LA VALIDEZ DE LA CONCENTRACIÓN DE PROTEÍNAS EN EL LÍQUIDO 
ASCÍTICO Y SUERO PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS ASCITIS

INTRODUCCIÓN

Inicialmente, la ascitis era catalogada en trasudado sobre la base de un incremento de la presión hidrostática o una caída de la presión oncótica dependientes de la ley de Starling (1,2,3), mientras que la ascitis era exudativa al originarse de procesos oclusivos vasculares, linfáticos con o sin componente necroinflamatorio de la cavidad peritoneal.

Este tipo de valoración fue cuestionado al existir casos de concentraciones proteicas elevadas asociadas a ascitis cardíacas o de algunos casos de peritonitis infectadas con valores proteicos bajos, a raíz de lo que aparecieron nuevos métodos de evaluación como el dosaje de deshidrogenasa láctica o del índice próteico ascitis/suero, que también no son del todo discriminativos( 4).

Posteriormente, con la introducción de la gradiente de albúmina suero-ascitis, se comenzó a catalogar las ascítis con gradientes mayores de 1.1 como portadoras de causas de ascitis que cursan con hipertensión portal y si son valores menores como ascitis de causas con presión portal normal, reportándose como un método de mejor discriminación en la evaluación de las ascitis( 5), y que el concepto de exudado-trasudado debe quedar descartado en las clasificaciones de las ascitis (6,7,8).

En nuestro medio, en la evaluación causal de las ascitis, además de los métodos mencionados aún sé continua con el uso del índice proteico ascitis/suero con relación a los términos exudado y trasudado (5); complementados con otros estudios del líquido como citología y otras pruebas químicas y si es necesario se recurre a otros procedimientos como la laparoscopía/ laparatomía con tomas de biopsia, realizadas luego de una evaluación integral del cuadro clínico(9).

Sobre la base de este tipo de evaluaciones se decidió hacer un estudio prospectivo con la finalidad de establecer si la categorización de las ascitis en exudado-trasudado debe de mantenerse vigente, comparando para ello la capacidad discriminativa en trasudado y exudado que tienen los parámetros de la gradiente de albúmina, la proteína total en el líquido ascítico, el índice proteico ascitis/suero, incluyendo en esta evaluación la concentración de albúmina en el líquido ascítico para ver si sería útil como un nuevo parámetro de discriminación


MATERIAL Y MÉTODOS

Se realiza un estudio prospectivo en 60 pacientes mujeres hospitalizadas por ascitis, usando como criterios de inclusión que sean mayores de 14 años, ascitis presente en la hospitalización, realización de paracentesis diagnóstica y dosaje de proteínas séricas en el mismo día durante los primeros días de ingreso; excluyendo aquellos con líquido ascítico hemorrágico, lechoso o quiloso, como a los que no llegaron a tener estudios de laboratorio completos y que al alta no contaran con un diagnóstico claro o concluyente. Para el dosaje de albúminas y proteínas se empleò el método de Doumas ( 10, 11 ), con reactivos SIGMA, en un equipo automático ASCA Chemistry System.

Los diagnósticos finales fueron establecidos sobre la base de los datos clínicos, laboratorio, imágenes y anatomopatológicos que incluían las muestras de biopsias hepáticas y/o peritoneales o de otros órganos, como cultivos del líquido ascítico, pruebas de adenosin deaminasa entre otros, afianzándose en algunos casos por la respuesta al tratamiento luego de establecido el diagnóstico (12, 13).

Se consideró ascitis trasudativa a las producidas por enfermedades hepáticas crónicas, enfermedades nefróticas, cuadros de insuficiencia cardiaca y a cuadros de hipoproteinemia por desnutrición, y como ascitis exudativa a las ocasionadas por tuberculosis, neoplasias o por enfermedades del colágeno.

Se vió la utilidad de las siguientes pruebas o parámetros para definir si la ascitis era trasudado o exudado:

1. CPTA: (concentración de proteínas totales en el líquido ascítico).Considerando trasudado si tenía valores menores de 2.5 g/dl y exudado si eran mayores de dicha cifra.

2. GAS-A: (gradiente de albúmina suero-ascitis). Se relaciona principalmente a hipertensión portal, considerándolo como trasudado si sus valores eran mayores de 1.1 y de exudado si eran menores de 1.1

3. IPA/S: (índice proteico ascitis/suero). Se consideró trasudado si la relación era menor de 50% y exudado si era mayor de 50%.

4. CAA: (concentración de albúmina en ascitis). Incluido como un nuevo método de evaluación, buscandose un punto de corte para las causas de trasudado y exudado.

La capacidad discriminativa de cada prueba en el diagnóstico diferencial de las ascitis, fue determinada por los valores de sensibilidad y especificidad de cada una de ellas, así como también por un análisis de sus valores predictivos positivos y negativos.

RESULTADOS

La edad, de los 60 pacientes fluctuó entre 15 a 86 años con un promedio de 46.9 ±19.6 años, todas del sexo femenino por ser un hospital para mujeres.

Veintiún pacientes, tuvieron enfermedad hepática crónica, 16 con cirrosis, 3 con hepatitis crónica autoinmune en estadio cirrótico y 2 con hepatitis crónica no autoinmune.

Catorce, tuvieron diagnóstico final de tuberculosis peritoneal, la mayoría concomitante o previa tuberculosis pulmonar y otros solo con ascitis sin evidencia de otro órgano o sistema comprometido.

Once, evidenciaron neoplasia maligna a nivel peritoneal, 5 de origen no precisado, 2 con adenocarcinoma gástrico, 1 con linfoma gástrico, 1 con cáncer de cervix uterino, 1 con cáncer de ovario, 1 con adenocarcinoma de colon.

Siete, tuvieron una causa nefrótica, documentando 3 glomerulonefritis lúpicas con síndrome nefrótico, 2 amiloidosis renales secundarias a tuberculosis, 1 con nefropatía diabética y 1 caso con insuficiencia renal terminal.

Cuatro, tuvieron insuficiencia cardiaca congestiva, 2 catalogados de cirrosis cardiaca por estudios ecográficos. En 3 de ellos se documentaron valores de proteínas en el líquido ascítico mayor de 2.5 g/dl.

Dos, tuvieron lupus eritematoso sistémico con serosítis peritoneal que revirtieron con el tratamiento corticoide.

Uno, se debió a hipoalbuminemia por desnutrición severa, asintiendo a su resolución tan solo con el aporte nutricional mientras se realizaba su evaluación.

Para la evaluación de los parámetros empleados en el líquido ascítico de nuestros 60 casos, en base a los resultados del dosaje de proteínas totales y albúmina tanto en suero como en el líquido ascítico, se agrupó los casos con sus diagnósticos establecidos, en enfermedades que no producen inflamación del peritoneo y en aquellas que si la producen como expresiones de entidades que van con trasudado o exudado. Encontrando que el punto de corte adecuado para la CAA, que fue incluido como un nuevo método de evaluación, es de 1.5 g/dl, utilizando los índices internacionales ya establecidos para los otros parámetros. Se establece también, ver Tabla 1, que la GAS-A puede ser utilizada para discriminar cuadros de ascitis con o sin compromiso peritoneal, expresiones de exudado o trasudado, al comparar sus grados de sensibilidad y especificidad y valores predictivos con los resultados que tiene al aplicarla en nuestro mismo grupo de estudio, de 60 pacientes, para definir las ascitis que cursan con o sin hipertensión portal, observando que sus grados de sensibilidad son similares en 88%, y con valores de especificidad como valores predictivos mucho más adecuados al emplearla para discriminar trasudado de exudado.

CHP: (con hipertensión portal). Incluye enfermedades con enfermedad hepática crónica y con insuficiencia cardiaca congestiva; SHP: (sin hipertensión portal). Incluye causas nefróticas, neoplasias, colagenopatías, tuberculosis y desnutrición; CT: (con trasudado). Incluye enfermedad hepática crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, causas nefróticas y desnutrición; ST: (Sin trasudado). Incluye neoplasias, tuberculosis y colagenopatías.

En base a estos parámetros, en la Tabla 2, se aprecian los valores de las medias con sus desviaciones standard para cada parámetro de evaluación y para cada entidad nosológica agrupadas segun cursen o no con compromiso peritoneal, objetivando que todos estos resultados guardan una buena relación con los valores discriminativos de cada parámetro en relación a establecer si existe trasudado o exudado; a excepción del valor promedio 2.74 ±0.99 en los casos de insuficiencia cardiaca, a nivel del parámetro de proteínas totales en el líquido ascítico que cae en el grupo de enfermedades que cursan con compromiso peritoneal y por ende con exudado, hecho que se corrobora al aplicar los intervalos de confianza de estos parámetros, mostrándose que estos intervalos son bastante amplios para los grupos de insuficiencia cardiaca y colagenopatías a nivel de los cuatro parámetros evaluados, más no así para las otras entidades nosológicas en las que son adecuadas y de mayor confiabilidad.

En relación a la aplicabilidad de estas pruebas o parámetros, en la discriminación de las ascitis con o sin compromiso peritoneal, Tabla 3, la CAA mostró el mayor grado de sensibilidad hasta de 97% con un intervalo de confianza más estrecho a comparación de los otros, seguido por el IPA/S con 96.3%, la CAA con 92.6% y la GAS-A con 81.5.% y con un rango más amplio de intervalo de confianza comparado a los otros parámetros. 

En los 60 pacientes,Tabla 4, se observa que en el grupo de 33 pacientes sin compromiso peritoneal existieron valores falsos positivos en el rango de exudados, correspondiendo 5 a la CPTA, 4 a la GAS-A, 4 al IPA/S y 1 a la CAA, existiendo también estos tipos de valores falso-positivos en el grupo que cursó con compromiso peritoneal; mostrándose que los valores predictivos de estas pruebas son de buena aceptabilidad, con un valor positivo hasta de 100% para la CPTA, de 96.7% para el IPA/S, de 94.1% para la CAA y de 85.3% para la GAS-A; y con mejor valor predictivo negativo 

DISCUSIÓN

Fisiopatológicamente, la ascitis es un acumulo de líquido en la cavidad peritoneal, constituyendo un tercer espacio del extracelular (14). La formación de este espacio surge como consecuencia de un desequilibrio de las fuerzas de la ley de Starling que equilibra las diferencias entre las presiones hidrostática, osmótica u oncótica (15),interviniendo también en este equilibrio los vasos linfáticos que remueven el exceso de líquido intersticial que podría ocasionarse. En base a estas alteraciones se originan ascitis sin daño de la membrana peritoneal, este es el caso de entidades que incrementan la presión del sistema porta como la insuficiencia cardiaca, pehasta de 96.2% para la CAA a comparación de los otros parámetros que mostraron valores menores de 87%.

En la Tabla 5, al optimizar los puntos de corte para cada parámetro de evaluación de ascitis, en base a los datos obtenidos en nuestro grupo de estudio, constituido por una población de mujeres, mestizas, con condiciones socioeconómicas y nutricionales no muy adecuadas en su mayoría, se observa que el número de falsos positivos disminuyen en relación a cada parámetro con mejoras en sus rangos de sensibilidad y especificidad.

ricarditis constrictivas, síndrome de Budd Chiari, trombosis de venas hepáticas etc. Y aquellas que van con disminución de la presión oncótica, como en el síndrome nefrótico, gastroenteropatías perdedoras de proteínas, o por falla en la producción por enfermedades hepáticas o asociadas a desnutrición.

En otros casos, la ascitis se produce por daño o compromiso directo de la membrana peritoneal con incremento de permeabilidad a las proteínas a través de sus paredes capilares, como en las serositis peritoneales asociadas a colagenopatías, tuberculosis, pancreatitis aguda, con pérdida o disminución de la presión oncótica intravascular. También en otras ocasiones puede existir oclusión de vasos linfáticos que conducirían al acumulo de líquido y proteínas asociadas a neoplasias primarias o secundarias del peritoneo, procesos inflamatorios, que comprometen territorio linfático, como la tuberculosis peritoneal.

En otras situaciones, en la formación de ascitis, se puede añadir dificultades en el retorno linfático, como en la insuficiencia cardiaca en razón de la elevación de la presión venosa que dificultaría su drenaje en el conducto toráxico; algo similar sucede en los espacios de Disse, en enfermedades hepáticas en las que la presión hidrostática puede sobrepasar la capacidad de drenaje linfático a nivel de estos espacios, llevando a la trasudación de líquido a través de la cápsula del hígado con formación de ascitis(16).

Dentro de los parámetros existentes para la evaluación de las ascitis, existen publicaciones nacionales y extranjeras (8,17) sobre la gradiente de albúmina que agrupa las ascitis en relación a si cursan o no con hipertensión portal, con valores de sensibilidad y especificidad de 96.55% y 93.33% y valores predictivos positivos y negativos de 96.5% y 93% respectivamente, realizados por Paré, (5), reportándose que el índice proteico y la concentración de proteínas presentan sensibilidades tan solo de 89.65% y 82.75% y especificidades de 73.33% para ambas pruebas, con sus valores predictivos positivos de 86.66%, 85.71% y negativos de 78.57% y 68.75% respectivamente. En nuestro trabajo, en que la discriminación de las ascitis incluye hasta siete diferentes grupos de entidades nosológicas, la gradiente de albúmina mostró una sensibilidad de 87.9%, con una especificidad de 81.5% con valores predictivos positivos y negativos de 85.3% y 84.6% respectivamente; cifras que estarían más en relación a la mayor variabilidad de causas como con el tipo de población estudiada; demostrándose que esta prueba puede ser empleada en la diferenciación de exudados y trasudados por mostrar una especificidad y valores predictivos mayores con el mismo rango de sensibilidad que al utilizarla para diferenciar ascitis con hipertensión portal de aquellas sin hipertensión portal. Además que los parámetros del índice proteico y de proteínas en ascitis muestran mayor especificidad y valores predictivos que la gradiente de albúmina, con niveles de sensibilidad de 84.8% y 87.9%.En el trabajo de Paré su único caso de ascitis con insuficiencia cardiaca mostró valores dentro del rango de trasudado ya sea con el uso de la concentración de proteínas en ascitis, el índice de proteínas, siendo compatible con hipertensión portal en base a la gradiente de albúmina; mientras que en nuestro trabajo contamos con 4 casos de insuficiencia cardiaca que por la gradiente de albúmina también se ubicaron dentro del grupo que van con trasudado o de hipertensión portal, observando que la concentración de proteínas ubicó a 3 de los 4 en el rango de exudados y al usar el índice proteico localizó a dos de ellos en el rango de exudado, hechos que favorecen el uso de la gradiente de albúmina en casos de ascitis con insuficiencia cardiaca. 

Es conveniente también apreciar los resultados de Paré, en relación a su única causa nefrótica, con síndrome nefrótico, que en base a su concentración de proteínas de 3.4 g/dl y por el índice proteico de 0.64 se ubica en el rango de exudados y tan solo por la gradiente de albúmina de 0.80 lo localiza en el grupo sin hipertensión portal en donde se encuentran también las causas neoplásicas como inflamatorias, De nuestras siete causas nefróticas, 6 se ubicaron en el grupo de trasudados tanto con la concentración de proteínas como con el índice de proteínas correspondiendo a causas de síndrome nefrótico y una se ubicó en el grupo de exudados relacionado a insuficiencia renal terminal con albúmina sérica de 2.66 y albúmina en ascitis de 1.18 encontrándose en programa de diálisis relacionada probablemente a una ascitis de causa nefrogénica (18,19), las que cursan con valores de proteínas en rango de exudado coincidente con nuestro caso; mientras que con la gradiente de albúmina seis tuvieron valores mayores de 1.5 pasando a constituir causas de ascitis que cursan con hipertensión portal a pesar de ser una entidad que no cursa con ella, salvo en el caso de insuficiencias renales agudas que en algunos casos pueden presentar ascitis con la retención hídrica y por ende, cursar con hipertensión portal, no habiendo tenido ninguna causa en nuestro grupo de estudio.

Rector (20), en su trabajo de superioridad de la gradiente de albúmina sobre la concentración de proteínas en ascitis, enfatiza que esta gradiente no provee una separación perfecta en las categorizaciones diagnósticas a pesar de su poder discriminativo superior en relación al nivel de proteínas en ascitis, concluyendo que la gradiente de albúmina , debe ser empleada como prueba de diagnóstico rutinario en los estudios de ascitis en base a tener un gradiente de albúmina con sensibilidad de 78.26% a comparación de la nuestra que fue de 88%; mientras que la concentración de proteínas mostró una sensibilidad de 56.52% y especificidad de 93.37% con valores predictivos positivos de 92.85% y negativos de 60%; a comparación de nuestros casos en el que este parámetro arrojó una sensibilidad de 84%, especificidad de 100%, con valores predictivos positivos de 100% y negativos de 87.09%. Hechos que nos expresan que estos parámetros, como lo menciona Rector, no proveen una separación perfecta en la discriminación diagnóstica de las ascitis, afirmación que se ve reforzada con nuestros resultados en la evaluación de estos parámetros objetivables en las Tablas 2 y 3, en las que contrariamente a estos autores y a otros (8, 20) se objetivaron mejores resultados con aquellos parámetros que se utilizaban previamente al advenimiento de la gradiente de albúmina, mostrándose también en este estudio que la separación de las ascitis en base a la existencia o no de hipertensión portal tiene limitaciones tan igual que los otros parámetros al utilizarlos ya en forma individual o combinadas, hecho que sucede también cuando se evalúan diferentes trabajos; demostrando que la utilidad diagnóstica y rendimiento de cada uno de estos parámetros no son del todo discriminatorios, presentando cada uno de ellos niveles adecuados de aceptabilidad haciendo que en la práctica clínica puedan ser tan buenas de acuerdo a las presunciones de diagnóstico y peculiaridades de cada caso en particular.

Al no disponer de algún estudio relacionado a la evaluación de las ascitis en base a la concentración de albúmina en ascitis, se evaluó este parámetro en relación a la existencia o no de compromiso peritoneal, objetivando que esta discriminación tiene una mejor distribución y posiblemente va más acorde con la ley de Starling, además se muestra en la Tabla 3, que esta prueba alcanzó el mayor grado de sensibilidad (97%) entre los cuatro parámetros de evaluación empleados y con una especificidad aceptable(92.6%). Debiendo resaltarse que con este parámetro la distribución de las causas de ascitis muestran una mayor capacidad de discriminación ya que tan solo en un caso de ascitis nefrogénicas, en una de enfermedades del colágeno y en una de las de origen neoplásico tuvieron valores contrarios a lo esperado relacionados al punto de corte en 1.5 g/dl.

Los cuatro parámetros o métodos utilizados para la discriminación clínica de las ascitis, muestran que estadísticamente no son diferentes en interpretar los trasudados y exudados, debido a que sus intervalos de confianza son amplios y pueden superponerse notablemente. Los datos que se reportan en la literatura en relación a la diferencia entre ellos es porque no se han calculado los intervalos de confianza y solo se han calculado los promedios tal como se aprecia en la Tabla 1, y en base a estos valores refieren que uno u otro parámetro es mejor, pero no reportan su intervalo de confianza la que varía en razón del tipo de muestra y de las características propias de cada paciente en el medio en el que se realiza el estudio o del tipo de población estudiada.

Adicionalmente existen valores que reportan el valor predictivo positivo y negativo, en nuestro trabajo si bien existen algunas diferencias de estos valores entre los métodos utilizados, estas tampoco son estadísticamente diferentes (Tablas 3 y 4).

Hemos hecho los cálculos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo utilizando los puntos de corte reportados en la literatura y utilizados a diario por los clínicos, sin embargo en la Tabla 5 observamos que podemos mejorar estos puntos de corte de nuestros pacientes, lo cual mejora la sensibilidad como la especificidad de algunos de nuestros métodos como es el caso de las proteínas totales en la ascitis, utilizando el valor de 2.94 g/dl. Iguales cambios se pueden objetivar en relación al índice de proteínas con un punto de corte de < 47%.

Estos hallazgos sugieren que los parámetros internacionales utilizados no necesariamente son los más adecuados para nuestra población permitiendo diferenciar con mayor especificidad trasudado de exudado en ella.

La utilización del punto de corte en nuestro estudio, sugiere claramente que nosotros podemos utilizar tanto las proteínas totales como la albúmina en el líquido ascítico para diferenciar de manera simple y a un relativo bajo costo el trasudado de exudado de la mayoría de patologías que producen ascitis. 


CONCLUSIONES

1.  Las evaluaciones de las concentración de albúmina, del índice proteico A/S , de la gradiente de albúmina S-A y de la concentración de proteínas totales en el líquido ascítico, para catalogar las ascitis y orientar en base a ellas a una discriminación diagnóstica muestran en todas ellas valores aceptables de sensibilidad y especificidad lo que hace que puedan ser utilizados en la práctica clínica poseyendo valores predictivos positivos y negativos adecuados y confiables. 

2.  Los cuatro métodos de evaluación no son estadísticamente diferentes, no debiendo excluir ninguno de estos parámetros en la clasificación de la ascitis, ya que la concentración de albúmina en el líquido ascítico puede orientar a discernir si existe o no compromiso peritoneal, el que será reforzado por el índice de proteínas A/S o por la concentración de proteínas totales en el líquido ascítico al establecer si van con exudado o trasudado; estableciéndose por la gradiente de albúmina si presentan o no hipertensión portal o es un trasudado o exudado; consiguiendo de esta manera una mejor evaluación tanto desde el punto de vista del diagnóstico, como del pronóstico y tratamiento.

3. Si bien las determinaciones de albúmina y proteínas en el líquido ascítico parecen ser suficientes para definir el tipo de ascitis, se aconseja determinar sus valores en el suero para una mejor cobertura diagnóstica.

4. Los términos de trasudado y exudado aplicados al estudio del líquido ascítico deben de mantenerse vigentes, también pueden mantenerse los conceptos de ascitis con y sin hipertensión portal.

5. El punto de corte obtenido para la albúmina en ascitis, en nuestra población estudiada, es de 1.5 g/dl y para las proteínas en ascitis se estableció en 2.94 g/dl.

6. En nuestro medio tanto la albúmina como las proteínas en el líquido ascítico, son parámetros útiles para diferenciar trasudado de exudado.

7. La diferencia de trasudado y exudado en enfermedades del colágeno debe ser interpretada con cuidado y probablemente en relación al tiempo de enfermedad de fondo.
   

Bibliografía

* Médico Gastroenterólogo. Servicio Gastroenterología del Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Lima.
** Profesor Principal de Medicina. Universidad Peruana Cayetano Heredia.
*** Médico Gastroenterólogo. Clínica Javier Prado. Lima.
**** Médico Patólogo. Servicio Anatomía Patológica. Hospital Central I.N.S. PNP.