Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 15, Nº3 1995


REPORTES CLÍNICOS

Síndrome de hiperinfección por Strongyloides stercoralis en una paciente
con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH):
Reporte de un caso y revisión de la literatura

*Daniel Del Carpio, **Diana Rodríguez,** Hernán Vildósola


RESUMEN

Reportamos el caso de una paciente de 21 años, con la asociación síndrome de interinfección por Strongyloides stercoralis e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que constituye el décimo quinto publicado en la literatura. Se revisan las hipótesis por las cuales esta asociación es infrecuente, así como las alternativas terapéuticas.
Palabras claves: Strongyloides stercoralis, hiperinfección, infección por VIH.

SUMMARY

A case of a twenty one year old woman with Strongyloides stercoralis hiperinfection associated with human immunodeficiency virus infection that represents the fifteen case reported in the literature is here presented. Hypothesis for which this association is infrequent and several therapeutic alternatives are reviewed.
Key words: Strongyloides stercoralis, hiperinfection, VIH infection.


Rev. Gastroent. Perú 1995; 15(3): 290-295


INTRODUCCIÓN

La infección por Strongyloides stercoralis ocurre en zonas tropicales y subtropicales, donde la prevalencia en la población general pueden 48%1. Se describe una prevalencia de 0,9%-4% en los Estados Unidos;1 en nuestro, país la prevalencia de estrongiloidiasis varía desde 8% al 96,5%,2,3 en estudios realizados principalmente en la Selva. Alvarez,2 encuentra un 11,5% de casos en un estudio realizado en el Hospital Cayetano Heredia (1967-1972) en 113 pacientes con el diagnóstico de estrongiloidiasis. Tello,4 en el mismo hospital en (21 periodo 1988-1990 describe un promedio, de 12,7% de casos de autoinfección al año.

El síndrome de hiperinfección tiene una marcada preponderancia por el sexo masculino (2,4/1) y la edad adulta5.

Se describen tasas de mortalidad por este síndrome en hasta en el 86%5. En pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencias Humanas (VIH) y estrongiloidiasis sistémica la mortalidad descrita es de 85,7%6.

En el huésped normal el parásito, frecuentemente causa infección crónica provocando síntomas leves o ninguno6.

En el síndrome de hiperinfección por Strongyloides stercoralis (estrongiloidiasis sistémica o diseminada) se produce una multiplicación larvaria incontrolada y migración de la larva a través del cuerpo; este síndrome es raro y frecuentemente fatal presentándose más frecuentemente en pacientes inmunosuprimidos como complicación, en linfomas, leucemia, transplantados renales. malnutridos calórico proteicos, y con mayor frecuencia en pacientes en corticoterapia6,7.

Cuando los pacientes con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) aparecen con un síndrome clínico frecuentemente afectado por infecciones oportunistas el Centers for Diseases Control (CDC) de los EE. UU. incluye en sus criterios diagnósticos de sospecha la estrongiloidiasis extraintestinol.

Contrario a esta predicción, el SIDA no ha resultado asociado a un gran número de infecciones diseminadas, aún en áreas donde la estrongiloidiasis es altamente endémica, como África central y Brasil,1,8,9 debido a esto ha sido retirada de la lista de infecciones oportunistas asociadas al SIDA. Sólo 14 cosos han sido reportados hasta el momento en la literatura inglesa.

Nosotros reportamos 1 caso de una paciente con infección VIH y síndrome de hiperinfección por Strongyloides stercoralis, observado en el Hospital Arzobispo Loayza (HAL) de Lima, Perú en abril de 1994.


REPORTE DEL CASO

Mujer de 21 años, natural de Tumbes y procedente de Lima (desde hace 2 meses) ingresa al HAL, con un tiempo de enfermedad de 45 días caracterizada por náuseas y vómitos incontrolables no explosivos, dolor epigástrico urente, cefalea global, astenia, sensación febril, meteorismo y pérdida de peso de 11 kg desde el inicio de los síntomas.

Apetito conservado, sed aumentada, orina en volumen disminuido, heces de consistencia normal y sueño alterado.

La paciente tenia instrucción secundaria completa, condición económico media baja, ocupación su casa. Negaba conductas de riesgo para infección por VIH. Refería aborto espontáneo a los 2 meses de gestación en 1993.

Al exámenes físico, T° 36,5 °C, FC: 112 por min, FR: 20 por min, PA: 90/60mmHg., lucia crónicamente enferma, en regular estado general, regular estado de nutrición e hidratación, no adenopatías, no muguet oral, galactorrea bilateral. Abdomen: RHA presentes, dolor a la palpación en epigastrio y ambas fosas ilíacas, no visceromegalia, sistema nervioso: despierta, no signos meningeos.

Los exámenes de laboratorio demostraron: Hb: 13,09 g%, hemograma: 8800 cél/mm3, 880 bastones/mm3 (desviación izquierda), eosinófilos 0 cél/mm3 y 616 linfocitos (linfopenia moderada), glucosa 107 mg%, creatinina 0,75, amilasa 73 U (VN: 60-160), aglutinaciones en placa para tifoidea y brucella negativas. Los exámenes de heces por 3 veces demostraron larvas rabditoides de Strongyloides stercoralis, thevenon positivo; el examen de jugo gástrico mostró: larvas de Strongyloides stercoralis, urocultivo: positivo a Proteus vulgaris. Radiografias pulmonares en dos ocasiones reportadas como normales. Las pruebas de ELISA para HIV 2 veces positivas, Western-blot para HTLV-I negativo, antígeno de superficie para el Virus de la Hepatitis B (VHB) negativo. Se le realiza endoscopía alta la cual describe esófago distal congestivo y eritematoso, estómago: mucosa congestiva y edematosa difusa, eritema petequial en cuerpo y antro, duodeno eritema petequial en primera y segunda porción.

Durante la evolución presenta al 6.° día de hospitalización mialgias en muslo izquierdo, sensación de "saliva espesa". febril (38,2°C), epigastralgia y vómitos permanentes, distensión abdominal la paciente desde el ingreso recibe ranitidina v. o. En el día 11 presenta equimosis y petequías en abdomen (periumbilicales), muguet oral. Se le realiza segunda endoscopía alta encontrando: esófago eritematoso, en 1/3 inferior equimosis, gran reflujo biliar; estómago presenta mucosa muy eritematosa y edematosa con placas blanquecinas, a la toma de la biopsia se describe aumento de consistencia; duodeno eritematoso, edematoso con petequias y erosiones superficiales. Al día 15 la paciente esta somnolienta, bradisiquica, bradilalica, con rigidez de nuca, presentando además vómitos incoercibles. sangrado rectal y shock hipovolémico. Se le realiza punción lumbar la cual encuentra al estudio del liquido cefaloraquideo (LCR): presión 28 cm de agua. leucocitos incontables 100% PMN, no BK, tinción gram: baciios gram negativos glucosa 20 mg, proteínas 500 mg%, VDRL de LCR negativo, Tinta china: criptococo negativo, ADA LCR: 87 U/lt, no se observan larvas en LCR Hemograma simultaneo mostró 5200 cél/mm3, abastonados 104 cél/mm3. linfocitos 520/mm3, eosinofilos 0 cél/mm3. Sedimento dc orina normal. Se inicia tratamiento con Ivermectina 200 m gr/kg/d por 2 días por SNG, ceftriaxone más clindamicina vía ev. Paciente evoluciona favorablemente y sale de alta al 33.er día de hospitalización.


DISCUSIÓN

El Strongyloides stercoralis tiene una capacidad única de perpetuarse por si mismo en el suelo (Vida fiebre) y/o en su huésped. La infección por Strongyloides stercoralis ocurre a través del contacto de la piel con suelo contaminado con las larvas filariforines del parásito (forma infectante), entran al sistema linfático sistema venoso, corazón derecho y a los pulmones, donde penetran a los alveolos, luego la larva migra hada el árbol traqueobronquial donde son tragados llegando a duodeno donde atraviesa la mucosa y madura a parásito adulto femenino tal cual multiplica y desarrolla más de 40 huevos dentro de ella. Los huevos en cl lumen intestinal desarrollan a larva rabditoide y son excretados en las heces5,11,12.

Un determinado porcentaje de larvas rabditoides pueden mudar a larva filariforme en el huésped dependiendo de circunstancias favorables o desfavorables no especificadas de temperatura humedad o desconocidas,12 penetrando la mucosaintestinal a nivel colonico o ileocecal,9 o por la piel perianal, estableciendo así la "autoinfección" endogena o ciclo de hiperinfección. Este hecho explica el gran parasitismo que se ve en algunos casos o el porque se perpetua la infección6,12,13,14. Por un consenso tácito, no soportado por evidencia sólida, latasa de autoinfección se cree que es regulada por la inmunidad mediada por células del huésped9. En algunos casos, más frecuentemente en inmunosuprimidos, la multiplicación del Strongyloides stercoralis es incontrolada, llevando al síndrome de hiperinfección o estrongiloidiasis diseminada. Aunque existe evidencia sustancial que ni la inmunosupresión ni la inmunodepresión son necesarias ni suficientes para precipitarla diseminación de una infección previamente bien regulada9.

Este hecho se constata en el estudio de Infante 3 realizado en nuestro país, quien encuentra que el 87,5% de sus casos con autoinfección no tenían ningún tipo de inmunosupresión. El síndrome de hiperinfección es un aumento de la vida normal del parásito, caracterizado por una alta carga de estos y migración de las larvas filariformes del tracto gastrointestinal a los pulmones5,6,14,15.

La clínica del síndrome de hiperinfección por Strongyloides stercoralis en los pacientes con infección por el VIH es similar a la de los pacientes con otras inmunodeficiencias6. Los pacientes con síndrome de hiperinfección presentan síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, meteorismo, anorexia, diarrea a veces alterándose con periodos de estreñimiento, dolor abdominal difuso severo o epigastralgia urente, sangrado digestivo alto o bajo que puede llegar a ser masivo y distensión abdominal como se observó en el presente caso3,11.

El pulmón es el segundo órgano más frecuentemente afectado, representando en algunas series hasta el 48% de los casos5. los síntomas que pueden presentar son disnea sibilancias, hemoptisis, tos o cuadros de asma y neumonías severas5,11. Siendo clásicamente descrito que el germen cultivado en el esputo es el mismo que produce la bacteriernia y/o meningitis. Además es común observar compromiso general como fiebre, malestar general, debilidad, pérdida de peso11.

Las alteraciones neurológicas varían desde cambios en el estado mental al estupor y el coma, que pueden ocurrir en la infección sistémica. La meningitis a gram negativos puede ser un aspecto prominente de la enfermedad5,6,11,15. Se considera que la siembra hematógena de las meninges durante la bacteriemia es el mecanismo más probable, y no es conocido si se requiere la invasión de las larvas al sistema nervioso central (SNC). Las anormalidades del líquido cefaloraquideo (LCR) no son especificas, a menos que una meningitis bacteriana este presente. como sucedió en nuestro paciente11.

La bacteriemia persistente a bacterias entéricas que acompaña frecuentemente a este síndrome se postula que se produce debido a que las bacterias acceden a la circulación por alguno o todos los siguientes mecanismos:

1. Disrupción de la pared intestinal produciendo la entrada a la circulación de la flora fecal.
2. Las bacterias se adhieren a la superficie externa de la larva y son transportadas del intestino.
3. Las bacterias pueden ser excretadas del tracto, gastrointestinal de la larva a la circulación.

La enteropatia asociada a la estrongiloidiasis es atribuida al daño directo de la mucosa, a alteración de la función linfática intestinal y a la gran carga parasitaria que disminuye la absorción. Puede haber íleo, enteritis severa, malabsorción y malnutrición calórico proteica. El daño de la pared intestinal por los gusanos adultos es causado por trauma directo debido a la penetración de estos y la subsecuente inflamación y ulceración. Los cambios secuenciales en el intestino son enteritis catarral con edema y microulceraciones de la pared intestinal en las infecciones leves, en las moderadas se observa enteritis edematosa con edema de la pared y agrandamiento de las vellosidades y atrofia de la mucosa que recuerda el esprue tropical; en la infección severa se encuentra enteritis ulcerativa, rigidez de la pared intestinal debido al edema y fibrosis, atrofia de la mucosa, ulceraciones y formación de granulomas11.

El compromiso hepático no es frecuente alteraciones de las pruebas de función hepática indican un patrón obstructivo con elevación de la fosfatasa alcalina y bilirrubinas séricas, la ictericia ocurre en algunos casos. La biopsia hepática muestra inflamación periportal o hepatitis granulomatosa11.

Los hallazgos dermatológicos en la estrongiloidiasis, diseminada son poco citados en la literatura5,6,11,17; la autoinfección externa, (infección diseminada) se describe "larva currens" la cual es la erupción serpiginosa y urticarial que produce la larva al migrar por la piel y que más frecuentemente se observa en región perianal, nalgas y muslos,18 otros hallazgos han sido descritos en la infección diseminada interna, como las erupciones maculopapulares periumbilicales (púrpura no palpable) que se vuelven petequiales, como interesantemente presentó la paciente. previó a los síntomas de meningitis, es decir cuando el estado clinico se deterioro marcadamente; en la biopsia de estas lesiones se encuentran las larvas del Strongyloides stercoralis alrededor de los vasos sanguíneos y a través de toda la dermis. La distribución periumbilical se puede explicar por lo siguiente18.

1. La migración retrograda de las larvas del sistema venoso mesenterico.
2. La entrada a la piel de las larvas de Strongyloides stercoralis libres en cavidad abdominal, después de la migración a través de la pared duodenal.

Las lesiones purpúricas y petequiales pueden ser diseminadas tomando abdomen, muslos, nalgas y brazos, se cree que se producen por daño directo de la larva en migración sobre los vasos sanguíneos durante la diseminación de la enfermedad17,19,20.

Cuando la hiperinfección es muy intensa se pueden encontrar larvas dañando corazón, hígado, tiroides, paratiroides, glándulas suprarrenales, próstata, páncreas, nódulos linfáticos, riñones, vejiga, ovarios y SNC11.

La inmunidad sistémica y local mediada por células, aunque crucial, no es el único factor importante asociado con la hiperinfección. Los mastocitos, la composición de la capa de mucus superficial, la respuesta de anticuerpos locales y la tasa de cambio de los enterocitos de las criptas son potencialmente importantes en el control del sobrecrecimiento larvario.

Los pacientes con SIDA presentan anormalidades de Id respuesta inmune (inmunidad celular) por depleción dc los linfocitos T (CD4+),21 esta afecta la tasa de linfocitos T CD4+/CD8+ en la lámina propia intestinal produciendo su inversión, esto como reflejo de los cambios en sangre periférica;13 debido a estos cambios y a que se pensaba que los linfocitos T protegían de la multiplicación y migración larvaria en tracto gastrointestinal, se esperó que la estrongiloidiasis diseminada se presentara, frecuentemente en estos pacientes, no siendo así, por lo que está actualmente en discusión el papel de la inmunidad celular en el control de la autoinfección. En suma las hipótesis que pueden ser postuladas para explicar la diseminación del Strongyloides stercoralis en los pacientes VlH+ son:

1. El SIDA presente en 13 de los 14 pacientes descritos en la literatura, puede tener un efecto negativo sobre 1 ó más aspectos de la respuesta inmune a la estrongiloidiasis.

2. La enteropatia VIH daña la mucosa, lo que puede interferir con la inmunidad local intestinal.

3. La gastropatia SIDA puede llevar a aclorhidna ó hipoclorhidria, la cual puede ser un factor permisivo para la reproducción del parásito en el tracto gastrointestinal superior.

La exposición prolongada y/o repetida a los parásitos puede estimular una respuesta protectora (IgE, IgA, IgM) hecho que predominaría en los pacientes con infección crónica. La inmunobiología de la infección por Strongyloides stercoralis permanece poco clara, no habiendo una adecuada explicación del papel de la inmunidad celular ni humoral en el control de esta infección.

La eosinofilia, hallazgo diagnóstico común en las parasitosis esta usualmente presente en la estrongiloidiasis sin hiperinfección, pero frecuentemente ausente en la enfermedad diseminada, corno fue el caso de esta paciente, siendo considerada la eosinopenia como un signo pronóstico ominoso5. En los pacientes VIH positivos, la carencia de eosinofilia y bajos niveles de IgE son asociados con alta mortalidad, indicando una pobre respuesta inmune8,14.

El Strongyloides stercoralis ha sido reportado en individuos infectados con el Virus de la leucemia de células T humana HTLV-I22-23. La infección por HTLV-I produce la leucemia/linfoma de células T del adulto o la paraparesia espastica tropical, las que se asocian con defectos en la inmunidad mediada por células; diversos estudios en pacientes infectados con este virus han mostrado una alta prevalencia de estrongiloidiasis crónica y bajas respuestas de IgE total y parásito especificas. Gotuzzo et al.24 en un estudio encuentra en pacientes con autoinfestación un 75% de seropositividad a HTLV-I(21/28) en comparación con un grupo control 7,1%(2/28), lo que sugeriría que en nuestra población esta asocia don es muy frecuente, aún cuando en el presente caso la prueba fue negativa. Se postula que la infección por HTLV-I en ciertos individuos puede selectivamente alterar la respuesta inmune que es crucial en el control de la estrongiloidiasis favoreciendo la diseminación de la enfermedad10,21.

El papel de los corticoesteroides actualmente está en discusión, especulándose que no es la inmunosupresión que produce el disparador de la infección diseminada, si no, algunos de sus metabolitos, los ECDYESTEROIDES, quienes serian mensajeros bioquímicos similares a los que produce el propio parásito femenino adulto y que favorece la transformación de las larvas rabditoides a larvas filariformes, produciendo así un aumento de la carga parasitaria y de la forma infectante, ocasionando su posterior diseminación.

Otro factor probable causante de diseminación de la infección, descrito en la literatura25 es la administración de bloqueadores H2 (en nuestro caso con ranitidina), la cual alteraría el pH gástrico y la flora bacteriana gástrica, favoreciendo el sobrecrecimiento de enteropatógenos que normalmente no se encuentran en estómago así como favorecería el sobrecrecimiento de las larvas del parásito.

La infección por Strongyloides stercoralis es una de las infecciones parasitarias más difíciles de diagnosticar. Los criterios diagnósticos de sospecha usados para la enfermedad sistemica descritos en la literatura inglesa son los siguientes:6,11.

1. Eosinofilia en sangre periférica, sin embargo no la consideran sine qua non en pacientes con inmunosupresión de cualquier tipo y estrongiloidiasis sistémica ya que pueden no presentarla como ya se ha explicado.
2. Bacteriemia inexplicable y persistente y/o meningitis a organismos entericos.
3. Pacientes con infiltrados pulmonares transitorios y molestias gastrointestinales.

Los criterios de sospecha de autoinfección usados por el Instituto de Medicina Tropical "Alexander Von Humboldt" de la Universidad Peruana Cayetano Heredia son cuadro clínico compatible más uno de los siguientes:3

1. Hallazgos de larvas filariformes en esputo.
2. Hallazgos de larvas filariformes en heces.
3. Fracaso de tratamiento con thiabendazol a dosis 25 mg/ Kg./d por 3 días o al tratamiento con ivermectina con una sola dosis de 200 m g/Kg.
4. Paciente con infección a pesar de haber transcurrido 20 años o más, sin haber regresado a una zona endémica.


El diagnóstico definitivo de una infección por Strongyloides stercoralis requiere la visualización directa del parásito, pero no existen pruebas que sean 100% sensibles a continuación mostramos los métodos diagnósticos disponibles en la actualidad:22

SENSIBILIDAD DIAGNÓSTICA ESTIMADA DE LAS PRUEBAS PARA ESTRONGILOIDIASIS
E. INTESTINAL S. HIPERINFECCIÓN
Pruebas no específicas:
Elevación total IgE
Eosinofilia>5%
50%
40-80%
variable
<20%
Demostración del parásito
Ex. heces directo:
Examen simple
Ex. múltiple(>3)
Ex. heces concentr.
20-30%
60-70%
variable
>80%
>30%
>80%
usualmente innecesario
Muestra de jugo duodenal por enterotest ó endoscopía 40-90% usualmente innecesario
Esputo y otros fluidos muy raro moderado a alto
pruebas serológicas
ELISA(IgG para Ag S.S) 80-90% desconocida
Inmunofluorescencia indirecta variable, 90% desconocida
E.: estrongiloidiasis; S: síndrome.
Tomado de Lux, LX. Weller, PF: en Infectious Clinics of North America 1993; 7: 666

 

El método de diagnóstico en esputo ha mejorado en sensibilidad, desde la introducción por Tello,4 de la técnica de Baermann modificada en copa para esputo en 1989, mediante el cual se vienen identificando más casos de autoinfestación por Strongyloides stercoralis este método identifica Strongyloides stercoralis en esputo en el 85% de casos en la primera muestra, y el 15% restante en 3 ó más muestras3,4.

La última técnica diagnóstica introducida es el cultivo de heces que se basa en la capacidad de la larva de SS para desarrollar a su forma de vida libre demorando de 7-10 días en identificar las larvas, siendo altamente sensitiva en manos entrenadas. No debemos olvidar que el método de Baermann sigue siendo un excelente método con alta sensibilidad en laboratorios con experiencia.

Ninguna otra infección parasitaria intestinal es mas difícil de tratar que la estrongiloidiasis; en algunas infecciones helminticas, el tratamiento reduce la carga parasitaria debajo del nivel en el cual pueden desarrollar la enfermedad, pero en la estrongiloidiasis, sin embargo, solo la total erradicación elimina la posibilidad de desarrollar una enfermedad potencialmente severa.

Los tratamientos disponibles actualmente son los siguientes:

REGÍMENES TERAPÉUTICOS PARA ESTRONGILOIDIASIS

Drogas Régimen STD. Rég. exten. Hiperinfe.
Ivermectina 0.2 mg/kg. día por 2 d.

-

Igual dosis 1º y 2º d repetir dosis día 15º-16º
Thiabendazol 25 mg/kg. BID por 3 días 25 mg/kg.  por 1 día 7-10d tratar hasta negativ. ex. heces
Albendazol 400 mg d por 3 días 400 mg/d -
Mebendazol 200 mg/d por 3 días 200 mg/d por 28 d
Ciclosporina A

3 mg/kg/d

Abreviatura: STD: Standard; ext: extendido


El thiabendazole V. O. es la droga de elección para la forma intestinal. Actualmente está en investigación su uso por vía rectal, 30 en forma de enemas de retención dadas a 1,5 g (I gr/10 ml) dos veces al día (bid), recomendada en pacientes en los que no se puede usar la vía oral, siendo el mayor problema del thiabendazol, el alto porcentaje de efectos adversos que produce (>30%). Otras drogas consideradas por algunos autores son el mebendazol el cual es totalmente inefectivo a dosis convencionales; el Cambenclazol otra droga que tiene una actividad in vitro contra SS de 100 a 1000 veces más que el thiabendazol; pero no esta disponible para uso humano y el albendazol que tiene resultados variables en diferentes estudios,22 no estando bien definido su esquema de dosificación en la forma sistémica.

La Ivermectina, muestra un 85% de cura en un estudio realizado en nuestro país, 17 y es efectivo en los casos de estrongiloidiasis sistémica resistente a repetidos cursos de thiabendazol, si es dado en cursos sucesivos. En el presente caso, la respuesta a dos días de tratamiento consecutivo y una dosis más a los 15 días con ivermectina fue excelente.

Finalmente, un agente inmunosupresor la ciclosporina A ha mostrado en estudios animales eficacia en erradicar el SS y además no se ha descrito ningún caso de estrongiloidiasis diseminada en pacientes con transplante renal e inmunosuprimidos recibiendo este medicamento. no conociéndose aún su mecanismo de acción sobre el Strongyloides stercoralis13,22,26-31.

En pacientes con infección VIH y estrongiloidiasis sistémica tratados con Thiabendazol, las fallas terapéuticas son frecuentes3. Aún así, el thiabendazol se considera la droga de elección en estos pacientes, mientras no es disponible comercialmente la Ivermectina, la cual ha mostrado ser una terapia muy efectiva y mejor tolerada en estos pacientes. El thiabendazol debe ser dado en un curso inicial de 5 días a la dosis habitual: si persisten aún las larvas de SS en heces se deberá continuar con el tratamiento por 2 semanas más o hasta la negativización del examen de heces y continuar dándola profilácticamente cada mes. La Ivermectina a 200 m g/kg el 1.° y 2.° día de tratamiento y repetido el día 15.°16.°, es el esquema recomendado por algunos autores3,13,16,31.

Aunque la asociación infección por VIH y estrongiloidiasis sistémica es infrecuente, por razones todavía no muy claras la severidad clínica de tal asociación hace mandatorio su manejo terapéutico cuidadoso y un estricto seguimiento, ya que aún no está establecido si estos pacientes requieren terapia de mantenimiento14.

VER BIBLIOGRAFÍA