HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 

Martín Tagle Arrospide*

. RESUMEN
. INTRODUCCIÓN
. ESPECTRO HISTOLÓGICO

Desde las primeras publicaciones en los años 1980 por Ludwig y col.1 ha habido muchos avances en el conocimiento y la fisiopatología del hígado graso no alcohólico (HGNA). Este conjunto heterogéneo de alteraciones morfológicas del parénquima hepático implican por definición la exclusión fehaciente del consumo de alcohol, definido arbitrariamente como menos de 20 gramos de etanol al día en mujeres y 40 gramos al día en hombres 2 y cambios histológicos prácticamente indistinguibles de los observados en alcoholicos³. Uno de los grandes problemas es la arbitrariedad con la cual están definidas estas cantidades de alcohol, teniendo en cuenta que, por una parte, el daño histológico producido por alcohol no está necesariamente relacionado a la cantidad ingerida, existiendo pacientes que consumen ingentes cantidades de etanol diario sin producir daño hepático, mientras que otras personas con cantidades tan pequeñas como 20 gramos al día pueden llegar a la cirrosis. Por otra parte, en la práctica clínica, resulta difícil estimar el consumo real de un paciente dado, debido al temor a perder cobertura de seguro o aceptar un uso regular de alcohol frente a familiares o al médico. 

Clásicamente descrito en grupos de riesgo tales como diabéticos, hipertrigliceridémicos u obesos, hoy se reconoce que el HGNA puede darse en personas sin factores de riesgo aparentes 4, por lo cual su espectro clínico es más amplio de lo que se pensaba. En esta revisión, se tratara los aspectos concernientes al espectro histológico, epidemiología, fisiopatología, evaluación clínica, historia natural y algunos alcances sobre el manejo de esta importante entidad.

No obstante los avances imagenológicos alcanzados en la ultima década, y pudiéndose sospechar la presencia de esteatosis hepática mediante la existencia de factores de riesgo clínicos y epidemiológicos, la única manera de determinar el grado de severidad del HGNA es mediante la biopsia hepática, tal como lo demuestra un trabajo recientemente publicado5. Los cambios histológicos son diversos, desde la presencia de vacuolas grasas gigantes que desplazan al núcleo del hepatocito hacia la periferia (representando acúmulos de triglicéridos), hasta la cirrosis hepática. Puede ocasionalmente apreciarse tambien esteatosis microvesicular, que confiere al hepatocito un aspecto “espumoso”, con el núcleo en el centro de la célula. En el medio de este espectro se encuentran grados variables de la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), definida por la presencia de infiltrado predominantemente polimorfonuclear en el lobulillo hepático, asociado a fibrosis a predominio de zona 3 (perivenular), pudiendo verse en ocasiones la presencia de cuerpos hialinos de Mallory (agregados eosinofílicos citoplasmáticos correspondientes a residuos del citoesqueleto celular), y balonamiento del hepatocito (Figuras). Es importante enfocar al HGNA o a la EHNA, como un síndrome histológico, donde puede haber múltiples etiologías, por lo tanto estamos obligados a descartar causas secundarias, y reconocer a fármacos que se asocian a estos hallazgos en la biopsia hepática (Tabla ). Mas aún, se ha establecido que la esteatosis y la esteatohepatitis pueden ser factores independientes de riesgo para cirrosis en pacientes con hepatitis viral C^6,7.

Epidemiología

La prevalencia de HGNA puede llegar hasta 74% en obesos, siendo 4.6 veces mas frecuente en ellos, definidos como personas con índice de masa corporal (IMC) mayor a 30 kg/m2 8. Casi una cuarta parte de la población estadounidense adulta padece de obesidad 9, y se estima que un 19% de los obesos presentan EHNA 10. Incluso en pacientes con índice de masa corporal normal pero con patrón de obesidad central, se describe una mayor incidencia de HGNA¹¹. Basándose en estadísticas de los Estados Unidos en el año 2000, se estima que en ese país existen mas de 30 millones de obesos con HGNA, y 8.6 millones de ellos tendrían EHNA¹². 

En cuanto al sexo, estudios poblacionales de los Estados Unidos destinados a estimar la prevalencia de HGNA en la población general ( HGNA operacionalmente definido en dicho estudio como la elevación de aminotransferasas en ausencia de hepatitis viral B, C, consumo de alcohol y estudios de ferritina y saturación de transferina normales)¹³, demostraron que para cada grupo etáreo, la prevalencia de HGNA fue siempre mayor en hombres que en mujeres, contrario al paradigma que se había establecido al respecto. Incluso en dicho estudio, las mujeres post menopausicas mostraban mayor incidencia de HGNA que las premenopáusicas, así como tambien las mujeres que recibían terapia de reemplazo hormonal tenían significativamente menor incidencia de HGNA que las que no la recibían, sugiriéndose un rol protector de los estrógenos para HGNA.

La diabetes mellitus (DM) tipo II afecta a alrededor del 8% de la población norteamericana, y se calcula que alrededor del 50% de estos tienen esteatosis hepática¹⁴. Cuando los pacientes tienen coexistencia de DM y obesidad, el riesgo de HGNA aumenta considerablemente. El 100% en un estudio tenían algún grado de esteatosis, el 50% EHNA y el 19% tenia cirrosis histológicamente documentada¹⁵. 

La hiperlipidemia, en especial la hipertrigliceridemia, es un hallazgo frecuente en pacientes con HGNA. Assy y col 16 evaluaron pacientes dislipidémicos encontrando que aproximadamente dos terceras partes de ellos tuvieron elevación de aminotransferasas asociadas a sospecha ecográfica de hígado graso. Diehl y col.¹³, encontraron que pacientes con niveles de triglicéridos > 200 mg/dL, tenían 3 veces mas riesgo de tener HGNA que aquellos con niveles normales, ajustando para edad, DM e IMC. En dicho estudio, niveles de colesterol HDL < 35 mg/dL se asociaron a un riesgo de HGNA del doble que los que tuvieron niveles normales. 

Fisiopatología

La génesis del hígado graso es en gran parte desconocida, pese a los importantes avances que ha habido al respecto en los últimos años. Anormalidades en el metabolismo de los lípidos y carbohidratos, generación de especies reactivas de oxígeno (EROS), (tambien llamadas radicales libres), peroxidación lipídica, activación de células esteladas o de Ito, liberación anormal de citoquinas, son algunas de las anormalidades descritas que detallaremos en esta revisión. 

Uno de los elementos fundamentales para el desarrollo del HGNA es la resistencia a la insulina, cuya presencia ha sido categóricamente demostrada recientemente17 en pacientes con HGNA y EHNA. 

Acciones de la Insulina

En lo que concierne al metabolismo de carbohidratos, la Insulina estimula la glicólisis mediante su acción positiva sobre la fosfo-fructo quinasa (PFK), que fosforila a la fructosa 6-fosfato. Por otro lado, la Insulina inhibe la gluconeogenesis, favoreciendo así la utilización máxima de la glucosa en las células adiposas y del músculo estriado como sustrato de energía, ingresando como Piruvato y Acetil Coenzima A al ciclo de Krebs. Asimismo, la Insulina estimula la expresión de receptores transportadores GLUT4 en la membrana del adipocito y miocito, facilitando el ingreso de glucosa en la célula. 

Por otra parte, la Insulina al estimular a la enzima lipoproteína lipasa localizada en la membrana del adipocito, favorece la hidrólisis de triglicéridos en ácidos grasos y glicerol, y al mismo tiempo promueve la incorporación de estos ácidos grasos por parte de la célula. Una vez dentro de la célula, la Insulina estimula la re-esterificacion de los ácidos grasos con el glicerol para formar triglicéridos. En el hepatocito, la Insulina tambien estimula la re-esterificacion de los ácidos grasos, al mismo tiempo que inhibe rutas alternas de metabolismo de ácidos grasos, tales como la oxidación mitocondrial y la peroxidacion lipidica.

Resistencia a la Insulina

La insulino-resistencia ha sido tal vez el hallazgo bioquímico más consistente en la patogénesis del HGNA17, 18. El mecanismo de ésta es aún desconocido, aunque se conoce posibles intermediarios tales como el aumento mismo de la concentración de ácidos grasos que inhibe la captación periférica de glucosa, y la inducción del péptido, Inhibidor Kappa Kinasa Beta (IKKß),13, 19. Este péptido activa al factor nuclear kappa beta (NF-kß) el cual a su vez promueve la trascripción de una variedad de citoquinas, entre las cuales la más importante es el factor de necrosis tumoral alpha (TNFa). Esta citoquina, además de jugar un papel fundamental en el componente inflamatorio de la EHNA, inhibe la fosforilación (y por lo tanto la activación) del receptor para insulina IRS-1 además de inhibir la expresión del transportador para glucosa GLUT4. A su vez, el TNF-a activa al IKK-ß, creándose un círculo vicioso que perpetua la resistencia a la insulina. 

Sanyal y col.17 , elegantemente demostraron en un estudio reciente que la insulino-resistencia está presente en pacientes con HGNA y EHNA, en comparación con controles normales. En este estudio, se realizó el test del clamp euglicémico, que consiste en administrar una infusión endovenosa de insulina y observar la infusión de glucosa necesaria para mantener euglicemia. Los pacientes con EHNA necesitaron menos infusión de glucosa que los pacientes con HGNA simple, los cuales a su vez necesitaron menos infusión de glucosa que los controles normales. El clamp insulínico, considerado el “Standard de oro” para el diagnóstico de la insulino-resistencia, fue utilizado para demostrar que mientras más severo sea el daño hepático en estos pacientes, mayor es la insulino-resistencia. Como hallazgo adicional importante en este estudio, se demostró que los pacientes con EHNA tenían mayores concentraciones basales y estimuladas por infusión de insulina de beta-hidroxibutirato comparados con controles normales y con HGNA simple. El beta-hidroxibutirato es un ácido graso libre que indica una mayor oxidación de ácidos grasos a nivel mitocondrial, lo que es una de las características principales de la insulino-resistencia. 

Al existir entonces resistencia a la Insulina, hay por un lado una mayor cantidad de ácidos grasos libres circulantes y dentro del hepatocito. La hiperinsulinemia resultante del proceso va a estimular la glicólisis, aumentando la Acetil-CoA y contribuyendo aun más a la cantidad de ácidos grasos disponibles intracelularmente. Existiendo entonces una mayor concentración de ácidos grasos intracelulares, inevitablemente se estimula la síntesis de triglicéridos dentro del hepatocito. Existe además una disminución de la síntesis de Apoproteina B 100, que facilita la exportación de los triglicéridos como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Como resultado de todo este proceso, se genera un acúmulo de vacuolas de triglicéridos dentro del hepatocito, produciéndose la esteatosis macrovesicular. 

A toda esta secuencia de eventos cuya resultante es la esteatosis hepática, se le suele denominar el “primer golpe” o “hit”, ya que es la primera condición que tiene que darse para que se produzca el “segundo golpe”, que determinara la producción de EROS, stress oxidativo y génesis del proceso inflamatorio en la EHNA.

Stress oxidativo: El “Segundo Golpe”

El aumento intracelular de ácidos grasos es en sí mismo, un factor que induce la actividad del citocromo P450, 2E-1 y P450 4A 12, que genera especies reactivas de oxigeno con potencial citotóxico. Dos de los productos de esta oxidación por rutas alternas son el 4-hidroxinonenal (4 HNE) y el malonaldehido (MDA), altamente tóxicos a nivel intracelular y que producen daño a diversos niveles: actúan junto con la IL-8 como quimio-atrayentes para polimorfonucleares (PMN), estimulan la producción del factor de crecimiento beta (TGF-ß), que a su vez es un potente inductor de la transformación fenotípica de las células esteladas, las cuales pasan de un estado pasivo almacenador de vitamina A, a un estado mio-fibroblástico capaz de producir colágeno y por lo tanto fibrosis. Estos compuestos producen daño al citoesqueleto del hepatocito, perdiendo éste su forma cuboidal y produciéndose un balonamiento y agregados intracelulares amorfos que constituyen los cuerpos hialinos o de Mallory. 

La oxidación de ácidos grasos produce un incremento de la demanda hacia la membrana mitocondrial, ya que el flujo de electrones como producto de esta oxidación aumenta. El HNE bloquea la cadena respiratoria, produciéndose una desviación del flujo de electrones hacia formación de especies reactivas de oxígeno, principalmente superóxido (O2-), que al combinarse con el agua produce radical hidróxilo (OH), de alta toxicidad intracelular. 

Además de producir estos cambios deletéreos intracelulares, los productos de la peroxidación lipídica y del stress oxidativo inducen una depleción de factores protectores intracelulares como el glutation, empeorando el daño a nivel del hepatocito. 

Otro de los posible mecanismos por los cuales el ciclo TNF-a/IKK-ß arriba mencionado puede activarse es, mediante el paso de productos de la flora intestinal tales como el lipopolisacárido de pared bacteriana20. Estos compuestos ingresarían por sangre portal activando a los macrófagos hépaticos (celulas de Kupffer), estimulando la producción de TNF-a por parte de ellos, predisponiendo a insulina-resistencia como se ha expuesto. Este mecanismo sería el propuesto específicamente en los pacientes que desarrollaron esteatohepatitis severa y cirrosis cuando fueron sometidos a extensos by-passes yeyuno-ileales para reducción de peso hasta los años 198021, ya que se generaba un síndrome de asa ciega con sobrecrecimiento bacteriano intestinal y absorción exagerada de endotoxinas a la circulación portal. La enfermedad hepática en estos pacientes mejoraba notablemente al administrar antibióticos de acción luminal o al revertir la operación22. En modelos animales experimentales se ha descubierto además, dismotilidad intestinal que predispone al sobrecrecimiento bacteriano, habiendo fermentación de carbohidratos a etanol endógeno23, que puede ser detectable en la respiración. El rol de la producción de etanol endógeno en humanos con EHNA o HGNA, es aun materia de investigación. 

La producción de fibrosis, que es de suma importancia en este proceso, tiene diversos mecanismos posibles. Por una parte, los receptores de activación de proliferación de peroxisomas tipo gamma (PPAR- g) se encuentran sub-regulados en modelos animales permitiendo la activación de células esteladas que producen colágeno24. Otra molécula similar, el receptor PPAR-g, induce la actividad del citocromo P450 2E-1 y 4A, que son fuente de stress oxidativo y activación indirecta de células esteladas25. La leptina, una hormona sintetizada principalmente por el tejido adiposo, tiene relación con diversas funciones vitales del organismo, tales como saciedad, balance energético, función tiroidea e inmunidad y esta en correlación directa con la masa adiposa26. Entre otras acciones, la leptina actúa directamente sobre las celulas esteladas induciéndolas a generar fibrosis, al mismo tiempo que parece inducir la expresión de citocromo P450 2E-1, postulándose que su efecto fibrogénico tendría que ver con la producción de stress oxidativo²⁷. 

El resultado final de todo este proceso es un hígado graso sobre el cual se agrega un componente inflamatorio, balonamiento del hepatocito, y fibrosis en grado variable. Pese a todo lo que se conoce con respecto a la patogénesis del HGNA y la EHNA, no se conoce por que motivo algunos pacientes con obesidad, diabetes, e insulina-resistencia no llegan a la esteatohepatitis ni a la cirrosis, dejando aún interrogantes que deberán ser despejadas en los siguientes años.

Evaluación Clínica

Como suele ocurrir en casi toda hepatopatía crónica, el curso clínico es silente y en el caso del HGNA, este es usualmente descubierto durante la evaluación del paciente con niveles elevados de aminotransferasas. En ocasiones puede haber discomfort vago e inespecífico en el cuadrante superior derecho. La presencia de íctericia o signos de hepatopatía crónica tales como ascitis, várices esofágicas o encefalopatía hepática, se ven con poca frecuencia e invariablemente indican enfermedad severa.

El diagnóstico es sospechado al detectarse elevación de aminotransferasas en un paciente asintomático, no bebedor, habiéndose descartado otras causas de hepatopatía crónica tales como hepatitis viral B, C, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, deficiencia de alfa-1 antitripsina, enfermedad de Wilson o procesos obstructivos biliares. La obtención de las respectivas pruebas de descarte dependerán de las características particulares del paciente y del juicio clínico del médico tratante. 

La relación AST/ALT es generalmente <1, aunque cuando es >1 puede indicar presencia de fibrosis según algunos estudios²⁸. Pese a esto, es importante señalar que el grado de elevación de ALT no tiene correlación con el grado de fibrosis hepática²⁹. Puede haber elevación de la fosfatasa alcalina y de la gamma glutamil transpeptidasa en grados variables, aunque dichas enzimas no son usualmente el parámetro de seguimiento mas importante en HGNA³.

Como ha sido comentado, los estudios de imágenes permiten sospechar la presencia de esteatosis hepática, aunque no distinguen entre HGNA simple y EHNA. Los criterios ultrasonográficos más comúnmente utilizados para diagnosticar esteatosis son: hígado hiperecogénico (aumento del “brillo” sonográfico), aumento de la ecodensidad comparado con los riñones y borramiento de estructuras vasculares³⁰. La tomografía axial computarizada también puede ser de utilidad para sospechar hígado graso. Si la densidad tomográfica del hígado es mayor que la del bazo, la presencia de esteatosis puede descartarse con relativa precisión³¹. La resonancia magnética nuclear ha sido tambien investigada en este contexto²⁹, aunque con evidentes desventajas en cuanto a costo en comparación con las otras modalidades imagenológicas. Mas aún, la sensibilidad de la ecografía es mayor para detección de esteatosis en comparación con TAC según un estudio ³², aunque en casos de esteatosis focal o no uniforme la, TAC posee mayor precisión.

La fibrosis hepática severa es indistinguible de la esteatosis simple por modalidades imagenológicas, por lo cual la biopsia hepática es la única manera de hacer la distinción entre HGNA simple y EHNA. Esto ha sido recientemente ilustrado por Saadeh y col.5, quienes estudiaron 25 pacientes con HGNA, 17 de ellos con EHNA. Cada paciente fue sometido además a ultrasonido, TAC abdominal y resonancia magnética nuclear. Ninguna de dichas modalidades imagenológicas fue capaz de predecir la presencia de balonamiento celular, cuerpos de Mallory o fibrosis. La severidad de la esteatosis pudo ser determinada radiológicamente solo cuando había infiltración grasa moderada a severa (> 33%), documentada por biopsia hepática. 

La realización de la biopsia hepática cuando se sospecha alguna de las formas del espectro de HGNA es aún materia de controversia. Por un lado, se argumenta que es un procedimiento invasivo, con riesgos potenciales y costoso, aparte de no ofrecer terapia específica de confirmarse HGNA simple o EHNA. Sin embargo, permite establecer el diagnóstico preciso y el pronóstico según el grado histológico. La evaluación clínica y de laboratorio para el diagnóstico de EHNA, tiene un valor predictivo positivo bajo (56%), según un estudio que utilizó la biopsia hepática como el “Standard de oro” ³³ . Por otro lado, la utilidad de la biopsia hepática en la práctica clínica en un escenario de aminotransferasas elevadas sin causa detectable ha sido recientemente evaluada34. En este estudio 36 pacientes con elevación persistente de ALT en quienes el diagnóstico no pudo ser establecido por métodos no invasivos fueron biopsiados. La biopsia hepática cambió el diagnóstico en 14% de los casos y las recomendaciones terapéuticas fueron cambiadas en 10 de ellos. De todos modos, la decisión de realizar una biopsia hepática debe ser individualizada teniendo en cuenta además la opinión del paciente.

La esteatosis observada en las biopsias de pacientes con HGNA es generalmente de tipo macrovesicular, aunque en algunos casos puede verse esteatosis microvesicular. Puede verse necrosis focal en grado variable en el lobulillo hepático, constituida por diversas células, entre ellas linfocitos, celulas de Kupffer, o polimorfonucleares. Es importante destacar que cuando existe infiltrado predominantemente portal esto no es compatible con el diagnóstico de EHNA y se debe descartar otro tipo de patología como hepatitis crónica viral o autoinmune. Tal como se ha descrito bien en hepatitis alcohólica, en EHNA ocurre daño al citoesqueleto produciendo balonamiento del hepatocito y presencia de cuerpos de Mallory como ha sido comentado. Sin embargo, su presencia no es tan frecuentemente observada como lo es en el caso de la hepatitis alcohólica. 

Los estadíos más tempranos de fibrosis en EHNA se observan en los espacios perisinusoidales con localización preferencial en la zona perivenular o zona 3. Estadíos más avanzados muestran un mayor grado de fibrosis, pudiéndose ver puentes entre zona 3 y espacios porta. Por último, un grupo de pacientes puede presentar cirrosis, aunque en esta etapa histológica las características típicas de EHNA (esteatosis, inflamación, cuerpos de Mallory), pueden desaparecer. 

Pese a no haber un marcador serológico fidedigno que permita predecir fibrosis en un individuo determinado, algunos estudios muestran factores predictivos de fibrosis que permiten seleccionar a los pacientes que podrían ser candidatos para una biopsia hepática 28, 35, 36 .Raitzu y col36 establecieron un puntaje predictivo basado en cuatro variables que denominaron BAAT (Body Mass Index - índice de masa corporal-, Age at liver biopsy-edad al momento de la biopsia-, ALT y Triglicéridos). El score fue calculado de la siguiente manera: BMI >28 = 1, BMI < 28 = 0; Edad a la biopsia > 50 = 1, edad <50 = 0; ALT > 2 veces el valor normal = 1, < 2 veces el valor normal = 0; Triglicéridos > 1.7 mmol/l = 1, <1.7 mmol/l = 0, por lo tanto hay un rango de 0 a 4. Un score BAAT de 0 o 1 fue observado en 30% de los 93 pacientes con sobrepeso estudiados, ninguno de los cuales tenia fibrosis septal (valor predictivo negativo 100%, sensibilidad 100%, especificidad 47%). En cambio, un score BAAT de 4 fue observado solo en 4 pacientes, y todos ellos tenían fibrosis septal (especificidad 100%, valor predictivo positivo 100%, sensibilidad 14%). Otro estudio35 determinó que la presencia de obesidad y/o DM tipo II son los mejores factores predictivos de fibrosis. Combinando estos parámetros con la edad al momento de la biopsia (<45 o > 45 años) y la relación AST/ALT > 1 o <1, se logra establecer probabilidades de fibrosis en pacientes con EHNA. Así, un paciente mayor de 45 años con obesidad o DM tipo II y cuya relación AST/ALT es > 1 tiene un 66% de chance de tener fibrosis en la biopsia hepática. Queda pues, a criterio de cada medico decidir de acuerdo a las evidencias actuales en la literatura quienes son los pacientes que se beneficiarían de una biopsia hepática o simplemente de observación y medidas conservadoras como reducción ponderal, control de la insulino-resistencia y exámenes periódicos.


Historia Natural

Se sabe que existen diferentes estadíos en la progresión de la esteatosis, desde la esteatosis simple hasta la cirrosis, como ha sido mencionado. Los individuos que tienen esteatosis simple y no EHNA, tienen generalmente buen pronóstico y poca progresión a fibrosis. Algunos estudios37 38, que siguieron pacientes a 10-21 años con biopsias demostraron que no hubo avance hacia formas más severas de EHNA. Pero por otro lado, hay reportes de obesos mórbidos que fueron sometidos a bypass yeyuno-ileal y sufrieron pérdida de peso demasiado rápida, que desarrollaron EHNA39. Powell38 siguió 42 pacientes con EHNA por un promedio de 4.5 años, y demostró que 6 mostraron progresión a fibrosis y uno desarrolló cirrosis. 

Muchos pacientes con cirrosis criptógenica tienen factores de riesgo para EHNA, y se sospecha que pueden haber sido pacientes con EHNA en etapas anteriores que progresaron en forma silente a cirrosis. Poonawala y col 40 compararon a un grupo de pacientes con cirrosis criptógenica con otros cirróticos de causas conocidas diversas. Encontraron una prevalencia de obesidad del 47% vs. 24.4% en los controles, una prevalencia de DM tipo II del 47% vs. 22% en controles, y la presencia simultanea de obesidad + DM tipo II en 23% vs. 5% en controles.

Raitzu y col.41 compararon el curso clínico de 10 pacientes con cirrosis criptógenica y obesidad, con 10 pacientes con cirrosis criptógenica no obesos y 391 pacientes con hepatitis C y cirrosis. Sorprendentemente, la mortalidad de los pacientes cirróticos obesos a los 30 meses fue significativamente mayor que la de los pacientes con hepatitis C, detectándose además carcinoma hepatocelular en 8 de los 27 pacientes (27%). Bugianesi y col.42 estudiaron a un grupo de pacientes cirróticos con carcinoma hepatocelular, comparando cirróticos criptogénicos con cirróticos por hepatitis B, C o alcohol. Los autores encontraron que la prevalencia de obesidad, hipertrigliceridemia > 200 mg/dL y de DM tipo II era significativamente mayor en los cirróticos criptogénicos. Nair y col.43 estudiaron mas de 19,000 hígados explantados en una gran base de datos norteamericana de transplante hepático, encontrando carcinoma hepatocelular en 3.4% (659 pacientes), que constituyeron el grupo de estudio. La obesidad fue un factor predictivo independiente para carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis alcohólica (OR 3.2 con 95% I.C) y más notoriamente para cirrosis criptogénica (OR 11.1 con 95% I.C). La obesidad no fue un factor de riesgo para hepatitis B, C, cirrosis biliar primaria o hepatitis autoinmune. Marrero y col.44 en un estudio recientemente publicado analizaron 105 pacientes con cirrosis y carcinoma hepatocelular en un centro en los Estados Unidos, encontrando que la etiología más común de cirrosis en dichos pacientes fue la hepatitis C (51%), seguida por la cirrosis criptogénica (29%). La mitad de estos tenían características clínicas compatibles con el perfil de HGNA. Interesantemente, los pacientes con cirrosis criptogénica y carcinoma hepatocelular en este estudio, tuvieron menos frecuencia de supervigilancia periódica para dicha neoplasia, encontrándose tumores de mayor tamaño al inicio.

En síntesis , el HGNA es una entidad que en estadíos de esteatosis sin inflamación o fibrosis parece tener una evolución favorable, pero al haber EHNA establecida, un porcentaje significativo puede progresar a cirrosis. Una vez ocurrida la cirrosis hepática los pacientes tienen todas las complicaciones y mortalidad de pacientes con cirrosis por otras etiologías, incluyendo al carcinoma hepatocelular. El curso clínico suele ser silente y llevar a la detección tardía de dicha neoplasia.

Tratamiento

Hasta el momento no existe estudios publicados en forma controlada para el tratamiento del HGNA, y las estrategias actuales se circunscriben a eliminar los factores de riesgo para dicha condición, esto es, reducción de peso, y corrección de la insulino-resistencia como medidas fundamentales. No obstante, no contamos con estudios a largo plazo que determinen con certeza que dichas acciones modifiquen la historia natural del HGNA.

Recomendaciones recientemente publicadas acerca de la pérdida de peso en población adulta, sugieren que el paciente con sobrepeso debe perder inicialmente un 10% de su peso actual45 . Como ha sido mencionado, la pérdida de peso demasiado rápida puede dar lugar a un empeoramiento del problema. Adicionalmente, la pérdida de peso acelerada (> 1.5 Kg. por semana), está asociada a un riesgo aumentado de cálculos biliares46 . Aunque no existe recomendaciones oficiales acerca de cuan frecuente debe controlarse la bioquímica hepática en pacientes obesos sometidos a pérdida ponderal marcada, la mayoría de expertos recomiendan hacerlo mensualmente29. No existe suficiente información en cuanto al contenido de la dieta propiamente dicho, habiendo algunos reportes que señalan que el aumento de fibra podría tener relación con el mejoramiento de la resistencia a la insulina29, así como la adición de ácidos grasos poli-insaturados podría tener un efecto benéfico en el mismo sentido47. El ejercicio y la intensidad del mismo son factores que influyen positivamente en los pacientes con sobrepeso e insulina-resistencia48 por lo cual se recomienda que los regimenes dietéticos se asocien a una actividad física prudente.

Debido a la asociación que existe entre la EHNA y la insulino-resistencia, resulta atractivo pensar en el uso de agentes farmacológicos para la corrección de este problema en pacientes con EHNA. Existe actualmente dos categorías de drogas con esta propiedad, las biguanidas (Metformina) y las Tiazolidinedionas (Pioglitazona y Rosiglitazona). Un estudio recientemente publicado por Marchesini y col.51 donde se administró Metformina, 500 mg 3 veces al día por 4 meses a 20 pacientes con EHNA histológicamente documentada, demostró mejoría en un 50% en niveles de ALT, aunque no hubo control histológico. En un estudio publicado como abstracto recientemente, Sanyal y col.52 estudiaron 21 pacientes con EHNA, de los cuales 10 recibieron Pioglitazona asociada a vitamina E (como antioxidante y supuesto hepatoprotector) y 11 recibieron Vitamina E solamente. A los 6 meses realizaron biopsias hepáticas de control, evidenciándose una mejoría en los scores de esteatosis, balonamiento de hepatocitos y presencia de cuerpos de Mallory en aquellos que recibieron la asociación, mientras que en los que recibieron vitamina E solamente, no hubo cambios significativos. 

La asociación de hipertrigliceridemia con HGNA y EHNA, es conocida y ha sido tambien comentada. Un estudio demostró mejoría en la bioquímica hepática en pacientes con EHNA e hipertrigliceridemia que recibieron Gemfibrozil53 aunque no se realizó un control histológico en dicho grupo. No existe estudios a gran escala publicados con los inhibidores de la enzima 3-hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa (comúnmente conocidos como estatinas), en HGNA o EHNA, pero se recomienda el monitoreo de enzimas hepáticas rutinariamente en pacientes recibiendo dichos agentes.

Asimismo, se tiene poca información acerca del rol de los agentes supuestamente hepatoprotectores en HGNA. Un estudio piloto controlado publicado por Laurin y col.54 evaluó a 24 pacientes con EHNA quienes recibieron ácido ursodeoxicolico (UDCA) a 13-15 mg/kg/d. En dicho estudio, 16 pacientes que además tenían hipertrigliceridemia recibieron Clofibrato a 2 gramos diarios. Se observó una mejoría en los niveles de fosfatasa alcalina, ALT, AST, GGTP y esteatosis en los que recibieron UDCA, en cambio, en los que recibieron Clofibrato no se observó mejoría alguna en ninguno de los parámetros mencionados. 


RESUMEN

El HGNA y su forma más agresiva, la EHNA, son entidades que han acaparado el interés de la comunidad médica en general, especialmente por el aumento de la obesidad y diabetes en la población mundial. Hay evidencia cada vez más sólida que relaciona al HGNA con el denominado síndrome metabólico o síndrome X, al punto de aceptar a la esteatosis hepática y su espectro como un elemento más de dicho síndrome, junto con la diabetes, hipertensión, hipertrigliceridemia y obesidad. La resistencia a la insulina parece ser el punto común de convergencia de estas entidades.

La evaluación clínica de todo paciente con aminotransferasas anormales debe tener en cuenta al HGNA y sus formas, especialmente si el sujeto es obeso y/o diabético. Pese a los avances importantes en el campo de la imagenología, hoy por hoy la única manera de diferenciar EHNA de HGNA simple es mediante una biopsia hepática, cuya realización deberá ser sopesada y discutida extensamente con el paciente. El pronóstico del hígado graso simple es generalmente bueno, mientras que si existe fibrosis, balonamiento de hepatocitos, inflamación y presencia de cuerpos de Mallory, hay riesgo de progresión hacia la cirrosis hepática. La histología de la EHNA es indistinguible de la hepatitis alcohólica, aunque el curso clínico es por lo general más benigno que el de esta última. Pese a este curso clínico lento y larvado, un importante número de pacientes presentan complicaciones de la cirrosis, que incluyen al carcinoma hepatocelular, y muchos pacientes requieren transplante hepático. 

No existe tratamiento específico para esta condición, aunque todo esquema de tratamiento debe pasar por una reducción gradual y monitorizada del peso corporal, un régimen de dieta y ejercicio supervisados, y la corrección de los factores precipitantes. No existe aún tratamiento farmacológico especifico aceptado para HGNA o EHNA. Las evidencias actuales y algunos estudios piloto sugieren que el futuro parece estar concentrado en agentes que mejoren la resistencia a la insulina. Debemos mientras tanto procurar en lo posible estudiar la prevalencia del HGNA en nuestro medio y cuando clínicamente sea pertinente, estudiar histológicamente a aquellos pacientes con alto riesgo de fibrosis. 


Bibliografía

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* Profesor Asociado de Medicina - Universidad Peruana Cayetano Heredia

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