FACTORES DE RIESGO
PARA LA PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN
CRÓNICA DE LA HEPATITIS VIRAL C
Dr. Guillermo Valladares
Álvarez*
. RESUMEN
. INTRODUCCIÓN
. FACTORES INVOLUCRADOS
. FACTORES INTRÍNSECOS DEL
HUÉSPED
. EDAD EN QUE SE ADQUIRIÓ LA
INFECCIÓN
. SEXO
. HLA
. DIABETES
. SOBREPESO
. EFECTO DE LA SOBRECARGA DE HIERRO
. FACTORES EXTRÍNSECOS DEL
HUÉSPED
. ALCOHOL
. COINFECCIÓN CON OTROS VIRUS
. TABACO
. CONCLUSIONES
RESUMEN
El virus de la hepatitis C ha surgido como la causa de la segunda mayor epidemia de
infección viral después del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en las pasadas
dos décadas. Una característica importante de la infección del virus de la Hepatitis C
es el curso variable de su historia natural. Las personas que contraen este agente
desarrollan infección crónica en aproximadamente el 80% de casos con grado variable de
daño hepático incluyendo cirrosis y más aún carcinoma hepatocelular. Sin embargo sólo
una minoría progresa a las formas severas. Diversos factores relacionados al huésped
parecen influir en la progresión de la hepatitis C a cirrosis. Los más importantes
incluyen abuso de alcohol, edad en la que se adquiere la infección, duración de la
infección, sobrepeso, sexo masculino y coinfección con el virus de la hepatitis A, B o
VIH. Es menos clara la evidencia acerca del rol de los niveles de fierro en el hígado ,el
tabaco o la fuente de infección. Los factores relacionados al agente no parecen jugar un
rol en la progresión de la enfermedad. Se requieren estudios adicionales con grupos de
control apropiados para confirmar la participación de los factores de huésped antes
mencionados e identificar otros que podrían influenciar la historia natural de la
infección por hepatitis C. La reducción de la ingestión de alcohol, del sobrepeso, del
consumo del tabaco y la vacunación contra la hepatitis A y B podrían contribuir al
tratamiento de la infección crónica por HVC
PALABRAS CLAVES: Hepatitis Viral C, factores de riesgo, hepatitis
viral B, cronicidad
SUMMARY
The Hepatitis C virus has emerged over the last two decades as the cause of the second
greatest viral infection epidemic after the human immunodeficiency virus (HIV). A
significant characteristic of the infection with the Hepatitis C virus is the variable
course of its natural history. About 80% of the people who acquire this agent develop a
chronic infection, with varying degree of liver damage, including cirrhosis and even
hepatocelular carcinoma. However, only a minority progresses towards more severe forms.
Several factors associated with the host seem to influence the progression of Hepatitis C
into cirrhosis. The most important are alcohol abuse, the age in which the infection is
acquired, duration of the infection, overweight, male sex and coinfection with Hepatitis A
or B or HIV. Evidence of the role of iron levels in the liver, tobacco or the source of
infection are less clear. The factors associated with the agent do not seem to play any
role in the progression of the disease. Additional studies with adequate control groups
are required to confirm the participation of the above mentioned host factors and to
identify others which could influence the natural history of the Hepatitis C infection. A
reduction in the ingestion of alcohol, overweight and tobacco consumption could contribute
to the treatment of HVC chronic infection, as well as vaccination against Hepatitis A and
B.
KEY WORDS: Viral Hepatitis C, risk factors, Viral Hepatitis B,
Chronicity
|
Desde su descubrimiento
hace más ya de una década el virus de la Hepatitis C está siendo reconocido
en forma cada vez más creciente como un agente importante de enfermedad
hepática crónica a nivel mundial. Se considera que existen 170 millones de personas
infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC) en el mundo y el número de personas con
hepatitis C crónica aumentará 4 veces desde el año 1990 al 2015 (1,2). Es la causa más
frecuente de cirrosis y por ende de transplante hepático en varias partes del mundo;
asimismo comparte con el virus de la Hepatitis B el desafortunado prestigio de producir
carcinoma hepatocelular (CHC) (3).
Una de las características de la infección crónica del virus de la hepatitis C es el
curso bastante variable de su historia natural. Aunque la mayoría de los infectados
desarrollan cronicidad (alrededor de un 80%) (4 ), sólo una minoría progresa a formas
severas de enfermedad hepática. Qué factores determinan esta severidad es lo que vamos a
comentar en la siguiente revisión.
El progreso de la
infección crónica de la Hepatitis C puede depender de algunas características del
agente como son: alto grado de viremia, genotipo 1 (especialmente 1b) y grado de
diversidad genética (quasiespecies ) ( 5 ) ; o factores relacionados al huésped. Los
datos a la fecha parecen favorecer más a estos últimos que a los primeros( 6,7 ).
Dos grandes estudios diseñados para identificar los factores relacionados al huésped han
sido reportados por Roudot – Thoraval ( 8 ) y col., y Poynard y col (9). El primer
trabajo fue realizado en 6,664 pacientes con HCV crónica y se identificaron los
siguientes factores de progresión: infección a través de transfusión, abuso de alcohol
y coinfección con virus de la Hepatitis B. En el segundo estudio que se realizó en 2,235
pacientes la fibrosis hepática se asoció con: infección adquirida sobre los 40 años,
consumidores de más de 50 gr. de alcohol y sexo masculino.
Los diversos factores de progresión de enfermedad relacionados con el huésped los
podemos subdividir de acuerdo a estos estudios en intrínsecos y extrínsecos (10 ).
Entre los factores
intrínsecos que han sido implicados en la progresión de la infección crónica del VHC
incluyen: la edad en la que se adquirió la infección y duración de la misma, el sexo,
la obesidad, el HLA, y la presencia o ausencia de diabetes y hemocromatosis. A pesar de la
alta prevalencia de enfermedad en los sujetos de raza negra, estos pueden tener una
progresión más lenta de la fibrosis que los no negros (11).
Tong reportó que el
tiempo promedio para el desarrollo de cirrosis por el VHC fue significativa mayor (24
años) en individuos infectados por debajo de 50 años que en aquellos sobre esta edad (10
años). Igualmente el lapso para desarrollar carcinoma hepatocelular fue mayor (32 años)
en el grupo debajo de los 50 años que en el grupo sobre esa edad (promedio 15 años) (12
).
Un modelo matemático estima que la progresión de la fibrosis es 300 veces mayor en
hombres entre 61 y 70 años que entre las edades de 21 a 40 (13).
Conte y col. reportan 54 pacientes con cirrosis sobre un total de 268 pacientes con VHC
que fue adquirido por transfusión, en un promedio de 18.4 años. Ellos calcularon que la
posibilidad de desarrollar cirrosis cuando la infección se adquiere por encima de los 31
años es 12 veces mayor que si se adquiere por debajo de los 21 años (14 ).
Otro estudio realizado en Suecia por Lagging y col en 98 pacientes portadores del VHC
concluyó que a mayor edad de adquirir la infección había más probabilidad de observar
fibrosis en la biopsia ( 15 ). Por otra parte Hamada y col han encontrado en un
seguimiento de 445 pacientes con infección C crónica que el riesgo de desarrollar CHC en
pacientes mayores de 56 años fue incrementado en 7.8 veces comparando con los menores de
esa edad (16 ).
Danta y col en Australia ( 17) y Coll y col en España (18) encontraron también que la
fibrosis estaba asociada con la duración de la infección y el consumo de alcohol.
Las razones para los efectos de la edad en la progresión de la enfermedad son inciertas
,pero puede estar relacionado al envejecimiento del sistema inmune o disminución de la
capacidad del hígado para regenerarse de la injuria (3).
La infusión de
inmunoglobulina anti-D contaminada con el VHC en 1977 y 1978 en Irlanda ha permitido la
evaluación prospectiva de 376 mujeres 17 años después de la exposición. En la mayoría
de las mujeres hubo evidencia de inflamación hepática moderada en la biopsia, mientras
en 51% se observó fibrosis, y sólo 2% tuvieron cirrosis. Un resultado similar se
observó en un estudio alemán con 152 mujeres contaminadas con inmunoglobulina Rh0, en
las cuales no se observó cirrosis 15 años después de la exposición.
Aunque estos datos sugieren que la historia natural de la infección por VHC puede ser
benigna en mujeres, la ausencia de grupos de control masculino en estos estudios
dificultan obtener afirmaciones concluyentes (19,20). Una excepción parece ser el trabajo
de Yamakawa y col en 824 adultos (332 hombres y 492 mujeres) en los cuales se investigó
la presencia del anti-VHC y el ARN viral. El virus se encontró en 78% de los hombres y
67% de las mujeres sugiriendo que estas últimas podrían eliminar el virus más
eficientemente (21). Poynard y col en el trabajo mencionado inicialmente observó que el
sexo masculino estaba asociado independientemente con riesgo de progresión de enfermedad
( 9 ). Un estudio de Gerlach y col en 56 pacientes con hepatitis C aguda demostró que las
mujeres aclaraban el virus más espontáneamente que los hombres( 22) .
En un estudio más reciente enfocado mayormente en gente joven se encontró que la
resolución espontánea de la infección viral fue más común especialmente en mujeres
habiéndose identificado cirrosis en menos del 5% en un lapso de más o menos 2 décadas (
23 ).
Una explicación tentativa sería de que los estrógenos parecen disminuir la expresión
del ARNm del factor transformante Beta1 que juega un rol importante en la fibrogénesis (
10 )
Pocos son los estudios
dirigidos a demostrar la influencia del HLA en la historia natural de la infección por el
VHC .
Cramp y col estudiaron el HLA de 49 individuos que posteriormente aclararon su infección
por el VHC y los compararon con 55 portadores de infección crónica (adicionalmente
fueron estudiados 134 controles). Se encontró que los sujetos DQB1*301 tuvieron más
probabilidad de aclarar la infección que aquellos que fueron negativos para este
antígeno de la clase II ( 24 ). Kryczka y col en Polonia describen los antígenos DRB1*13
Y DRB1*07 en correlación con la actividad necroinflamatoria de pacientes con Hepatitis C
crónica ( 25 ) y Hue en Francia encuentra más frecuencia de DRB1*03 y DQB1*0201 en
cirróticos (26 ).
Por otra parte un estudio publicado por Renou encuentra que los pacientes con hepatitis
crónica C y transaminasas normales tienen enfermedad hepática menos severa y esto
podría ser explicado por factores inmunogénicos como la presencia de HLA DR B1* 11 (27 ).
Simo y col realizaron
pruebas para el VHC en 6172 donadores de sangre y compararon los resultados con los
encontrados en 176 diabéticos. La prevalencia de infección fue de 2.5% en dadores de
sangre y 11.5% en diabéticos (p<0.001). Además las anormalidades enzimáticas fueron
más comunes en diabéticos portadores de la infección (72%) que en los no infectados
(25% p<0.0001) (28 ) .De hecho los pacientes mayores de 40 años con Hepatitis C tiene
tres veces más posibilidades de tener diabetes mellitus tipo 2 que los que no tienen
infección, sin embargo la relación entre estos dos desórdenes necesita ser investigada
(29). La esteatosis hepática que se observa en los pacientes diabéticos sobretodo los
mal controlados sumada a la actividad inflamatoria del proceso viral podría ser la clave
que explique una evolución negativa (30 ).
La esteatosis se observa
en pacientes con hepatitis crónica C y está asociada a mayor fibrosis (31).En muchos de
estos pacientes la patogénesis de la infiltración grasa parece ser la misma que la
enfermedad hepática esteatósica no alcohólica que está relacionada con adiposidad
visceral y resistencia a la insulina. Los individuos infectados con genotipo 3 tienen más
probabilidades de tener hígado graso aún si no tienen sobrepeso (32, 33,34.35,36).
Algunos reportes indican que la obesidad se correlaciona con una respuesta disminuida a la
terapia antiviral de la Hepatitis C (37).
Hickman y col reportaron recientemente que la pérdida de peso en pacientes con Hepatitis
C puede asociarse a una reducción en la esteatosis y de las enzimas hepáticas aunada a
una mejoría de la fibrosis a pesar de la persistencia del virus y concluyen que la
reducción en el peso puede servir como un tratamiento coadyuvante importante en los
pacientes con hepatitis C crónica (38). Estudios en España y en Estados Unidos
relacionan a la obesidad con progresión de la fibrosis (39, 40 ).
La esteatosis se asocia a peroxidación lipídica que deriva en activación de las
células esteladas a través de la liberación de citoquinas .Hay 3 productos principales
de la peroxidación lipídica microsomal. Uno de ellos es el malondialdehido que activa a
las células esteladas para producir fibrosis y en parte puede ser el responsable del
progreso en los casos de esteatohepatitis no alcoholica.(35).
El efecto de la sobrecarga
de hierro en la historia natural de la infección crónica por el VHC es poco clara (41).
Se ha documentado incremento del Fe hepático en pacientes con enfermedad más avanzada,
pero no se ha precisado si estos hallazgos reflejan causa o efecto (42, 43,44 ).
En un estudio de Smith y col la fibrosis y la cirrosis fueron más comunes en 10 pacientes
con VHC quienes fueron heterocigotos para el gen C282Y (el llamado gen de la
hemocromatosis) que en 127 controles C282Y (-)(3.6% vs 1.5% y 40% vs 9%,P<0.001
respectivamente) (45 ).
Un estudio más reciente de Diwakaran y col compara 10 pacientes que tenían tanto
hemocromatosis (HH) como el VHC con 13 pacientes con HH y 24 con VHC por separado. Se
demostró que la fibrosis/cirrosis se presentaba en sujetos más jóvenes y con menor
cantidad de Fe tisular en el grupo combinado que en el no combinado (46). Bonkovsky y col
reportan hallazgos similares(47)
Cabe mencionar aquí que algunos trabajos concluyen que la flebotomía parece mejorar la
tasa de respuesta al interferón ( 48 ).
Los factores extrínsecos
más comunes que han sido reportados como influyentes en la historia natural de la
infección por el VHC son: el consumo de alcohol, coinfecciones virales y el tabaquismo.
Los factores medioambientales y geográficos han sido también implicados, pero al igual
que con la raza no hay datos suficientes para justificar mayor discusión en el momento
actual (49,50).
De los factores
mencionados el alcohol emerge como el predictor más constantemente identificado. Poynard
encontró que uno de los factores asociados a la progresión de la fibrosis era el consumo
de 50 gramos o más por día (9). Serfaty y col encontraron en pacientes con infección
VHC crónica que los no cirróticos consumían menos alcohol (<30 gms/d) que los
cirróticos (51,52 ). Estos hallazgos han sido apoyados por los estudios de Wiley y col.
En los que la cirrosis fue significativamente más común en los pacientes con hepatitis C
crónica consumidores de alcohol (>de 60 gms/d en hombres y más de 40 gms/d en mujeres
por un mínimo de 5 años) que en los no consumidores (56% vs.22%). La mayoría de los
consumidores fueron hombres y en una alta proporción drogadictos. Además la enfermedad
evolucionó más rápido en los consumidores de alcohol ya que el 58% de los individuos ya
tenían cirrosis por la segunda década comparado con sólo el 10% de los no consumidores
(53). Sachithanandan y col estudiaron 28 mujeres portadoras del VHC divididas en dos
grupos: unas que consumían despreciables cantidades de alcohol y otras con cantidades
pequeñas.Estos autores encontraron que la inflamación y fibrosis fue similar en ambos
grupos ( 54 ). Por otra parte Harris y col en un estudio de 924 individuos con VHC
adquirido post-transfusión observó que el riesgo de morir de enfermedad hepática era
más probable si ellos consumían alcohol en exceso aunque esta diferencia no fue
estadísticamente significativa ( 55 ).
Los hallazgos obtenidos en el laboratorio del Dr.Gao en Bethesda han demostrado que el
alcohol potencia diversas señales activadas por proteínas virales como la proteína X
del VHB y la proteína del núcleo del VHC. Probablemente estas proteínas sensibilizan al
hepatocito al factor de necrosis tumoral alfa induciendo apoptosis vía el mecanismo
dependiente de la caspasa 3 (56). Un mecanismo similar ha sido propuesto por Barve y col
al demostrar que la exposición del linfocito CD4 al etanol favorece la estimulación del
factor de necrosis tumoral alfa (57). Además ya se sabe que el alcohol via acetaldehído
y peroxidación lipídica consiguiente produce daños estructurales de las membranas
celulares activando también a las células de Ito favoreciendo su proliferación y
transformación fenotípica a miofibroblastos responsables de la producción de colágeno
en exceso ( 58 ).
Otros mecanismos tales como: incremento de la replicación viral, aumento de
quasisespecies, supresión de inmunorespuesta , sobrecarga grasa, sobrecarga de Fe e
inhibición de la regeneración hepática podrían estar involucrados en la evolución
desfavorable de la Hepatitis C en alcohólicos ( 59,60,61 ).
La superinfección con el
virus de la Hepatitis A parece producir mayor probabilidad de Hepatitis fulminante ( 62 ).
Según estudios previos no parece haber efecto sinergístico o aditivo entre el VHC y el
VHB, aunque en el estudio de Roudot-Thoraval (8) la evolución a cirrosis estuvo
independientemente asociada con la presencia del AgHBs y Sagnelli encuentra enfermedad
más severa en Hepatitis múltiple ( 63,64).
Se puede resumir la información concerniente a la influencia de la infección crónica
por el VHB en portadores del VHC postulando que aunque la progresión a cirrosis en
individuos coinfectados no parece ser acelerada ni ser más frecuente, el riesgo de
desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) es significativamente más alta en estos
individuos (incidencia de CHC en coinfectados es 11.2:VHC:2.5:VHB:2/100 personas por año
respectivamente)(10). Kew en Sudáfrica en un estudio de 231 pacientes de una población
negra con CHC encontró un riesgo de 82.5 veces en la población coinfectada que en la
monoinfectada ( 65 ).
La coinfección del VHC con el VIH ocurre en aproximadamente un 33% de pacientes y
representa un grave problema y que está en incremento. El VIH acelera definitivamente la
progresión de la hepatitis C crónica a cirrosis particularmente en individuos con
cuentas bajas de CD4 .La coinfección con VIH en mujeres embarazadas incrementa el riesgo
de transmisión perinatal del VHC y en por lo menos 25% se produce la transmisión de
ambos virus .La cesárea parece disminuir este riesgo significativamente ( 66,67,68,69 ).
En un gran estudio español la cirrosis fue más común después de 10 años en el grupo
coinfectado (15% vs 3%).Más aún el promedio de intervalo hasta el desarrollo de cirrosis
fue más corto en el grupo coinfectado (7años ) comparado con el grupo infectado sólo
con el VHC (23 años)( 70 ).
Resultados similares han sido encontrado por otros autores .Di Martino y col compararon el
tiempo y la causa de muerte entre 54 coinfectados VIH/VHC y 301 cirróticos VHC seguidos
por un promedio de 34 meses .En el estudio 191 pacientes (12% de quienes fueron VIH
positivos ) desarrollaron complicaciones.Las muertes relacionadas al hígado representaron
el 90% de las complicaciones en pacientes VIH negativos y 93 % en los VIH positivos .Los
pacientes coinfectados murieron más tempranamente debido al rápido progreso a cirrosis
.El riesgo de muerte estuvo más relacionado a insuficiencia hepática y no al desarrollo
de CHC o hemorragia variceal (71).
Un hallazgo similar ha sido reportado por Rodríguez-Torres y Rodríguez en San Juan de
Puerto Rico. Aquí la mayoría de los pacientes fueron varones y consumidores de alcohol
(72 ).
Autores japoneses han reportado recientemente que el virus TT podría ser un factor
independiente asociado con el desarrollo de CHC entre pacientes con Hepatitis C crónica
(73).
Hay pocos datos que
consideran los efectos del fumar en la historia natural de la infección crónica por VHC.
Chiba y col encontraron que el fumar excesivamente era un factor de riesgo para adquirir
CHC en 412 pacientes con VHC crónica seguidos por un promedio de 4.9 años (1-15
años).El riesgo relativo en los grandes fumadores fue de 2.5. Otros factores de riesgo
identificados en el estudio fueron: la presencia de cirrosis (riesgo relativo: 5.14) y
exposición previa al VHB (riesgo relativo:2.14) (74)
Más recientemente Wang y col estudiando 6095 habitantes de una comunidad de personas
mayores de 35 años en Taiwan encontró niveles 7 veces más altos de transaminasas en
pacientes con el VHC que fumaban 1 ó más paquetes de cigarrillos por día y bebían
alcohol con frecuencia que aquellos que no fumaban y concluyen que el consumo de alcohol y
el cigarrillo están independientemente asociados con transaminasas elevadas entre los
individuos anti-VHC positivos (75 ). Una repercusión desfavorable del cigarrillo sobre el
tejido hepático en los pacientes con hepatitis crónica C ha sido también publicado por
Hézode y col (76).
Otros factores que podrían contribuir a la severidad de la enfermedad en determinadas
zonas geográficas podrían ser coinfección con esquistosomiasis, medicación
hepatotóxica y posibles contaminantes medioambientales ( 10).
La historia natural de la
infección crónica del VHC puede ser influenciada en forma negativa por factores
intrínsecos o extrínsecos relacionados al huésped. Entre estos los que más destacan
son la edad en la cual se adquiere la infección, el sexo, el consumo de alcohol, el
sobrepeso y la coinfección con otros virus. Es importante remarcar entonces que en el
manejo de la infección crónica de la Hepatitis C se debe hacer hincapié en controlar el
abuso del alcohol, el sobrepeso, el consumo de cigarrillo y establecer la vacunación para
la Hepatitis A y B en los no inmunizados.
Estudios adicionales con grupos de control apropiados se requieren para confirmar el rol
de estos factores e identificar otros más.
Bibliografía
* Secretario General de
la Asociación Peruana para el estudio del Hígado
Unidad de Hígado del Policlínico Peruano – Japonés
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