated and from al¡ of them, only steroíds have proven to be effective on patients properly selected. The discríminative function (DF) benefit has been confirmed in certain studies. Should a patient have a DIF of more than 93, he/she may receive corticosterold treatment. Contral ndicati ons are a bsol ute when the patientpresents infection, renal insufficiency or gastrointestinal bleeding.

Once the patient has been compensated, ABSTINENCE is essential. Likewise, an appropriate nutritional support is an important part of the treatment.

Where the possibility of Liver Transplant exists, this should be planned if there is a deterioration of the patient's general condition or if he/she compiles with the necessary criteria, since the survival rate in these cases is similar to those who received a transpiant due to other causes.

KKey words: Alcoholic Hepatitis, Diagnosis, Treatment.


Rev. Perú Gastroenterol. 1998; 18 (2): 151-64


INTRODUCCIÓN

El alcohol ha sido identificado como uno de los factores etiológicos más importantes de enfermedad hepática crónica. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado claramente la relación existente entre prevalencia de hepatopatía crónica y tasa de consumo de alcohol (1,2). Saunders y col. han reportado que el alcoholismo, es la causa más frecuente de cirrosis en el Reino Unido (3). Dufour y col. señalan que en USA la hepatopatía alcoholica constituye la cuarta causa de mortalidad (4). Además, Lieber señala que un 40% de pacientes que acuden a una consulta médica tienen algún transtorno relacionado con el consumo de alcohol (5).

En el Perú, el Ministerio de Salud registró en 1995, a la cirrosis como la causa de muerte en el 2.77% de casos (6). Cuando se considera mortalidad por grupo etáreo, la cirrosis constituye la primera causa de muerte entre los 25 y 50 años, siendo éste mismo grupo poblacional el que presenta la mayor tasa de consumo de alcohol (6). Este hecho tiene gran repercusión socio-económica, pues constituye un porcentaje importante de la población económicamente activa.

Si bien el consumo de alcohol afecta a todo el organismo, el hígado es el órgano más comprometido (7). Se ha demostrado claramente que existe correlación entre dosis, tiempo de consumo y el desarrollo de enfermedad hepática alcohólica (8). Evidencia actual sugiere que factores genéticos (9-11), procesos crónicos asociados (12-13), uso de drogas concomitantes (14-17), y la presencia de hepatitis crónica por virus C (18-22) pueden potenciar el daño. La mayor susceptibilidad del sexo femenino al etanol también ha sido descrita. (23-27).

En el alcoholismo crónico las deficiencias dietéticas son frecuentes, pues el etanol se convierte en la principal fuente de energía; sin embargo, datos actuales demuestran que la ingesta de una dieta balanceada no proteje del daño inducido por el etanol (7, 28, 29). Al analizar si el déficit de determinados nutrientes, tendría influencia en la génesis de la hepatopatía alcohólica, se ha encontrado, que la deficiencia de S-AdenosilMetionina (SAMe)(30) y de fosfatidilcolina (31) potencian el daño inducido por el alcohol (32). Asimismo, se ha demostrado que dietas ricas en grasa incrementan o potencian el daño inducido por el etanol (33). '

La hepatopatía alcohólica tiene una amplia gama de presentación clínica, desde un estado asintomático, hasta el de un cuadro clínico de insuficiencia hepática (34). La ingesta continua de etanol origina daño hepático progresivo: esteatosis, hepatitis alcohólica y cirrosis. La esteatosis hepática es la patología más común, generalmente sin manifestaciones clínicas (35-37). La hepatitis alcohólica se presenta en un 10-20% de pacientes con esteatosis que continúan bebiendo. La coexistencia de hepatitis alcohólica y cirrosis ensombrece el pronóstico (38-41). Galambos y col. (42) en un estudio de seguimiento por 10 años, reportaron el desarrollo de cirrosis en el 38% de pacientes, ausencia de progresión en el 52% y regresión de la lesión en el 10% de casos.

La HEPATITIS ALCOHÓLICA que constituye una de las formas más severas de daño hepático es el motivo de la presente revisión.

FISIOPATOLOGÍA

Los factores más importantes en la génesis de la hepatitis alcohólica son los relacionados al metabolismo del alcohol y a alteraciones inmunológicas.

Metabolismo del etanol

Se ha demostrado que varios órganos son capaces de metabolizar el etanol, sin embargo el hígado es el órgano que posee los sistemas enzimáticos con mayor especificidad (43, 44).

La primera fase en el metabolismo del alcohol ocurre a nivel gástrico por acción de la enzima Alcohol Deshidrogenasa (ADH) (45, 46). Se ha reportado que la mayor susceptibilidad del sexo femenino se debería a una menor actividad de ADH gástrica, resultando en una mayor concentración plasmática de etanol (23-27).

A nivel hepático, el etanol se metaboliza a través de 3 sistemas enzimáticos (47-49):

(1) El sistema de la Alcohol Deshidrogenasa (ADH) localizado en el citosol.

(2) El Sistema Microsomal Oxidante del Etanol o MEOS, ubicado en el retículo endoplasmático.

(3) El sistema de la Catalasa, ubicado en los peroxisomas.

La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando acetaldehido. Simultáneamente hay reducción del cofactor Nicotina-Adenina-Dinucleotido (NAD) a NicotinaAdenina-Dinucleotido Reducido (NADH). El acetaldehido es convertido en acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldehido-deshidrogenasa (ALDH). Es de gran importancia remarcar que el acetaldehido es el metabolito altamente tóxico. (Figura l).

Durante el consumo crónico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterándose el equilibrio REDOX. Este cambio en el potencial electro-químico origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentración de ce-glicerofosfato, y deterioro del ciclo del ácido cítrico (7,50). Asimismo, el exceso de NADH, favorece la acción de la xantino oxidasa, que durante la degradación de las purinas, libera radicales libres de oxígeno (ROls). Hay evidencia que indica que éste exceso de ROIs es la base bioquímica del daño inducido por el etanol. (Figura 2).

FIGURA Nº 2
Efecto del exceso de NADH.
Transtornos bioquímicos originados por el consumo excesivo de etanol

Durante el consumo crónico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS, el cual metaboliza hasta el 10% del alcohol ingerido. Esto se debe a la inducción del citocromo P450 2El, que libera electrones, incrementando aún más la formación de ROIs (50-52).

Si bien en condiciones fisiológicas la catalasa metaboliza menos del 1% de¡ etanol, Handler reporta que en el alcoholismo crónico, se incrementa su actividad debido al aumento de H202 a partir de la oxidación de los ácidos grasos (53)

Se postula que el factor bioquímico más importante en el daño hepático es un incremento en la generación celular de ROIs (50, 54).

Factores inmunológicos

A nivel inmunológico, se ha demostrado una compleja red de seúes y comunicaciones intra e intercelulares (55-57), que forman circuitos de retroalimentación. En estos circuitos, la activación de una señal puede desencadenar una respuesta exponencial a diferente niveles. Las células involucradas son los hepatocitos, células de Kuppfer, células de Ito, células endoteliales, monocitos y neutrófilos.

La ingesta excesiva de alcohol origina endotoxemia a partir del tubo digestivo, que es importante en el inicio y progresión de la hepatopatía alcohólica (58-66). Mínimas cantidades de endotoxina o lipopolisacarido (LPS), activan receptores específicos de las células de Kupffer (receptor CD14), originando la producción y liberación de varias citoquinas y radicales libres de oxígeno (ROIs). Entre las citoquinas liberadas se tiene al factor de necrosis tumoral-a (TNF a), la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6 (IL-6), al factorde crecimiento y transformación b1 (TGF-b1), yal factor activador de plaquetas (PAF). Las interleuquinas (IL-6 y IL-1), así como el TNF-a activan a los hepatocitos, y en respuesta, estos producen glicoproteina sérica (LBP), que tiene afinidad por el LPS. La producción de LBP está regulada por la IL-6, que incrementa en forma exponencial la produccion de TNFa por las células de Kupffer, cerrándose así un circuito de feedback positivo (67). (Figura 3).

FIGURA Nº 3
Alcohol y rol de las citiquinas.
Representación esquemática del rol de las citoquinas en la fisiopatología de la enfermedad hépatica alcohólica.

Asimismo, la producción de TNF-a e IL- 1 secretadas por las células de Kupffer, inducen a los hepatocitos a secretar interleuquina-8 (IL-8), que es un potente factor quimiotáctico, éste circuito explica la infiltración de monocitos y neutrófilos en el hígado (68 75).

Evidencia actual señala también, que el acetaldehido, incrementa la expresión de diversas moléculas de adherencia en la superficie célular, a nivel endotelial y hepatocelular (76 79). Burra y col. demostraron aumento significativo en la expresión de la molécula ICAM-1 en los hepatocitos, y de la molécula LFA-1 (leukocyte function associated antigen-1) en los leucocitos de estos pacientes (80,81).

Otro circuito importante, involucra la interacción de las células con receptores CD14, con el LPS y la LBP, esta interacción desencadena una señal celular para que se incremente la producción de una tirosina-kinasa específica, la cual es responsable de la producción exagerada de ROIs. Como se ha señalado, anteriormente, la generación de radicales libres de oxígeno podría ser el mecanismo básico de la injuria celular en la hepatitis alcohólica aguda (82).

El factor activador de plaquetas (PAF) es otro factor involucrado en la producción de citoquinas inducidas por la endotoxemia.(83). La producción del PAF está controlada por la lecitina (antagonista) (84) y por la IL-8 que incrementa su producción. Por otro lado, la enzima que cataboliza al PAF (PAF acetil-hidrogenasa) es inactivada en forma irreversible por la presencia de ROIs. (85). (Figura 4).

FIGURA Nº 4
Alcohol y rol de las citoquinas en la fisiopatología de la enfermedad hepática alcohólica.

La fibrosis en la hepatopatía alcohólica se debe al estímulo en la actividad de las células de Ito. Las citoquinas liberadas por las células de Kuppfer originan un incremento en la expresión de los receptores para TGF-b1 (Transforming Growth Factor) en las células de Ito. El TGF-b1 estimula la síntesis de procolágenoy fibronectina, desarrollándose entonces un proceso fibrótico progresivo (86). Otro factor que estimula directamente las células de Ito es el acetaldehido, acción que se limita a células que han sufrido una activación inicial por las citoquinas (87,88). Además, se ha demostrado que el consumo crónico de etanol origina una proliferación y diferenciación de las células de Ito (89).

En ésta complicada red immunológica, también se ha demostrado que las endotelinas juegan un rol muy importante. Las endotelinas (ET-1, ET-2, ET-3) son citoquinas con potente acción vasoconstrictora (90). Estudios in vitro han demostrado que el alcohol estimula a las células endoteliales a producir ET1 (91). La ET-1 origina disminución de la perfusión sanguínea a nivel porta), hipertensi6n local, y reducción del flujo sanguíneo regional, originando en última instancia hipoxía regional. El rol de la ET-1 ha sido sugerida por la presencia de altos niveles de endotelina en suero de ratas con hepatopatía inducida por alcohol (92, 93).

Como factor de protección en relación a todo este proceso de vasoconstricción e hipoxia tisular, es importante mencionar al Oxido Nitrico (NO), el cual es un potente vasodilatador endágeno. Se ha demostrado que esta sustancia disminuye el daño producido por el alcohol (94).

El origen de los cuerpos de Mallory, hallazgo frecuente en la hepatitis alcohólica, no ha sido claramente definido. En modelos animales, se ha demostrado que el acetaldehido destruye el citoesqueleto del hepatocito desorganizando el sistema de microtúbulos; formando complejos con las proteínas, glicoproteinas y fosfolipidos de membrana (95-99). En diversos estudios con suero proveniente de alcoholicos, se han detectado anticuerpos a complejos de albúmina-acetaldehido (100) y hemoglobina-acetaldehido (101). Aunque controversia, otros investigadores han detectado en biopsias de hígado de pacientes alcoholicos, anticuerpos a complejos de proteínasacetaldehído (102-106). Se ha postulado que estos complejos moleculares, con características neoantigénicas, constituirían el orígen de los cuerpos de Mallory (107,108).

HEPATITIS ALCOHÓLICA: ANATOMIA PATOLÓGICA

El diagnóstico histológico es específico y las bases han sido claramente definidas en 1981 (109).

Características histológicas para el diagnóstico definitivo:

Daño celular (degeneración balonante con o sin evidencia de necrosis).

• Infiltrado inflamatorio (predominio de neutrófilos).

• Fibrosis (imagen en malla de alambre).

Características histológicas adicionales:

Presencia de Cuerpos de Mallory, cambios esteatósicos, proliferación de conductos biliares, necrosis en puente, fibrosis centrolobulillar, hallazgo de "megamitocondrias" y cuerpos acidófilos, presencia de hepatocitos con inclusiones granulares oxifilicas, así como evidencia de colestasis. (Fotografía l).

Estos hallazgos histológicos, que generalmente afectan la zona perivenular, pueden sobreponerse a la cirrosis o a la esteatosis (109).

El infiltrado de leucocitos polimorfonucleares es más intenso alrededor de los cuerpos de Mallory o en aquellas zonas con hepatocitos degenerados o necráticos (110).

Clasificación Histológica de la Hepatitis Alcohólica.

1.- Hepatitis alcohólica mínima. Se caracteriza por la presencia de degeneración balonante con necrosis de algunos hepatocitos. Hay escasos cuerpos de Mallory e infiltración leucocitaria leve.

2.- Hepatitis alcohólica florida. En estos casos hay marcada degeneración balonante con necrosis parenquirnal confluente y compromiso de la mayoría de las zonas ce ntrolobuli llares. La reacción inflamatoria es intensa a base de neutrófilos y hay hiperplasia de las células de Kuffper. Generalmente hay presencia de cuerpos de Mallory y fibrosis alrededor de los hepatocitos balonados y degenerados. (Fotografía 2)

3.- Hepatitis alcohólica severa. Se caracteriza por afección intensa de la zona perivenular, con formación de puentes necróticos centro-centrales y centro-portales. En casos severos la necrosis celular origina áreas de colapso, con formación de puentes fibróticos. La denominada necrosis hialina esclerosante se observa en casos extremos como resultado de pérdida masiva de hepatocitos (111). (Fotografía 3)

En fases avanzadas hay desorganización de la arquitectura hepática, quedando el parénquima rodeado de puentes necróticos (111). (Fotografía 4).

 

Fotografía 1 Fotografía 2

Fotografía 1: Esteastosis Hepática: Infiltración grasa leve en el área perivenular (VC=Vena Central). La esteaosis de la Hepatopatía Alcohólica no muestra características especificas.

Fotografía 2: Hepatitis Alcohólica: Hepatocito degenerado conteniendo un cuerpo de Mallory(CM), rodeado de neutrófilos(flechas). Los cuerpos de Mallory no son especificos de Hepatopatía Alcohólica, pero su presencia asociada a infiltrado de neutrófilos en el área centrolobulillar, es practicamente diagnostico de Hepatitis Alcohólica.

Fotografía 3 Fotografía
Fotografía 3: Hepatitis Alcoholica severa: Vista a bajo aumento del area centrolobillar mostrando una cicatriz palida central(CC). Los Hepatocitos adyacentes contienen cuerpos de Mallory(punta de flecha), asi como vacuolas grasas(G). Se observan además numerosos neutrófilos(flechas). Fotografía 4: Fibrosis en hepatitis alcohólica severa. Es díficil identificar la vena centrolobilillar(VC) en el centr de la cicatriz(SC). Hay fibrosis perisunosoidal(flechas, he=hepatocito; sin=sinusoide), que adopta la imagen de "malla de alambre" en el área que ha colapsado (punta de flecha). Tinción para reticulina(Método de Gordon y Sweet).

Fotografía 1: Esteatosis Hepática: Infiltración grasa leve en el área perivenular (VC=Vena central). La esteatosis de la Hepatopatía Alcohólica no muestra características específicas.

Fotografía 2: Hepatitis alcohólica: Hepatocito degenerado conteniendo un Cuerpo de Mallory (CM), y rodeado de neutráfilos (flechas). Los cuerpos de Mallory no son específícos de Hepatopatía Alcohólica, pero su presencia asociada a infiltrado de neutrófilos en el área centrolobu ffilar, es prácticamente diagnóstico de Hepatitis Alcohólica.

Fotografía 3: Hepatitis alcohólica severa: Vista a bajo aumento de¡ área centrolobulillar mostrando una cicatriz pálida central (CC). Los hepatocitos adyacentes contienen cuerpos de Mallory (punta de flecha), así como vacuolas grasas (G). Se observan además numerosos neutráfilos (flechas).

Fotografía 4: Fibrosis en hepatitis alcohólica severa. Es difícil identificar la vena centrolobulillar (VC) en el centro de la cicatriz (SC). Hay fibrosis perisinusoidal (flechas, he=hepatocito; sin=sinusoide), que adopta la imagen de "malla de alambre" en el área que ha colapsado (punta de flecha). Tinción para reticulina (Método de Gordon y Sweet).

 

HEPATITIS ALCOHÓLICA: DIAGNÓSTICO CLÍNICO

La hepatitis alcohólica es un síndrome pobremente definido donde se asocian una variedad de síntomas y signos. La presencia de anorexia, fatiga, letargia, dolor epigástrico o en el hipocondrio derecho, se han descrito como síntomas frecuentes. La ictericia se presenta en un 10-15% de casos (112, 113). Aproximadamente el 60% de pacientes con hepatitis alcohólica leve o moderada no presentan sintomatología.

La hepatitis alcohólica severa se caracteriza por la presencia de leucocitosis marcada, fiebre e ictericia e incluso puede presentarse como un cuadro de falla hepática aguda (38, 41, 42, 114). La presencia de encefalopatía es difícil de evaluar, pues debe considerarse en el diagnóstico diferencial deficiencias nutricionales y daño encefálico producido por el alcohol (Wernicke-Korsakoff).

La presencia de insuficiencia renal, que empeora el pronóstico, puede deberse a sepsis, uso de drogas nefrotóxicas, hipovolemia o a la presencia del síndrome hepatorrenal (115).

Se ha reportado mayor incidencia de infecciones por bacterias Gram-negativas, siendo los bajos niveles de complemento y la reducida capacidad de opsonización los principales defectos inmunológicos (116-119).

En ausencia de un diagnóstico histológico definitivo, el diagnóstico clínico de la hepatitis alcohólica aguda se basa en los siguientes parámetros (120):

• Historia de ingesta crónica de alcohol (80 g/día en varones o de 60 g/día en las mujeres).

• Hepatomegalia.

• Bilirrubina sérica mayor de 80 umol/l.

• Prolongación del tiempo de protrombina.

• Aumento en el nivel sérico de transaminasa glutámico oxalacética (aunque no guarda relación con la severidad del daño).

Otros hallazgos que contribuyen al diagnóstico son:

Fiebre.

Leucocitosis en ausencia de infección.

Elevación de garrimaglutamiltranspeptidasa (GGT).

• Relación TGO/TGP por encima de 2 (121).

• Presencia de ascitis.

• Presencia de encefalopatía.

• Esteatosis o cambios compatibles con hepatopatía difusa, diagnosticados por ultrasonografía.

La alteración de las pruebas de función hepática no tienen relación con la severidad del daño hepático (122-124). Sin embargo, se ha descrito que los niveles de garrimaglutamil transpeptidasa disminuyen rápidamente en la primera semana de abstinencia. Es importante mencionar que un 60% de pacientes con hepatopatía alcohólica crónica tienen aumento de la inmunoglobulina A (3 veces por encima del valor normal) (125,126).

Los niveles séricos de creatinina y urea, así como el nivel de sodio urinario van a ser de utilidad para determinar si hay insuficiencia renal asociada (115).

TRATAMIENTO

Se han utilizado varios esquemas terapéuticos en el manejo de pacientes con Hepatitis Alcohólica, pero la mayoría de ellos no han probado su eficacia en estudios clínicos controlados (127,128).

Halle y col., as¡ como Orrego y col. reportaron efectos benéficos con el uso de propiltiouracilo (129, 130), sin embargo estudios posteriores no han confirmado su utilidad (131,132). Tambien se ha investigado el uso de esteroides anabólicos (133,134) y la combinación de insulina con glucagon (135,136 ), con la finalidad de disminuir el hipercatabolismo que se presenta en estos pacientes, pero al igual que con el propiltiouracilo, no se ha confirmado su efectividad (137).

El uso de suplementos dietéticos ha dado resultados satisfactorios en animales de laboratorio. En primates, la administración de preparados ricos en fosfatidilcolina, ha inhibido el desarrollo de fibrosis hepática inducida por el alcohol (138). Otros estudios han demostrado que la administración de S-adenosil-metionina (SAMe) incrementa la formación de glutation. Esto mejora diversas reacciones de transmetilación, importantes para la síntesis de proteínas, de ácidos nucleicos y para mantener la fluidez de la membrana celular (49,139). Estos mecanismos protegerían a la célula del exceso de radicales libres de oxígeno (ROIs) y de otros efectos nocivos del etanol. (49, 76).

El uso de esteroides en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda ha sido reportado desde 1971 (140-142). La base racional para su uso es su acción sobre las diversas células que participan en la cascada inmunológica, incluyendo a los neutrófilos. Hay reportes que indican que los corticosteroides disminuyen la adherencia y la quimiotaxis de los neutrófilos (143 148). La prednisolona es el más utilizado, dado que no necesita ser metabolizada por el hígado para ejercer su efecto farmacológico. Sin embargo, el análisis de estos estudios es difícil, debido al limitado número de pacientes, diferentes criterios de inclusión, diferentes tipos y dosificación de esteroides, as¡ como un tiempo de seguimiento muy variable (149-154).

En 1978 Maddrey y col. (155) reportaron disminución de la mortalidad al primer mes de seguimiento, con el uso de 40 mg. diarios de prednisolona. Identificaron que un nivel de bilirrubina superior a 20 mg/dl y una prolongación del tiempo de protrombina mayor de 8 segundos, se asociaron con una mayor mortalidad. Theodossi y col. (120) señalan además, que la presencia de encefalopatía, hiperbilirrubinemia e insuf¡ciencia renal empobrecen el pronóstico.

Con la finalidad de identificar al grupo de pacientes que se beneficiarían con el uso de corticosteroides, Maddrey y col. (158) describieron la denominada FUNCIÓN DISCRIMINATIVA (DF):

DF = 4,6 x Tiempo de Protrombina (seg) + Bilirrubina sérica (mg/dl)

Cuando la bilirrubina se expresa en mmol/Lt, se utiliza otra fórmula, donde el límite superior es 32 (159).

DF = 4,6 x (Tiempo de Protrombinapcte - Tiempo de Protrombinacontrol) + Bilirrubina sérica

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Utilizando ésta fórmula, Maddrey demuestra que los pacientes con una DF superior a 93 ó 32 tienen alto riesgo de mortalidad. Este subgrupo de pacientes son los que se beneficiarían con el uso de corticoides. La presencia de insuficiencia renal, infección o sangrado gastrointestinal constituyen contraindicaciones absolutas (156).

Mathurin y col. (157) en un estudio de 183 pacientes con hepatitis alcohólica aguda, demostraron que el uso de prednisolona mejoraba significativamente la sobrevida al primer año. Todos los pacientes esudiados tuvieron demostración histológica. Sin embargo, la sobrevida al segundo año de seguimiento era igual al grupo control. Este estudio sugiere que pacientes que no muestren mejoría después de 6-12 meses de tratamiento deben ser considerados para transplante hepático.

El uso de antioxidantes es otra modalidad terapéutica. La base para su utilización radica en su capacidad de eliminar los radicales oxigenados. Como se ha señalado anteriormente, durante el etilismo crónico, la producción hepática de ROIs está incrementada (158, 159). Fisiológicamente, las sustancias antioxidantes (superoxidodismutasa, catalasa, a-tocoferol, glutationperoxidasa) eliminan los ROIs, ya sea incorporándolos en su molécula 6 transfiriéndolos a otras.

De gran interés es la acción del a-tocoferol (vitamina E), localizada en la membrana celular, que elimina el exceso de ROIs convirtiéndose en un radical libre no tóxico (160). Para mantener una adecuada concentración intracelular de (a-tocoferol, es necesario la presencia de ácido ascórbico (161). El selenio y el zinc son oligoelementos importantes, puesto que intervienen en reacciones de formación y reciciaje de la enzima glutationperoxidasa (162,163). En alcohólicos, Girre y col. han reportado bajos niveles séricos de ex-tocoferol. Otros estudios han demostrado bajos niveles de selenio, zinc y ácido ascórbico (159,164-166). El origen de éstas deficiencias es multifactorial.

Estudios clínicos (159, 166) han demostrado que el uso de antioxidantes tiene un efecto benéfico, sin embargo no hay concenso respecto a la dosis y tiempo de administración. NorcImann sugiere que un aporte mínimo de 100 UI/día de a-tocoferol es necesario para disminuir los efectos nocivos del alcohol. Además sugiere el uso de glutation por vía oral.


AGRADECIMIENTO

Nuestro agradecimiento al Dr. George Koukoulis, histopatólogo del Institute of Liver Studies en el King's College Hospital, por su colaboración.


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