Paciente femenina de 61 años, sin antecedentes de importancia, quien presenta cuadro de malestar general, ictericia leve y coluria, haciéndose el diagnostico de hepatitis viral aguda tipo A con marcador serologico IgM anti-HAV positivo. El examen clínico se encontraba dentro de limites normales excepto por discreta ictericia. En ese momento los marcadores serologicos para hepatitis B y C fueron negativos, y los análisis iniciales fueron los siguientes: Hb 14.2 g/dL, Leucocitos 5,300/mm3, Bilirrubina total 2.6 mg/dL a predominio directo, ALT 1200 UI/L, AST 1530 UI/L, Fosfatasa Alcalina y tiempo de Protrombina dentro de limites normales.

La paciente presento rápida recuperación clínica y bioquímica de su cuadro, y un mes después los controles bioquímicos mostraron una AST de 219 UI/L , ALT de 80 UI/L, y Bilirrubina total de 1.45 g/dL. Sin embargo, los controles periódicos de aminotransferasas mostraban siempre una elevación persistente aunque de bajo grado, siendo los valores de ALT 57 UI/L y AST 69 UI/L a los 6 meses y ALT 95 UI/L y AST 78 UI/L a los nueve meses.

Entre el séptimo y octavo mes del diagnostico inicial, la paciente comienza a presentar cierta fatigabilidad y artralgias migratorias de ambos hombros y codos, sin objetivarse signos de flogosis en el examen físico. En ese momento se solicita algunos análisis de laboratorio con los siguientes resultados: anticuerpos anti-nucleares (+) 1/40, anticuerpos anti-músculo liso (+) 1/20, albúmina 3.9 g/dl, globulinas totales 4.51 g/dl (normal hasta 3.5 g/dl), y una cuantificación de inmunoglobulinas que mostró hipergammaglobulinemia de 2.71 g/dl (normal hasta 1.6 g/dl). En este momento se enfoca el caso como una paciente con hepatitis autoinmune leve, y se decide realizar una biopsia hepática para definir mejor el estadio histológico. Dicha biopsia (Foto 1) revelaba leve infiltrado linfomonocitario en espacios porta sin necrosis en sacabocado, escasos infiltrados lobulares, esteatosis leve y colestasis leve. No se encuentra fibrosis en la tinción tricrómica. Con esta información se decide simplemente observar a la paciente y realizar controles periódicos. Hasta el momento de esta publicación la paciente se encuentra en excelente estado general aunque siempre con mínima elevación de aminotransferasas.

Foto 1: Bioxia Hepática que revela infiltrado linfomocitario en espacio porta, esteatosis leve y colestasis leve.Foto 1: Bioxia Hepática que revela infiltrado linfomocitario en espacio porta, esteatosis leve y colestasis leve.

La hepatitis viral A es un problema importante de salud pública especialmente en países en desarrollo. En los Estados Unidos de Norteamérica se reporta una incidencia anual de 200,000 casos y una prevalencia baja, del orden del 10%1. En contraste, en países latinoamericanos, la incidencia es variable, y según un reporte reciente2 es de 89% en Republica Dominicana, 81% en Mexico, 64.7% en Brasil, 58% en Chile y 55.7% en Venezuela. En nuestro medio Vildosola y col3 estudiaron 859 sujetos entre 1 y 39 años, encontrando una prevalencia de 84% en población adulta y de 46.3% en población infantil. Al analizar la prevalencia por grupos socio-económicos, se encontró que esta era menor en grupos medio-altos (35.6%) que en los estratos bajos (55.2%), que refleja una diferencia notoria en las condiciones de salubridad entre ambos grupos y al mismo tiempo una susceptibilidad mayor en el estrato medio-alto.

Esta infección es por lo general transmitida por la ruta fecal-oral, y es en la mayoría de casos asintomática u oligosintomática, sobre todo en la población pediátrica. Sin embargo, hasta un 85% de los adultos infectados suelen cursar con un cuadro ictérico y de malestar general que puede durar varias semanas e incluso requerir hospitalización4. Menos del 0.1% desarrollan una forma fulminante que tiene un 50% de mortalidad pese a los avances en transplante hepatico5, pero la regla es la recuperación clínica y bioquímica hepática ad integrum, no habiéndose descrito en la literatura hepatitis crónica o cirrosis secundaria al virus de la hepatitis A6.

Si bien el curso clínico de la hepatitis viral A es benigno, un porcentaje importante de pacientes puede presentar variantes atípicas, tales como formas recurrentes (en las cuales durante la convalecencia el paciente presenta sintomatología similar a la del inicio del cuadro con una elevación concomitante de las aminotransferasas) 7 o formas prolongadas, que pueden tener una duración de mas de 12 semanas 8. Mas infrecuentes aún son las manifestaciones extrahepaticas de carácter autoinmune, habiéndose descrito vasculitis cutánea con depósitos de IgM 9, crioglobulinemia 10, síndromes neurológicos diversos como Guillain-Barre, mielopatía, mononeuritis, y exacerbaciones de esclerosis múltiple 11. Tambien se ha descrito recientemente otros fenómenos autoinmunes sistémicos desencadenados por hepatitis viral A como Lupus Eritematoso Sistémico 12 , Enfermedad de Still del adulto 13, Púrpura Trombocitopenica Autoinmune 14 y edema angioneurotico 15 .

Una de las explicaciones más atractivas para la activación de fenómenos autoinmunes por virus es la teoría de la mimetizacion molecular. Según esta hipótesis, el individuo susceptible adquiere una infección por un agente, que exhibe antigenos inmunológicamente similares a los del sujeto 16 . Estos antigenos tienen la capacidad de inducir una respuesta inmune cuando son presentados a los linfocitos T. Puede haber secuencias de aminoácidos idénticos, y como consecuencia de esto, la respuesta inmune genera una reacción cruzada con los tejidos del paciente llevando al daño tisular potencial. 

La hepatitis autoinmune es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado caracterizada por una perdida de tolerancia hacia el epitelio hepatocelular. Es una hepatitis periportal crónica asociada con hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos circulantes 17 , que suele responder a tratamiento inmunosupresor. El diagnostico se basa en la exclusión de otras causas de hepatitis crónica y existen criterios recientemente revisados para establecerlo 18. Los autoanticuerpos son utilizados para clasificar la enfermedad, siendo la mas frecuente la hepatitis autoinmune tipo 1, de predominancia en el sexo femenino, caracterizada por la presencia de los anticuerpos antinucleares (ANA) y anti-músculo liso (ASMA). La hepatitis autoinmune puede ocurrir en un sujeto genéticamente predispuesto que se expone a un agente ambiental el cual desencadena una reacción de mimetizacion molecular contra el hepatocito. Sin embargo, para la mayoría de virus no se ha establecido evidencia concluyente al respecto, aunque la literatura describe algunos casos en los cuales un cuadro de hepatitis viral A es seguido por hepatitis autoinmune, como parece ser el caso de la paciente que reportamos. 

La predisposición genética parece estar en relación a la herencia de ciertos haplotipos de antigenos de histocompatibilidad HLA, que en caso de la hepatitis autoinmune tipo 1 se asocia a las variantes A1, B8, DR3 y DR4 19. Estas variantes tienen valor pronostico, ya que los pacientes con haplotipos HLA A1, B8 y DR3 se presentan a una edad menor y responden menos a la corticoterapia que los pacientes con el tipo DR4 20. En Latinoamérica ha habido algunos estudios sobre prevalencia de haplotipos HLA en hepatitis autoinmune. Marcos y col 21 señalan que en Argentina los haplotipos más comunes son el DR4 y el A11. En Brasil la frecuencia de haplotipos HLA es similar a la de Argentina 22 mientras que en población mestiza mexicana la principal asociación de haplotipos HLA con hepatitis autoinmune tipo 1 es el DRB1 0404 (DR4) 23 . Fainboim y col. de Argentina 24 en un trabajo recientemente publicado, describen a asociación de otro haplotipo HLA, el DRB1 1301, con un curso prolongado luego de hepatitis viral A en 39 niños .

Vento y col 25 describieron los dos primeros casos de hepatitis viral A como detonante de hepatitis autoinmune al estudiar a 58 familiares sanos de 13 pacientes con hepatitis autoinmune seguidos durante 4 años. Los autores detectaron 3 casos de hepatitis viral A en estos familiares, y dos de estos 3 sujetos mostraron autoanticuerpos durante el cuadro viral desarrollando además hepatitis autoinmune tipo 1 antes de los 5 meses.

Rahaman 26 posteriormente describe el caso de una mujer de mediana edad con presentación similar al caso que reportamos.

En la última década, otros autores han reportado casos aislados y en pacientes de distintas edades y sexos en pacientes con hepatitis viral A que desarrollaron posteriormente hepatitis autoinmune. Hilzenrat y col 27 describen una paciente femenina de 55 años con cuadro similar al de nuestra paciente , mientras que Huppertz 28 reporta un niño de 7 años que 10 semanas después de un cuadro no complicado de hepatitis A presenta hiperbilirrubinemia marcada y presencia de hipergammaglobulinemia y títulos altos de ANA y ASMA. Muñoz Bertrán y col 29estudiaron recientemente a un varón de 27 años que desarrollo un cuadro florido de hepatitis autoinmune con necrosis portal en la biopsia hepática, respondiendo a terapia con inmunosupresores. 

El tratamiento de la hepatitis autoinmune en general consiste en la administración de corticosteroides y en muchos casos inmunosupresores como Azatioprina. Las estrategias, criterios de selección y esquemas terapéuticos deberán ser individualizados, y el detalle de estas consideraciones escapa al objetivo de esta revisión, existiendo publicaciones recientes que tratan este tema con amplitud 30 . Si bien el ácido Ursodeoxicolico (UDCA) no constituye una droga de elección para la hepatitis autoinmune, Kocak y col 31 documentan la respuesta bioquímica en dos pacientes de 11 y 15 años con hepatitis A de curso colestasico prolongado que desarrollaron anticuerpos anti-músculo liso, en quienes se administró UDCA a una dosis de 15 mg/kg. Sin embargo, no se comenta sobre niveles de globulinas en este reporte, y los títulos de anticuerpos anti-músculo liso eran de solo 1/20 en ambos casos, lo cual puede observarse en hepatitis viral aguda como epifenómeno 32 por lo cual no se puede concluir fehacientemente que se trataba de hepatitis autoinmune en estos casos.

En el caso de nuestra paciente, la histología hepática mostraba mínima alteración portal sin signos de agresividad, los niveles de globulinas eran menores de 2 veces lo normal y las aminotransferasas menores a 5 veces el valor normal. El análisis de todos estos parámetros nos llevo a tomar la decisión de no iniciar tratamiento alguno y simplemente controlar a la paciente en forma periodica, tal como se recomienda en revisiones del tópico 30 . Hasta el momento de la publicación del presente reporte, la paciente se encuentra en excelente estado de salud y no ha habido empeoramiento desde el punto de vista bioquímico.

Este es el primer caso de hepatitis autoinmune desencadenada por hepatitis A descrito en nuestro medio. Debemos conocer las manifestaciones atípicas y de tipo autoinmune de las hepatitis virales, y estar alerta ante la posibilidad de una hepatitis autoinmune cuando no ocurre la normalización esperada de aminostransferasas durante una hepatitis viral A. En muchos casos, el pronto reconocimiento de este fenómeno dará lugar a una terapia oportuna que evite el deterioro hepatico significativo que puede ocurrir con una hepatitis autoinmune no tratada.


Bibliografía