Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 16, Nº3 1996

 

EL ÁCIDO GÁSTRICO

*Dr. Ricardo Ruíz Chávez

 

RESUMEN

El ácido gástrico, producto de la secreción de las células gástricas parietales u oxínticas, cumple roles biológicos imprescindibles para la homeostasis corporal. La producción del ácido gástrico depende de un proceso celular efector constituido por histamina, acetilcolina y gastrina en el primer nivel, constituyendo primeros mensajeros de dicho proceso. Estos interaccionan con receptores específicos, lo que a su vez activa segundos mensajeros representados por AMPc y el sistema calciocalmodulín. Estos luego activan en cascada sucesiva a una proteinokinasa que fosforila una proteína específica, activándola, lo que inicia la síntesis de ácido. Una bomba de protones situada en el polo luminal de la célula parietal, extruye finalmente el ácido sintetizado hacia el lumen gástrico.

El proceso secretor descrito es puesto en movimiento, secuencialmente en tres fases, dos de ellas estimuladoras -fase cefálica y fase gástrica- y una inhibidora o fase intestinal. Estas etapas son iniciadas por fenómenos sico-neurales -pensamiento, visión, olfación o recuerdo-; por alimentos y otras sustancias ingeridas; y por productos de la digestión de nutrientes.

Alteraciones en la regulación de la secreción ácida; en la constitución de la barrera mucosa gastroduodenal, protectora frente a la acción potencialmente lesiva de alimentos y fármacos o drogas; y potenciación de su acción por la presencia de H. pylori, constituyen la base etiopatogénica de la enfermedad ácido-péptica, entidad nosográfica donde juega un rol fundamental.

Desde el punto de vista terapéutico, tanto dentro del marco teórico como del práctico, se puede interferir con la secreción ácida neutralizando alguno de los pasos de su proceso celular efector.

Un adecuado conocimiento de los aspectos básicos relacionados con la problemática del ácido gástrico, permite plantear estrategias para el manejo de la patología asociada con él, en forma particular en lo concerniente a la enfermedad ácido-péptica en todas sus formas clínicas.

PALABRAS CLAVES: Acido, fisiología gastrointestinal, antiácidos, inhibición de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 de histamina.

SUMMARY

Gastric acid, a product of parietal cells secretion, fullfills multiple biological roles which are absolutely necessary to keep corporal homeostasis. The production of the acid depends upon an effector cellular process represented in the first step by histamine, acetilcholine and gastrin, first messengers of the process. These interact with specific receptors than in sequence activate second messengers -cAMP and the calcium-calmodulin system- which afterwards activate a kinase. An specific protein is then phosphorilated by this enzyme, being the crucial factor that starts the production of acid. Finally, a proton bomb, extrudes the acid towards the gastric lumen.

The secretion process mentioned above, is progressivelyactivated in three steps, two of which are stimulators -cephalic and gastric phases- and the other one inhibitor or intestinal phase. These stages are started by mental and neurological phenomena -thought, sight, smell or memory-; by food, drugs or other ingested substances; and by products of digestion.

Changes in regulation of acid secretion, in the structure of gastro-duodenal mucosal barrier by a wide spectrum of factors and agents including food, drugs and H. pylori, are the basis of acid-peptic disease, entity in which gastric acid plays a fundamental role.

From the therapeutic point of view, so at the theoretical as at the practical levels, ¡t is possible to interfere with the secretion of acid by neutralization of some of the steps of the effector cellular process.

An adequate knowledge of the basics related to gastric acid, allows to create strategies for the clinical handling of associated pathology, specifically in relation to peptic acid disease in all of the known clinical forms.

KEY WORDS: A cid, gastrointestinal physiology, antacids, proton pump inhibitors, H2 histamine receptors antagonists.

INTRODUCCIÓN

El Acido Clorhídrico, producto de la secreción de las células gástricas parietales cumple múltiples funciones a nivel gastrointestinal. Estas incluyen la conversión de pepsinógenos a pepsinas, la provisión de un pH óptimo para la hidrólisis de proteínas ingeridas, la esterilización de alimentos a través de su acción bactericida, la conversión de Fe+++ a Fe+++ y la solubilización de minerales (Ca++)y fármacos imidazólicos entre otros. Filogenéticamente, su aparición estuvo relacionada con la necesidad ancestral de digerir celulosa vegetal.

ASPECTOS ANATÓMICOS

La célula parietal es una de las más complejas y especializadas de la economía humana. Se localiza preferentemente en el cuello de las glándulas oxíntica de fondo y cuerpo gástrico ligándose a las células adyacentes por medio de, "uniones estrechas" (tight junctions). Algunas pueden ser detectadas en el ácido en densidad decreciente conforme el píloro se hace más proximal, y en ciertos casos también se le puede hallar en el esófago formando parte de epitelio gástrico metaplásico o epitelio de Barret y en el intestino delgado distal como elemento componente de los divertículos de Meckel.

La célula parietal tiene una forma cónico-piramidal, caracterizándose a nivel ultraestructural por la abundancia de mitocondrias que proveen los altos requerimientos de energía que precisa la célula para producir HCI, así como por un vasto sistema túbulovesicular apreciable como tal en estado de reposo. En los períodos de secreción, este sistema es extruído hacia el lumen glandular convirtiéndose en un sistema de microvellosidades, fenómeno que tiene como fin incrementar la superficie celular secretora. Este cambio estructural ocurre en un lapso promedio de 3 minutos luego de iniciada la estimulación secretora, se completa en 30 minutos y persiste hasta que dicha estimulación cesa.

La célula se origina de células mucosas indiferenciadas del cuello de la glándula oxíntica. Su vida media oscila entre 4 y 6 días, descarnándose a un ritmo de 500,000 células por minuto. Los factores que regulan su reciclaje son pobremente comprendidos, existiendo evidencias de que la gastrína y el factor de crecimiento epidérmico juegan un rol fundamental en dicho fenómeno.

Se ha calculado que en el estómago normal se encuentran entre 109 y 1010 células parietales, existiendo una relación lineal entre la masa parietal total y la capacidad de secreción máxima de ácido. Son componentes de las glándulas oxínticas en conjunción con las células mucosas de la superficie y del cuello productoras de moco, las células principales que sintetizan pepsinógenos y las células endocrinas pertenecientes al sistema APUD. Cuatro a cinco glándulas oxínticas desembocan en un cripta gástrica, habiéndose estimado que en condiciones de indemnidad anatómica existen 3 millones de dichas criptas. Aunque la identificación de las células parietales es relativamente fácil usando coloración de hematoxilina-eosina en base a su tamaño estimado alrededor de 25 um, su forma cónico-piramidal y su citoplasma de un color rosado característico, puede ser más fácilmente reconocida mediante el uso del colorante azul rápido de Luxor el cual la tiñe en forma selectiva.

La célula parietal, como el resto de las células de la mucosa gástrica, se halla protegida contra los efectos potencialmente lesivos de agentes tanto exógenos como endógenos que llegan al estómago por la llamada Barrera Mucosa Gástrica. Esta barrera está constituida por un conjunto de factores físicos, químicos y biológicos que a nivel pre-epitelial o luminal está integrada por moco, bicarbonato, surfactante, una capa de agua altamente estable. («unstirred layer») y por radicales sulfhídrilo que poseen la capacidad de secuestrar H+; a nivel epitelial o celular por prostaglandinas moduladoras de las que dependen la mayoría de los factores constituyentes de la barrera, anhidrasa carbónica, la membrana protoplasmática y el reciclaje celular constante lo que asegura vitalidad celular anátomo-funcional permanente; y en el nivel sub-epitelial o sub-celular por la microvasculatura que provee mediante una perfusión sanguínea adecuada los factores nutricionales, oxígeno incluido, necesarios para la supervivencia celular, así como la vía de excreción de sustancias tóxicas o de desecho producto de su metabolismo. Esta función incluye la regulación del pH intracelutar removiendo o aportando H+ de acuerdo a necesidades de cada momento. Este complejo protector es complementado por una serie de estructuras que comprenden los cierres de unión, los desmosomas y las uniones estrechas, las cuales aseguran la impermeabilidad intercelular.

PROCESO CELULAR EFECTOR (Fig. 1)

La célula parietal posee una capacidad secretoria máxima estimada en 1010 de H+ por segundo por célula, habiéndose establecido mediante el uso de coloraciones especiales que dicha secreción ocurre en la membrana ápicocanalicular que enfrenta al lumen glandular. Los hidrogeniones son secretados en el lumen gástrico mediante transporte activo contra una gradiente de concentración calculada de tres millones a uno. Por su lado, el cloro es secretado hacia la luz del estómago en forma activa contra una gradiente de concentración plasma-lumen y una gradiente -eléctrica estimada de -60 mV.

Se ha estimado que el volumen de secreción gástrica máxima total, incluyendo el HCI, oscila alrededor de 4 cc/min. alcanzando una concentración máxima de H+ de 150 mEq/ I, con niveles de acidez no estimulada de 2 mEq/hora y de acidez estimulada entre 5 y 7 mEq/hora.

 

Figura N.º 1
PROCESOS CELULAR EFECTOR

 

La secreción de ácido gástrico es regulada por varias sustancias que actúan como primeros mensajeros del proceso celular efector que media dicha secreción. Estas comprenden básicamente a la histamina (mediador paracrino), gastrina (mediador endocrino) y acetilcolina (mediador neurocrino), las cuales interaccionan con receptores específicos localizados en el polo seroso de la célula parietal.

La histamina, el más importante de los estimulantes endógenos de secreción ácida es producida por los mastocitos, aunque recientemente el rol principal ha sido atribuido a células de estirpe enterocromafín. Una vez que la histamina alcanza por contigüidad el receptor H2 de la membrana de la célula parietal, activa la enzima adenil-ciclasa en el interior celular la cual a su vez convierte ATP citosólico en AMP cíclico. La Gs, una proteína que se acopla a nucleótidos que contienen guanina y la enzima guanosina trifosfato (GTP), aparentemente juegan un rol en este proceso catalítico. El AMP cíclico generado, en el paso siguiente estimula proteíno-kinasas que fosforilan proteínas celulares no identificadas las cuales median la síntesis de hidrogeniones y su posterior secreción hacia el lumen glandular. Los hidrogeniones sintetizados en este proceso provienen de la hidrólisis de agua siguiendo la siguiente secuencia:

1. C02 + H2O = H2CO3
2. H2CO3 + Anhidrasa Carbónica = HCO3- + H+
3. Paralelamente moléculas de agua se disocian en H+ e OH
4. HCO3- es transportado hacia el plasma («,marca alcalina»).
5. El H+ derivado del H2CO3 se combina con el OH- del agua y la reconstituye.
6. El H+ producto de la disociación del H2O es secretado finalmente.

La secreción de ácido hacia el lumen gástrico es el resultado de la activación de una bomba de protones altamente especializada que se halla en la membrana canalicular, y que ocurre por la intervención de las proteínas fosforiladas en el curso del proceso efector. La bomba de protones está constituida por dos componentes básicos. El primero está representado por una hidrogenion-potasio adenosina-trifosfatasa (H+, K+ ATP-asa), una enzima magnesio-dependiente que está conformada por dos sub-unidades polipéptidas, una mayor o alfa que reacciona con el ATP citosólico para obtener energía, y una menor o beta cuya función no ha sido establecida. Este primer componente intercambia el H+ citoplasmático derivado del agua por un K+ del fluido canalicular utilizando la energía extraída del ATP. El segundo elemento constitutivo de la bomba de protones está representado por un simporte o transportador simultáneo K+/CI- que transloca estos dos elementos contra gradiente de concentración desde la célula al lumen gástrico. Este sistema provee el K+ a ser intercambiado poco después por H+ como se ha indicado, y el CI- que finalmente acompaña a este hidrogenión. En contraste a lo que ocurre con la Na+, K+ ATP-asa o bomba de sodio presente en todas las células del organismo, la bomba de protones de las células parietales no es inhibida por digitálicos, siendo por otro lado inactivada por benzimidazólicos. (Fig 2).

 

FIGURA N.º 2
BOMBA DE PROTONES

 

Acetilcolina liberada por neuronas parasimpáticas como respuesta a estimulación vagal, provoca una respuesta secretora por parte de la célula parietal al actuar sobre receptores colinérgicos muscarínicos tipo M3 presentes en la membrana de ésta. Finalmente, la gastrina producida por las células G del antro actúa sobre receptores específicos de la célula parietal provocando secreción directa de ácido, pudiendo producir el mismo efecto secretor al estimular liberación de histamina por parte de las células enterocromafinas y mastocitos cercanos. Tanto la acetilcolina como la gastrina actúan incrementando la concentración de calcio intracelular de la célula parietal. La forma como el calcio, y presumiblemente el calmodulín, provocan la activación de la bomba de protones y la subsecuente secreción de ácido no ha podido ser dilucidada.

Existe evidencia de que otras sustancias endógenas juegan un rol en el mantenimiento de la homeostasis secretora del ácido gástrico, a través de un rol inhibidor de su producción. Estas sustancias incluyen principalmente a prostaglandinas, somatostatina y secretina. Las prostaglandinas aparentemente actúan al acoplarse con un receptor situado en la membrana de la célula parietal, lo cual activa una proteína inhibidora de separar la adenilciclasa y que reduce el AMP cíclico. No se ha podido establecer si la somatostatina y la secretina inhiben la secreción ácida actuando directamente sobre receptores de la célula parietal o indirectamente a través de mecanismos no determinados.

FASES DE SECRECIÓN ÁCIDA

El sistema secretor es activado secuencialmente en tres fases, dos de ellas estimuladoras de ácido -fase cefálica y fase gástrica- y una inhibidora, o fase intestinal. La fase cefálica es puesta en marcha por el pensamiento, la visión o la olfación de alimentos, lo cual produce la estimulación neurocrina, vía impulsos conducidos por el vago, los cuales actúan directamente sobre las células parietales e indirectamente a través de una acción sobre las células G del antro produciendo liberación de gastrina.

La fase gástrica es iniciada por la presencia de proteínas y productos de su digestión (aminoácidos y polipéptidos), cafeína y alcohol; y por distensión antral, fenómenos que generan liberación de gastrina y posterior secreción de ácido por su acción directa sobre la célula parietal e indirectamente sobre células enterocromafines y mastocitos productores de histamina. La fase intestinal inhibidora es activada por la presencia en el intestino de productos de la digestión proteica. lípidos y soluciones hiperosmorales todo lo que provoca la liberación de las sustancias inhibidoras ya indicadas. En el caso específico de los lípidos, éstos inhiben la secreción ácida luego de ser convertidos en monoglicéridos y ácidos grasos siendo su efecto mediado por tres hormonas candidatas, incluyendo el polipéptido gástrico inhibidor (GIP), el péptido YY y la neurotensina, siendo esta última la que aparentemente posee la acción inhibidora más significativa.

ASPECTOS CLÍNICOS

La secreción ácida gástrica puede ser regulada mediante la alteración de la actividad secretora de la célula parietal en los niveles correspondientes del proceso celular efector.

A nivel de la interacción entre el primer mensajero y los receptores específicos, se puede interferir con el proceso secretor utilizando bloqueadores de los receptores mencionados. A nivel de los paracrinos esto se puede lograr mediante el uso de los bloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina); a nivel de los receptores neurocrinos utilizando la pirenzepina que bloquea la acetilcolina; y finalmente a nivel endocrino bloqueando la acción de la gastrina no existiendo ningún fármaco potencialmente utilizable, ya que la proglumida, precursora en este grupo, no ha sido aprobada debido a sus efectos tóxicos.

En lo referente a una intervención farmacológica a nivel de segundos mensajeros existe disponibilidad de derivados de las prostaglandins E e I; misoprostol, enprostil, arbaprostil que poseen la capacidad de inhibir la secreción ácida basal y estimulada inhibiendo la adenil-ciclasa y consecuentemente la síntesis de AMP-cíclico, esencial para la producción de ácido.

Un tercer nivel de interferencia con el proceso celular secretor es el correspondiente al de la bomba de protones. Omeprazole y más recientemente lanzoprazole son los dos fármacos disponibles en este rubro, los cuales poseen la capacidad de inactivar irreversiblemente a la bomba haciéndola incompetente en su función de extruir H+ al lumen gástrico, Su acción farmacológica se logra mediante la reacción covalente de dichos fármacos con aminoácidos constituyentes de la fracción extracelular de la sub-unidad alfa de la H+, K+ ATP-asa lo que deviene en la formación de un complejo droga-ATP-asa funcionalmente incapaz de lograr la implementación de la función de la bomba.

Finalmente se puede lograr la inactivación del HCI secretado mediante el uso de los antiácidos de primera generación (bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) ya dejados de lado por sus efectos colaterales; los de segunda generación (hidróxidos de aluminio y magnesio) con acción neutralizadora química y los de tercera generación (magaldrato) con acción físico-química y efecto prolongado.

Además de las estrategias reguladoras de la secreción de ácido indicadas se puede lograr efectos semejantes mediante la alteración de la masa parietal total a través de la resección antral o antrectomía que remueve las células G productoras de gastrina, o mediante irradiación gástrica, modalidad terapéutica que disminuye directamente dicha masa, pero que ha perdido importancia desde el advenimiento de los agentes farmacológicos presentados. Para concluir, el bloqueo de los impulsos nerviosos estimuladores vía el nervio vago mediante una vagotomía en cualquiera de sus modalidades (troncular, selectiva o superselectiva) puede lograr una reducción de los niveles de dicha secreción.

Un adecuado conocimiento de los aspectos básicos relacionados con la problemática del ácido gástrico permite plantear estrategias científicas y prácticas del manejo de la patología digestiva asociada a él, específicamente en lo que atañe a la enfermedad ácido-péptica en toda sus formas clínicas.

 

*Profesor de la Facultad de Medicina Humana UNMSM.

 

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